Mineralokortikoidreseptoraktivering og antagonisme ved kardiovaskulær sykdom: cellulære og molekylære mekanismer

Aldosteron kontrollerer saltvannshomeostase ved å virke på mineralokortikoidreseptoren (MR), en ligandaktivert transkripsjonsfaktor, i nyreepitelceller. Imidlertid er det nå tydelig at MR kommer til uttrykk i flere celletyper og vev, og fungerer som en nøkkeldriver for hjerte- og karsykdommer. MR-antagonister har vist seg å være svært effektive hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon, og de er en hjørnestein i moderne terapi. I det siste tiåret har en serie eksperimentelle studier ved bruk av modeller med celletypespesifikk MRS avdekket de cellulære og molekylære mekanismene som ligger til grunn for dens skadelige effekt på ombygging av venstre ventrikkel. Basert på disse funnene har potensialet til MR-antagonister blitt evaluert ved andre kardiovaskulære sykdommer, inkludert koronararteriesykdom, arteriell hypertensjon, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon, pulmonal hypertensjon, atrieflimmer og hjerteklaffsykdom. Denne oversikten oppsummerer den nåværende kunnskapen om MR-aktivering og antagonisme ved hjerte- og karsykdommer.

Klikk for å maca ginseng cistanche for nyre

Aldosteron, et steroidhormon produsert av zona glomerulosa-celler i binyrebarken, er et sentralt effektorhormon i renin-angiotensin-aldosteron-systemet.1,2 Den fysiologiske rollen til aldosteron er å kontrollere salt-vann-homeostase ved å virke på mineralokortikoidreseptoren. (MR), en ligandaktivert transkripsjonsfaktor, i nyreepitelceller. Aldosteron via MR fører til oppregulering og aktivering av den amiloridsensitive epiteliale Naþ-kanalen, og øker derved Naþ-reabsorpsjon og Kþ-sekresjon.2 Den første MR-antagonisten (MRA), spironolakton, ble utviklet som et antihypertensivt medikament, med den hensikt å forhindre Naþ. retensjon og redusere blodvolum.3,4 Men på grunn av sin aktivitet på progesteronreseptoren og andre kjernereseptorer, kan spironolakton forårsake relevante bivirkninger, slik som gynekomasti.3 Denne effekten kan forbedres av andregenerasjonsforbindelsen eplerenon og, mer nylig, en ny klasse av svært selektive, potente ikke-steroide MRA. som fifinerenon og esaxerenon.3,4

Johann Bauersachs1 og Achim Lother2,3

1 avdeling for kardiologi og angiologi, Hannover Medical School, Hannover, Tyskland;

2 Institutt for kardiologi og angiologi I, University Heart Center, Medical Center – Det medisinske fakultet, University of Freiburg, Freiburg, Tyskland; og

3 Institutt for eksperimentell og klinisk farmakologi og toksikologi, Det medisinske fakultet, Universitetet i Freiburg, Freiburg, Tyskland

Den beskyttende kardiovaskulære effekten av MRA ble først tilskrevet deres effekter på diurese, blodvolum og elektrolytthomeostase.5 Imidlertid uttrykkes MR i flere celletyper og vev utenfor nyrene, og det er nå tydelig at MR i ekstrarenalt vev er en nøkkeldriver for sykdom (figur 1).6,7 For mer enn 20 år siden ga store kliniske studier bevis på at MRA-behandling forbedrer dødelighet og sykelighet hos pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), noe som førte til en klasse IA-retningslinje. anbefaling.8–10 Siden den gang har en serie eksperimentelle studier avdekket de cellulære og molekylære mekanismene som ligger til grunn for den gunstige effekten på ombygging av venstre ventrikkel (LV). Basert på disse funnene har potensialet til MRA blitt evaluert ved andre kardiovaskulære sykdommer, inkludert koronararteriesykdom, arteriell hypertensjon, hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF), pulmonal hypertensjon (PH) og hjerteklaffsykdom. Denne oversikten oppsummerer den nåværende kunnskapen om MR-aktivering og antagonisme ved hjerte- og karsykdommer.

HFrEF og post-myokardinfarkt remodeling MRAs har etablert medikamenter i behandlingen av kronisk HFrEF, som vist i flere studier.8 Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) viste en reduksjon i dødelighet med 24 prosent hos pasienter med HFrEF og milde symptomer behandlet med eplerenon versus placebo.11 I Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) hadde spironolakton en lignende effekt hos pasienter med alvorlige hjertesviktsymptomer, hvor dødeligheten ble redusert med 30 prosent versus placebo.12 Studier har vist at, i likhet med spironolakton og eplerenon, reduserte det ikke-steroide MRA-finerenon nivået av pro-B-type natriuretisk peptid (BNP) eller N-terminalt BNP (NT-proBNP) i fase II-studier.13,14 Tidlig oppstart av MRA-behandling i pasienter med akutt hjertesvikt ble funnet å være trygge og godt tolerert.15,16 Eplerenon forbedret resultatene for pasienter med nedsatt LV-funksjon etter hjerteinfarkt (MI).1 7 Påfølgende studier testet hypotesen om at initiering av MR-blokade tidlig etter MI kan forhindre hjerteremodellering og forekomst av hjertesvikt. Ved oppstart innen 72 timer etter symptomdebut, forbedret MRA-behandling BNP/NT-proBNP-nivåer hos pasienter uten tidligere hjertesvikt.18 I en senere studie ble imidlertid en potensiell fordel med tidlig MRA-behandling på kliniske utfall observert kun i undergruppen av høyrisikopasienter med ST-elevasjon MI.19 En individuell metaanalyse på pasientnivå av 3 store randomiserte kontrollerte studier på pasienter med HFrEF viste også en 23 prosent reduksjon i plutselig hjertedød med MRA-behandling.20 Hos pasienter med nylig diagnostisert HFrEF , var behandling med høyere MRA-doser assosiert med overlegen forbedring av LV ejeksjonsfraksjon utover 3 måneder.21

Eksperimentelle studier med bruk av MRA i dyremodeller av hjertesvikt og post-MI remodellering viste gunstige effekter på hjertehypertrofi, fifibrose eller begge deler (figur 1).22–25 Deretter ga bruken av musemodeller med cellespesifikk MR-sletting bevis for at disse effektene ble mediert av MR-aktivering i kardiovaskulære celler. MR-sletting fra hjertemyocytter resulterte i mindre arrstørrelse, mindre fifibrose av det fjerne vevet og forbedret LV-funksjon.26 Redusert fifibrose etter iskemisk skade var assosiert med svekket oksidativt stress og myocyttapoptose, men høyere antall nøytrofiler og monocytter ble påvist i myokard. vev fra MR-mangelfulle mus sammenlignet med villtypemus.26 Spesielt forbedret MR-delesjon fra myeloide celler likeledes LV-remodellering og induserte et skifte mot den mer reparative M2-makrofagsubtypen.27 MR-delesjon fra glatte muskelceller (SMC-er) svekket LV fifibrose, men hadde mindre effekter på LV-funksjonen.25 Dette innebærer at MRA har effekter på ulike celletyper som synergistisk bidrar til skadekontroll og tilheling etter MI.

Sentraliteten til betennelse i å formidle den skadelige effekten av MR-aktivering har blitt bekreftet i modeller for kronisk hjertesvikt (figur 2).25–54 MR-sletting fra myeloide celler forhindret hjerteremodellering som respons på trykkoverbelastning eller N(G)-nitro- L-arginin metylester (L-NAME)/angiotensin II infusjon.28,29 Lignende effekter ble observert hos mus som mangler MRS i T-celler.30 Svært nylig ble SMC MR-delesjon vist å forbedre trykkoverbelastning-indusert LV-hypertrofi, inflammasjon, fifibrose, og dysfunksjon.31 MR-delesjon fra endotelceller eller hjertemyocytter forbedret LV-funksjonen, men i motsetning til iskemisk skade regulerte den ikke fifibrose etter trykkoverbelastning.32,33 Ingen forskjeller ble påvist etter MR-delesjon fra fibroblaster.32 Disse funnene antyder at virkningen av MR på hjerteremodellering avhenger ikke bare av celletypen, men også typen skade.

Det er gjort betydelige anstrengelser for å dechiffrere molekylære reguleringsmekanismer bak aldosteron/MR-indusert LV-remodellering. Godt karakteriserte inflammatoriske og fibrotiske effektormolekyler av MR i det kardiovaskulære systemet inkluderer galectin 3 (LGALS3) og lipocalin 2 (NGAL).55–58 Interessant nok, farmakologisk hemming av modifisert sitruspektin eller genetisk delesjon av galectin 3-dempet aldiosterone-svekket kardiosteron remodellering.55,56 Plasmanivåer av NGAL var positivt korrelert med sirkulerende aldosteronnivåer og fifibrosebiomarkører hos mennesker.57 Sletting av NGAL fra immunceller forhindret LV-fifibrose som respons på aldosteroninfusjon.58 Likeledes ble MR-delesjon fra myeloide celler forbedret etter remodellering av hjerteceller. hjerteinfarkt, som var assosiert med redusert NGAL-ekspresjon i kardiale makrofager.27 En nylig high-throughput-screening av mikroRNA identifiserte miR-181a som en avgjørende regulator av MR-signalering.59 miR-181en overekspresjon nedregulerte NGAL ekspresjon in vitro og in vivo og forbedret hjertefunksjon i en MI-modell av gnager.59

HFpEF Prevalensen av HFpEF øker og utgjør allerede mer enn 50 prosent av hjertesvikttilfellene.60 Til tross for overlappende symptomer anses HFpEF å være en egen enhet fra HFrEF.60 Sammenlignet med pasienter med HFrEF er pasienter med HFpEF eldre, flere ofte kvinner og overvektige, og har flere komorbiditeter, som diabetes og nyresykdom, som er assosiert med kronisk betennelse.60,61 MR-aktivering øker oksidativt stress og svekker nitrogenoksid (NO)-signalering, noe som fører til endotel dysfunksjon, inflammasjon og perivaskulær fifibrosis.34 Selv om den ideelle prekliniske modellen for å studere HFpEF gjenstår å definere, er et klart funn at MR-aktivering er assosiert med mange av de patofysiologiske egenskapene som karakteriserer HFpEF.62,63 MRA forbedret diastolisk dysfunksjon indusert av fedme, ovariektomi, nefrektomi, eller deoksykortikosteronacetat (DOCA)/salthypertensjon hos mus.64–67 Celletypespesifikk MR-sletting fra hjertemyocytter svekkes ed leukocyttinvasjon og fifibrose etter DOCA-behandling.68 I tråd med paradigmet for systemisk inflammasjon i HFpEF, demonstrerte MR-sletting fra endotelceller eller myeloidceller den mest slående effekten på hjerteremodellering (figur 2).35–38,54,69

Tidlige kliniske studier antydet de gunstige effektene av MRA hos pasienter med HFpEF.70–72. Det var derfor uventet at spironolakton ikke klarte å forbedre det sammensatte primære utfallet av død fra kardiovaskulære årsaker, abortert hjertestans eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt i den store fasen III Behandling av bevart hjertesvikt med hjertesvikt med en aldosteronantagonist (TOPCAT)-studie.73 Alvorlige bekymringer rundt studiegjennomføringen setter imidlertid spørsmålstegn ved studiens gyldighet.74,75 I FINerenonet for å redusere kardiovaskulær mortalitet og sykelighet ved diabetisk nyresykdom (FIG ARO-DKD) studien, reduserte det ikke-steroide MRA-finerenonet forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med diabetisk nyresykdom,76 en pasientgruppe med høy risiko for å utvikle HFpEF.60 Spesielt var den gunstige effekten av finerenon hovedsakelig drevet av en lavere frekvens av sykehusinnleggelser for hjertesvikt, selv om pasienter med allerede eksisterende HFrEF ble ekskludert fra studien.76 To ytterligere fase III kliniske studier som sammenligner spironolakton (Spironolakton i behandling av hjertesvikt [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) og finerenon (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure [FINEARTS-HF]; NCT04435626) med placebo hos pasienter med hjertesvikt og middels eller bevart ejeksjonsfraksjon. pågående.

I Heart 'OMics' in aging (HOMAGE) studien reduserte spironolakton syntese og økt nedbrytning av type I kollagen, og reduserte blodtrykk, venstre atrievolum og BNP-nivåer hos personer med risiko for HFpEF.77 Hvorvidt tidlig MRA-behandling kan forsinke forekomsten av hjertesvikt i slike populasjoner gjenstår å fastslå.

Aterosklerose og koronarsykdom

Aterosklerose og koronararteriesykdom regnes som kroniske inflammatoriske sykdommer78, og den sterke påvirkningen av MR på vaskulær betennelse beskrevet ovenfor antyder en rolle for MR i deres patofysiologi. I musemodellen med knockout av apolipoprotein E forverret aldosteroninfusjon utviklingen av aterosklerose.79 Motsatt dempet MRA betennelse og dannelse av reaktive oksygenarter, men forbedret NO-biotilgjengelighet og vaskulær funksjon i fedmemodeller. hos mus som mangler placentavekstfaktor79 eller intercellulært adhesjonsmolekyl 1,84, noe som indikerer en interaksjon mellom endotelceller og monocytter i prosessen. In vitro fremmet MR ekspresjonen av inflammatoriske molekyler i endotelceller og SMCs.39,54,85–87 In vivo, MR-sletting fra endotelceller eller myeloidceller, men ikke fra SMCer, lindret vaskulær inflammasjon i musemodeller av aterosklerose.39 –41 I tillegg økte stimulering av monocytter med aldosteron inflammatorisk cytokinproduksjon, avhengig av oppreguleringen av fettsyresynteseveien.88 Den voksende mengden av litteratur om funksjonen til myeloide celle MRS i medfødt immunitet og åreforkalkning har blitt oppsummert av van der Heijden et al. (2018).89 Bortsett fra deres effekter i åreforkalkning, ga MRA-behandling og MR-sletting fra SMC eller myeloidceller gunstige effekter på vaskulær remodellering etter mekanisk skade,42,43,90 som indikerer en potensiell fordel med MRA på postangioplastisk restenose. Til tross for dette overbevisende eksperimentelle beviset, er data fra kliniske studier på MRA ved aterosklerose fortsatt knappe.91 Den nylige studien Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) viste for første gang at behandling med den nye MRA finerenon kan redusere forekomsten av MI hos pasienter med diabetisk nyresykdom,92 noe som indikerer en potensiell rolle av MRA i primær forebygging av kardiovaskulære hendelser.

Arteriell hypertensjon

Virkningen av aldosteron og MR på arteriell hypertensjon har vært anerkjent i flere tiår. For eksempel øker aldosteroninfusjon betydelig blodtrykket hos uni-nefrektomiserte rotter som får en diett med høyt saltinnhold.93,94 I tillegg til effektene på Naþ og væskeretensjon, kontrollerer aldosteron blodtrykket via MR i celler utenfor nyrene.95 Endotelial MR. aktivering induserte produksjonen av reaktive oksygenarter og svekket endotelavhengig vaskulær avslapning.44,80 Spesielt var disse effektene mer uttalt hos hunnmus, sammenlignet med hannmus.96 MR-overuttrykk førte til en moderat økning i blodtrykket.97 Men, MR-sletting fra endotelceller endret ikke blodtrykket ved baseline eller som respons på stimulus,36,44,45,69, noe som indikerer at MR i endotelceller ved fysiologiske ekspresjonsnivåer er unødvendig for blodtrykkskontroll. I motsetning peker en rekke studier på MRS i SMC som en nøkkeldeterminant for vaskulær stivhet og hypertensjon, spesielt hos gamle mus (figur 2).46–48,98 Det ble antydet at MR via undertrykkelse av miR-155 øker ekspresjonen og aktiviteten til L-type Ca2þ-kanaler i SMC, noe som førte til en økning i vaskulær tonus.46,47 Angiotensin II-indusert hypertensjon og påfølgende organskade ble markant undertrykt av MR-delesjon fra T-celler.49 Angående rollen til MR i myeloide celler, har delvis motstridende resultater blitt rapportert om blodtrykksresponsen på DOC/salthypertensjon37 eller angiotensin II/L-NAME.29,38 Spironolakton viste seg å være effektiv hos pasienter med resistent hypertensjon i flere kliniske studier og anbefales nå hos pasienter med vedvarende hypertensjon til tross for trippelbehandling.99 100 Det ikke-steroide MRA-esaxerenonet hadde en effekt som ligner på eplerenon når det gjelder å senke blodtrykket og er nå godkjent i Japan for behandling av essensiell hyperte nsion.101,102 I en nylig fase 2b-studie var den ikke-steroide MRA KBP-5074 i stand til å senke blodtrykket betydelig hos pasienter med kronisk nyresykdom og ukontrollert hypertensjon til tross for behandling inkludert en renin-angiotensin-systemhemmer.103 I motsetning til dette, pasienter med kronisk nyresykdom og godt kontrollert hypertensjon, hadde fifinerenon kun mindre tilleggseffekter på blodtrykket.76,104

PH og høyre hjertesvikt

Økte plasmaaldosteronnivåer er observert hos pasienter med PH og hos mus etter eksponering for kronisk hypoksi, 50,105,106, noe som antyder en rolle for MR i pulmonal vaskulær remodellering. Faktisk induserer aldosteronstimulering PH-fenotyper in vivo og i dyrkede SMC-er eller endotelceller in vitro.50,107–109 MRA-er forbedrer vaskulær remodellering og høyre ventrikkelfunksjon indusert av kronisk hypoksi eller monokrotalin hos mus og rotter.110107 hadde imidlertid ingen effekt. i en pulmonal arteriebanding-modell, noe som antyder at fordelen med MRA på høyre ventrikkelfunksjon indirekte kan forklares av den reduserte etterbelastningen.110 Eksperimentelle studier med mus med celletypespesifikk MR-delesjon viste at den skadelige effekten av aldosteron på lungevaskulaturen medieres av MR i endotelceller i stedet for SMC, fibroblaster eller makrofager (figur 2).50 Genekspresjonsanalyser og in vitro-studier peker på en interaksjon mellom endotelceller og andre celletyper i prosessen, som involverer endotelin{{13 }} signalvei og parakrin krysstale via eksosomer.50,108,109,111 En post hoc-analyse fra Ambrisentan for the Treatment av pulmonal arteriell hypertensjon (ARIES) 1 og 2 studier antydet en gunstig effekt av spironolakton når det ble lagt til endotelin-1 reseptorantagonisten ambrisentan hos pasienter med PH.112 En prospektiv randomisert fase 2 klinisk studie på MRA-bruk i PH er for tiden. pågår (NCT01712620).

Potensielle fremtidige retninger Kunnskapen om MR-effekter ved hjerte- og karsykdommer fortsetter å utvide seg, og peker på nye potensielle indikasjoner for MRA. Tilgjengeligheten av nye, ikke-steroide MRA-er kan ytterligere utvide spekteret av indikasjoner og muliggjøre klinisk bruk av MRA-er i høyrisikopasientpopulasjoner.4 Prekliniske og tidlige kliniske data tyder på at MRA-er kan være effektive for å forhindre kjemoterapi-indusert kardiotoksisitet, en relevant bivirkning av kreftmedisiner som fører til LV-svikt, hos kvinnelige pasienter.51,113,114 I tillegg indikerer økende bevis at MR-aktivering forårsaker uønsket remodellering av ikke bare ventriklene, men også atriene. Pasienter med primær aldosteronisme har høyere risiko for å utvikle atrieflimmer sammenlignet med pasienter med essensiell hypertensjon.115 Interessant nok ble atriefibrose indusert av transformerende vekstfaktor b svekket av MR-delesjon i osteoblaster (Figur 2).52 I ulike eksperimentelle modeller reduserte MRA-er. atriefifibrose og dermed belastningen av atriearytmi,116–118, noe som tyder på en potensiell fordel med MRA hos pasienter med atrieflimmer. I tråd med denne muligheten viste en metaanalyse av kliniske studier en betydelig reduksjon i forekomsten av atrieflimmer hos MRA-behandlede pasienter, sammenlignet med kontrollgruppene.119

Mitral oppstøt er en vanlig hjerteklafflidelse ofte assosiert med strukturell forverring og en forstyrret ekstracellulær matrise av mitralklaffbladene.120 Nyere bevis tyder på at aldosteron, ved å aktivere MR, driver proteoglykanproduksjonen av interstitielle celler og endotel-til-mesenkymal overgang i mitralklaffer.53 Hos mus svekket MRA-behandling eller MR-delesjon i endotelceller mitralklaffremodellering.53 Denne effekten ble ledsaget av redusert ekspresjon av fibrotiske markører i LV-vev hos mus behandlet med spironolakton.121 Selv om det for tiden er begrenset til intervensjonell eller kirurgisk reparasjon, MRA kan dermed representere et nytt behandlingsalternativ for mitralregurgitasjon.6,120

Konklusjoner

Bevis samler seg fra en rekke eksperimentelle studier som viser at fru i hjertemyocytter, endotelceller, SMC-er, myeloidceller, T-celler og osteoblaster har en direkte innvirkning på hjertesvikt og andre kardiovaskulære sykdommer. Avhengig av type sykdom eller stimulus, har ulike celletyper MRS med distinkte funksjoner som bidrar til nettoeffekten av betennelse og fifibrose etter aktivering. Den tilgjengelige innsikten diskutert i denne gjennomgangen vil gi grunnlag for videre utvikling og evaluering av klassiske og nye MRAer for ytterligere kardiovaskulære indikasjoner.

REFERANSER

1Lother A, Moser M, Bode C, et al. Mineralokortikoider i hjertet og vaskulaturen: ny innsikt for gamle hormoner. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 år av mineralokortikoidreseptoren: mineralokortikoidreseptor og NaCl-transportmekanismer i nyrenes distale nefron. J Endocrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 år med mineralokortikoidreseptoren: mineralokortikoidreseptorantagonister: 60 år med forskning og utvikling. J Endocrinol. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroide og ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister i kardiorenalmedisin. Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. Hvorfor forbedrer spironolakton dødeligheten utover en ACE-hemmer ved kronisk hjertesvikt? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479-482.

6. Lother A. Mineralokortikoidreseptorer: masterregulatorer for ombygging av ekstracellulær matrise. Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Mineralokortikoidreseptoraktivering og mineralkortikoidreseptorantagonistbehandling ved hjerte- og nyresykdommer. Hypertensjon. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC-retningslinjer for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt: Task Force for diagnose og behandling av akutt og kronisk hjertesvikt av European Society of Cardiology (ESC). Utviklet med det spesielle bidraget fra Heart Failure Association (HFA) i ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Behandlingen av hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. Farmakologi ved hjertesvikt: fra grunnleggende vitenskap til nye terapier. Pharmacol Ther. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon hos pasienter med systolisk hjertesvikt og milde symptomer. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. Effekten av spironolakton på sykelighet og dødelighet hos pasienter med alvorlig hjertesvikt. Randomiserte Aldactone Evaluation Study etterforskere. N Engl J Med. 1999;341:709-717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Sikkerhet og tolerabilitet av den nye ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonisten BAY 94-8862 hos pasienter med kronisk hjertesvikt og mild eller moderat kronisk nyresykdom: en randomisert, dobbeltblind studie. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. En randomisert kontrollert studie av fifinerenon vs. eplerenon hos pasienter med forverret kronisk hjertesvikt og diabetes mellitus og/eller kronisk nyresykdom. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. Effekt og sikkerhet av spironolakton ved akutt hjertesvikt: ATHENA-HF randomisert klinisk studie. JAMA Cardiol. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T, et al. Effekt og sikkerhet ved tidlig initiering av eplerenonbehandling hos pasienter med akutt hjertesvikt (TIDLIGERE studie): en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenon, en selektiv aldosteronblokker, hos pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon etter hjerteinfarkt. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Tidlig eplerenonbehandling hos pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon uten hjertesvikt: Randomized Double-Blind Reminder Study. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. Tidlig aldosteronblokkering ved akutt hjerteinfarkt: ALBATROSS randomiserte kliniske studie. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, et al. Virkning av mineralokortikoidreseptorantagonister på risikoen for plutselig hjertedød hos pasienter med hjertesvikt og venstre ventrikkel systolisk dysfunksjon: en individuell metaanalyse på pasientnivå av tre randomiserte kontrollerte studier. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S, et al. Unngå utidig implantasjon av kardioverter/defibrillator ved intensivert hjertesviktterapioptimalisering støttet av den bærbare kardioverteren/defibrillatoren – PROLONG-studien. J Am Heart Assoc. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Mineralokortikoidreseptorhemming forbedrer overgangen til myokardsvikt og reduserer oksidativt stress og betennelse hos mus med kronisk trykkoverbelastning. Sirkulasjon. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. Additiv forbedring av venstre ventrikkel-remodellering og molekylære endringer ved kombinert aldosteron- og angiotensinreseptorblokkering etter hjerteinfarkt. Cardiovasc Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, et al. Umiddelbar mineralokortikoidreseptorblokkering forbedrer myokardinfarktheling ved modulering av den inflammatoriske responsen. Hypertensjon. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. Vaskulær glattmuskulatur mineralokortikoidreseptor bidrar til koronar og venstre ventrikkeldysfunksjon etter hjerteinfarkt. Hypertensjon. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, et al. Sletting av kardiomyocytt mineralokortikoid reseptor forbedrer uønsket remodellering etter hjerteinfarkt. Sirkulasjon. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. Makrofag mineralokortikoid reseptor er en pleiotrop modulator av myokardinfarktheling. Hypertensjon. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA, et al. Myeloid mineralokortikoid reseptormangel hemmer aortakonstriksjon-indusert hjertehypertrofi hos mus. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. Myeloid mineralokortikoidreseptor kontrollerer makrofagpolarisering og kardiovaskulær hypertrofi og remodellering hos mus. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR, et al. Mineralokortikoidreseptormangel i T-celler demper trykkoverbelastningsindusert hjertehypertrofi og dysfunksjon gjennom modulerende T-celleaktivering. Hypertensjon. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, et al. Mineralkortikoidreseptor i glatt muskulatur bidrar til trykkoverbelastningsindusert hjertesvikt. Circ Heart Fail. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R, et al. Ablasjon av mineralokortikoidreseptorer i myocytter, men ikke i fibroblaster, bevarer hjertefunksjonen. Hypertensjon. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, et al. Endotel mineralokortikoidreseptor bidrar til systolisk dysfunksjon indusert av trykkoverbelastning uten å modulere hjertehypertrofi eller betennelse. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Vaskulære mineralokortikoidreseptorer: forbinder risikofaktorer, hypertensjon og hjertesykdom. Hypertensjon. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. Endotelial mineralokortikoidreseptorsletting forhindrer diettindusert hjertediastolisk dysfunksjon hos kvinner. Hypertensjon. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. Endotelcelle mineralokortikoidreseptorer regulerer deoksykortikosteron/saltmediert hjerteremodellering og vaskulær reaktivitet, men ikke blodtrykk. Hypertensjon. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. Sletting av mineralokortikoidreseptorer fra makrofager beskytter mot deoksykortikosteron/saltindusert hjertefifibrose og økt blodtrykk. Hypertensjon. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, et al. Makrofag mineralokortikoid reseptor signalering spiller en nøkkelrolle i aldosteron-uavhengig hjerte fifibrose. Endokrinologi. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Endoteliale mineralokortikoidreseptorer bidrar til vaskulær betennelse ved aterosklerose på en kjønnsspesifikk måte. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN, et al. Mineralkortikoidreseptormangel i makrofager hemmer åreforkalkning ved å påvirke skumcelledannelse og efferocytose. J Biol Chem. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. Ingen signifikant rolle for glattmuskelcelle-mineralkortikoidreseptorer i aterosklerose i musemodellen apolipoprotein-E knockout. Front Cardiovasc Med. 2018;5:81.

for mer informasjon:Ali.ma@wecistanche.com