Modulering av reaktive oksygenarter homeostase som en pleiotrop effekt av vanlige legemidler Ⅱ

4 REAKTIVE OKSYGENARTER MODULERING VED GODKJENTE GENERELT

4.1 Hjertebeskyttende legemidler

4.1.1 Betablokkering

Betablokkere omfatter forbindelser som hemmer aktiveringen av -adrenerge reseptorer av endogene katekolaminer. Den første betablokkeren, propranolol, ble godkjent på 1960-tallet for å behandle angina pectoris og revolusjonerte behandlingen av CVD.

Ikke-selektive 1 og 2 adrenoreseptorblokkere som propranolol og karvedilol og spesifikke 1 adrenoreseptorblokkere som atenolol, metoprolol og bisoprolol er i dag mye brukt for å forbedre hjertefunksjonen og redusere dødeligheten hos pasienter med hjertesvikt (Srinivasan, 2019). Dessuten er betablokkere mye brukte medisiner for å behandle hypertensjon. Stimulering av 1-reseptorer induserer positive kronotropiske og inotrope effekter i hjertemuskelen og modulerer arteriell vasokonstriksjon ved frigjøring av renin i nyrene. 2-adrenerge reseptorer er lokalisert i forskjellige organer, inkludert leveren og vaskulær glatt muskulatur, og aktivering av to reseptorer forårsaker avslapning av glatt muskel (Farzam og januar 2021). Betablokkere påvirker ROS-homeostase indirekte via forskjellige mekanismer. For det første forhindrer hemming av 1 adrenerge reseptorer oksidativt stress på grunn av katekolamininduserte reaksjoner. Spesielt kan ROS være avgjørende for å formidle virkningen av katekolaminer ved å justere homeostasen til mitokondrielt jern, kritisk for hastighetsbegrensende enzymer i TCA-syklusen og for den mitokondrielle elektrontransportkjeden (Tapryal et al., 2015). Forhøyede nivåer av katekolaminene adrenalin og noradrenalin er imidlertid assosiert medøkt oksidativt stressog ble funnet i forskjelligekardiovaskulære dysfunksjoner og sykdommer, gjelder ogsåtakykardi, arytmier,hjertefeil, ogiskemisk reperfusjonsskade(Nakamura et al., 2011). For eksempel økte inkubasjon av nyisolerte rottekardiomyocytter med adrenalin aktiviteten til mitokondrielle komplekser og forårsaket økt ekspresjon av SOD2 etter 3 timers inkubering, potensielt på grunn av økt elektronlekkasje fra ETC og et løft i ROS-produksjon (Costa et al., 2009). For det andre kan betablokker redusere ROS-produksjonen indirekte ved å redusere mekanisk stress i kar. Syklisk strekking økte ROS og en ROS-avhengig aktivering av en signaleringskaskade, inkludert ekstracellulære signalregulerte kinaser (ERK1/2) og JNK i neonatale rotteventrikulære myocytter (Pimentel et al., 2001). For det tredje ble den ikke-selektive 1 og 2 adrenoreseptorblokkeren carvedilol funnet å fange ROS direkte og kan også hemme 1 stimulert hypertrofisk signalering mediert av ROS (Nakamura et al., 2011). På grunn av dets pleiotrope effekter, inkludert antioksidantvirkninger eller forbedring av insulinfølsomheten (Nguyen et al., 2019), ble det spekulert i at karvedilol var mer effektivt enn andre betablokkere som metoprolol eller bisoprolol når det gjelder å redusere dødeligheten hos mennesker (Rain og Rada, 2015). En klinisk studie hos pasienter med kronisk systolisk hjertesvikt viste imidlertid at karvedilol var mindre effektivt enn bisoprolol når det gjelder å redusere nivåer av troponin T, lindre betennelse og øke forsert ekspirasjonsvolum. Likevel var virkningen av karvedilol på oksidative stressmarkører mer uttalt (Toyoda et al., 2020). For eksempel ble karvedilol brukt på pasienter med utvidet kardiomyopati og forbedret oksidativ DNA-skade, noe som signifikant reduserte oksidativ DNA-skade, lipidperoksidasjon og lindre hjertesvikt (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). Foruten karvedilol ble også den 1-selektive betablokkeren nebivolol vist som en direkte antioksidant enten ved å rense frie radikaler eller ved å fungere som en kjedebryter gjennom protondonasjon eller elektronstabilisering (Gao og Vanhoutte, 2012). Dessuten ble nebivolol funnet å hemme ROS-dannelse ved å redusere aktiviteten og uttrykket av vaskulær NOX i angiotensin II-behandlede dyr og celler (Oelze et al., 2006). Spesielt var forholdet mellom redusert glutation og oksidert glutation signifikant økt hos pasienter med essensiell hypertensjon etter behandling med karvedilol, mens nebivolol-behandlede pasienter ikke viste signifikante forskjeller i denne parameteren, men viste økte nitrogendioksid plasmakonsentrasjoner (Zepeda et al., 2012) ). Disse rapportene antyder at riktig bruk av forskjellige betablokkere kan være avhengig av den individuelle patofysiologien

KLIKK HER FOR Å KJENE CISTANCHE FOR BEHANDLING AV ANGEDEPROBLEMER

4.1.2 ACE-hemmere/AT1

Antagonister Angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere forhindrer omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II som binder seg til angiotensin II-reseptoren (AT1) i blodårene for å mediere dens vasokonstriktive effekt (Burnier, 200 1), mens AT1-reseptorantagonister direkte hemmer bindingen av angiotensin II til AT1-reseptorer (Gradman, 2002). Følgelig brukes ACE-hemmere til å kontrollere blodtrykket for å redusere dødeligheten hos pasienter med kongestiv hjertesvikt og hos pasienter med høy kardiovaskulær risikoprofil, inkludert diabetes. Dessuten er ACE-hemmere avgjørende for å forsinke utviklingen av kroniske nyresykdommer siden de senker proteinuri. Den første oralt aktive ACE-hemmeren, kaptopril, ble godkjent av FDA i 1981. Tilsvarende effekter som for ACE-hemmere kunne oppnås ved å bruke AT1-reseptorantagonister, først godkjent av FDA som losartan i 1995 (Ripley og Hirsch, 2010). ACE-hemmere og AT1-antagonister er ment å redusere den angiotensin II-medierte generasjonen av ROS og delvis også direkte rense ROS-produksjonen. Angiotensin II ble funnet å modulere pressoreffekten gjennom ROS-signalering i det glutamaterge nevronet hos stressinduserte hypertensive rotter. Derved aktiverer NAPDH-oksidase-avledet ROS SAPK og JNK, og fremmer uttrykket av AT1-reseptorer i glutamaterge nevroner. Følgelig frigjøres glutamat i ryggmargen og fører til en trykkrespons (Jiang et al., 2018). Dessuten ble AT1-reseptorantagonisten candesartan funnet å sløve den tumornekrosefaktor (TNF )-indusert inflammatorisk cytokinproduksjon av embryonale nyreepitelceller ved å hemme oksidativt stress. Spesielt endret ikke knockdownen av AT1-reseptoren candesartans innvirkning på ROS-aktivitet hos mennesker (Yu et al., 2019). Angiotensin II ble funnet å øke ROS-dannelsen via AT1-reseptoraktivering hos gamle sauer, noe som ble motvirket ved bruk av ACEII-hemmere (Gwathmey et al., 2010). Dessuten forårsaket forstyrrelse av AT1-reseptoren hos mus redusert oksidativ skade og betydelig fremmet levetid (Benigni et al., 2009). Anvendelse av ACE-hemmeren lisinopril svekket ROS-dannelse og motvirket kardiovaskulær remodellering hos diabetiske rotter i samme grad som antioksidanten N-acetyl-L-cystein (NAC) (Fiordaliso et al., 2006). Spesielt induserte kombinert bruk av ACE-hemmeren temocapril med AT1-antagonisten olmesartan en mer uttalt undertrykkelse av ventrikkelhypertrofi og fibrose i en rottemodell med diastolisk hjertesvikt sammenlignet med monoterapi med temocapril. Denne fordelen var assosiert med en additiv effekt på blokkering av ROS-generering og betennelsessignalering (Yoshida et al., 2004). Dessuten ble det diskutert om tiolbærende forbindelser som alacepril kan fungere som direkte ROS-rensende midler. For eksempel reduserte 0,6–0,7 mM alacepril ROS-produksjonen i bronkoalveolære skylleceller fra pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom med 50 prosent, mens 3–4 mM tiolfri lisinopril var nødvendig for å oppnå samme effekt (Teramoto et al., 2000) ), noe som tyder på at dessuten tiolbærende kaptopril var mer effektiv mot kobberindusert oksidativ modifikasjon på lipider og proteiner enn nontiol ACE-hemmere enalapril og lisinopril (Fernandes et al., 1996). Imidlertid hemmet den ikke-tiolbærende AT1-reseptorantagonisten candesartan oksidativt stress i embryonale nyreepitelceller uavhengig av AT1-reseptoraktivitet (Yu et al., 2019). Følgelig er det fortsatt tvilsomt om tiolgruppen er nødvendig for direkteantioksidantegenskaperav noen ACE-hemmere og AT1-antagonister.

4.1.3 Statiner

Statiner hemmer det hastighetsbegrensende trinnet i kolesterolsyntesen ved å blokkere leverenzymet 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktase som omdanner HMG-CoA til mevalonsyre. Følgelig forhindres kolesterolnivået i blodet og de potensielle bivirkningene av hyperlipidemi. Det første statinet godkjent av FDA som terapi for å forhindre koronare aterosklerotiske hendelser var lovastatin i 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA-reduktase er et viktig enzym i mevalonatveien. Blokkering av HMG-CoA-reduktase reduserer også biotilgjengeligheten til ulike produkter fra mevalonatveien, inkludert hem A, ubikinon, isoprenoider, kortikosteroider og vitamin D. Følgelig påvirker statiner mitokondriell funksjon indirekte via utarming av metabolitten i mevalonatveien. Dessuten ble det også rapportert direkte svekkelse av ETC-aktiviteten (Mollazadeh et al., 2021). Spesielt viser statiner motsatte effekter på mitokondriene til hjerte- og skjelettmuskler (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). En annen effekt på mitokondriell respirasjon diskuteres som en potensiell årsak. For eksempel ble simvastatin funnet å hemme kompleks I av ETC i skjelettmuskelprøver fra mennesker og rotter, mens kardiomyocytter stort sett forble upåvirket (Sirvent et al., 2005). Spesielt ble statiner funnet å utløse en mitohormetisk respons av en forbigående ROS-signalering i hjertevev, noe som resulterte i oppregulering av ROS-avgiftende enzymer. Samtidig viste et økt nivå av ROS skadelige virkninger på skjelettmuskelvev (Bouitbir et al., 2012). I tråd med dette funnet ble ROS-produksjonen redusert og oksidativ kapasitet og peroksisomproliferatoraktivert reseptor gammaaktivator 1 (PGC-1)-ekspresjon økt i atriet til pasienter behandlet med atorvastatin, mens statinindusert muskelmyopati ble ledsaget av redusert oksidativ kapasitet, en bivirkning motvirket av påføring av antioksidantmolekyler (Bouitbir et al., 2012). Analyse av skjelettmuskelbiopsiprøver fra pasienter med statinassosiert myopati bekreftet økt hydrogenperoksidproduksjon etter statinbehandling. Imidlertid kunne det påvises en forskjell mellom langsomme og raskt rykende muskelfibre drevet av en større grad av glykolyse: Atorvastatinbehandling økte hydrogenperoksidakkumulering, reduserte GSH/GSSG-forhold og utløste apoptotiske veier i den glykolytiske plantarismuskelen hos rotter, mens den oksidative soleus-muskelen var stort sett upåvirket på grunn av høy antioksidativ kapasitet (Bouitbir et al., 2016). Følgelig er responsen til forskjellige celletyper på statin-indusert initial ROS-utbrudd sannsynligvis avhengig av den individuelle metabolske tilstanden og potensialet for antioksidantvirkninger. Derved kan oksidative muskelfibre bli bedre justert til økt mitokondriell aktivitet og til relaterte biprodukter som ROS. For eksempel er en økning i ROS begrenset i hjertemyofibre på grunn av deres svært effektive antioksidantsystemer, noe som forårsaker PGC-1-aktivering og derved mitokondriell biogenese og funksjon, mens celler med lavere antioksidantkapasitet står overfor en gigantisk ROS-utbrudd og cellulær skade (Mollazadeh et al., 2021). Behandling med antioksidanter kan være en potensiell løsning for å motvirke den destruktive virkningen av statiner i muskelfibre. Imidlertid avslørte en klinisk studie at tokoferoltilskudd i tillegg til pravastatinbehandling i et halvt år ikke forbedret lipidnivåene eller frekvensen av bivirkninger, inkludert muskelskade hos eldre voksne (Carlsson et al., 2002), og fremhever at det øker cellulære antioksidantforsvarsmekanismer kan være en mer lovende strategi for å motvirke potensielle bivirkninger av statiner. Dessuten reduserte lipofile statiner som cerivastatin, flfluvastatin, atorvastatin og simvastatin spesifikt glutamatdrevet respirasjon i tilstand 3 og induserte mitokondriell hevelse, cytokrom c-frigjøring og DNA-fragmentering i rotteskjelettmuskelceller. Derimot svekket det hydrofile pravastatinet ikke mitokondriefunksjonen (Kaufmann et al., 2006). Basert på disse resultatene kan administrering av hydrofile statiner forhindre mitokondrieakkumulering og dermed skadelige effekter på skjelettmuskulaturen.

4.1.4 Blodplateaggregasjonshemmere ("antiplatelets")

Blodplatehemmende medisiner brukes i primær og sekundær forebygging av trombotiske sykdommer ved å redusere blodplateaggregering og trombedannelse. Orale antiblodplater er klassifisert med hensyn til deres virkningsmekanisme, inkludert blodplateaggregasjonshemmere aspirin og klopidogrel. Lavdose aspirin, 75–150 mg én gang daglig (Cryer, 2002), er det mest fremtredende antiplatelegemidlet, som undertrykker prostaglandin- og tromboksanproduksjonen gjennom irreversibel inaktivering av COX. Derved blokkeres dannelsen av protrombotisk tromboksan A2 i blodplater (Iqbal et al., 2021). Forbindelsen ble godkjent rundt 1900 for å behandle feber, smerte og betennelse, og opplevde en gjenopplivning i de siste tiårene av det 20. århundre ved utstrakt bruk som forebygging mot kardiovaskulære hendelser (Tsoucalas et al., 2011). I dag er lavdose aspirin en av de mest populære blodplatehemmende terapiene for behandling av pasienter med akutt koronarsyndrom (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) og for forebygging av aterotrombotiske komplikasjoner hos høyrisikopasienter (Parekh et al., 2013; Patrono, 2015). Aspirin ble funnet å hemme ROS-produksjon ved nedregulering av NOX4 og den induserbare nitrogenoksidsyntasen i humane endotelceller eksponert for oksidert LDL (Chen et al., 2012). Dessuten økte lave doser av aspirin også uttrykket av SOD1 og SOD2 i rotteastrocytter behandlet med det giftige peptidet A (Jorda et al., 2020). Spesielt avslørte en dobbeltblind, randomisert studie at kombinert bruk av lavdose aspirin med vitamin E forårsaket en betydelig reduksjon i blodplateklebingen sammenlignet med kun aspirin. Imidlertid økte forekomsten av hemorragiske slag hos pasienter behandlet med begge legemidlene, og nådde ingen statistisk signifikans på grunn av det lave antallet tilfeller (Steiner et al., 1995). Disse funnene fremhever potensialet til antioksidantforsvarsmekanismer i forebygging av blodplateaggregering, men stiller nok en gang spørsmål ved bruken av ROS-rensemidler.

4.2 Orale antidiabetiske legemidler

4.2.1 Metformin

Metformin ble først godkjent i Storbritannia i 1958 og fikk førstelinjebehandlingen for T2DM (Scarpello og Howlett, 2008). Metformin viser allsidige antidiabetiske effekter i ulike organer og vev (Foretz et al., 2019). For det første svekker metformin glukoseabsorpsjonen i tarmen ved å øke utskillelsen av glukosesenkende hormon glukagon-lignende peptid (GLP-1) ​​(Mannucci et al., 2004). For det andre fremmer metformin glukoseopptak i perifert vev ved translokasjon av glukosetransportør 4 (GLUT4) til plasmamembranen, noe som tillater økt blodsukkerclearance og dermed motvirker glykemi (Musi et al., 2002; Natali og Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska et al., 2011; Lee et al., 2012b; Mummidi et al., 2016). Følgelig demper metformin fastende plasmainsulinnivåer og bidrar til å gjenopprette insulinfølsomheten (Grzybowska et al., 2011). For det tredje hemmer metformin kompleks I i respirasjonskjeden, og forårsaker et energiunderskudd som fører til aktivering av AMP-aktivert proteinkinase (AMPK) (El-Mir et al., 2000; Owen et al., 2000; Zhou et al., 2001). AMPK-signalering hemmer på sin side glukoseproduksjonen ved å hemme mitokondriell glyserol-3 fosfatdehydrogenase (Madiraju et al., 2014) og glukagonstimulert hepatisk glukoneogenese (Miller et al., 2013). I tillegg regulerer pAMPK-signalering flere andre nedstrømsveier som (Jaul og Barron, 2017) næringssansing ved hemming av mTORC1 og aktivering av SIRT1, samt (Hayyan et al., 2016) initiering av mitokondriell biogenese gjennom PGC1 , (T et al., 2019), hemming av pro-inflammatorisk signalering via NFkB, og (Sun et al., 2010) regulering av autofagi (Semancik og Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen og Kaarniranta, 2012; Aatsinki et al. al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig og Shaw, 2018). I tillegg stabiliserer metforminindusert AMPK-signalering transkripsjonsfaktoren NRF2 (Onken og Driscoll, 2010), en masterregulator av redoksreguleringer, og initierer følgelig ekspresjonen av antioksidantgener som CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . Oppreguleringen av antioksidantforsvarsenzymer fører til slutt til en reduksjon i ROS, en svekkelse av NOX og et løft av SOD-uttrykk (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). Hemming av NOX av metformin bidrar sterkt til reguleringen av redokshomeostase ettersom NOX-avledet ROS representerer den primære kilden til høyt glukoseindusert oksidativt stress (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). I tillegg forstyrrer metformin RNS-produksjonen og reduserer derved nitrooksidativt stress. For eksempel ble det vist at biotilgjengeligheten av nitrogenoksid, en bidragsyter til endotelfunksjonen, ble forbedret av metformin, mens nivåene av cytotoksisk peroksynitritt ble redusert hos diabetiske rotter (Sambe et al., 2018).

I samsvar med metforminavhengig aktivering av AMPK-signalering og den påfølgende induksjonen av redoksregulerende prosesser, presenterte flere in vitro-studier antioksidanteffektene av metformin (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 ; Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). En randomisert klinisk studie som undersøkte virkningen av metformin på ROS-homeostase hos T2DM-pasienter fant en forbedring i antioksidantstatus og en kardiobeskyttende effekt på metforminbehandling (Chakraborty et al., 2011). I tillegg til interferensen med redoksregulerende prosesser, viser metformin selv direkte antioksidantvirkninger ved å avgifte hydroksylradikaler, som sett i murine in vitro og in vivo modeller av oksidativ leverskade og hjertefibrose og humane monocytter/makrofager (Mummidi et al., 2016) ; Dai et al., 2014; Buldak et al., 2014). Metformintilskudd ble videre knyttet til antiinflammatoriske og anti-apoptotiske prosesser i flere studier som undersøkte nevrodegenerasjon og multippel sklerose (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). Metformin forstyrrer produksjonen av IL1, et pro-inflammatorisk cytokin som er ansvarlig for pankreascelleapoptose (Kelly et al., 2015). Denne mekanismen motvirker ROS-avhengige økninger i IL1-ekspresjon på en AMPK-uavhengig måte (Bauernfeind et al., 2011). Den samme studien viste at metformin øker nivåene av det antiinflammatoriske cytokinet IL -10 (Bauernfeind et al., 2011). Kliniske studier observerte metformins rolle i å bevare kognitiv funksjon (Ng et al., 2014), noe som resulterte i redusert depressiv atferd (Guo et al., 2014) og redusert dødelighet hos diabetespasienter (Barzilai et al., 2016). Viktigere er at metforminavhengige helsefordeler går utover glykemisk kontroll og inkluderer gunstige effekter mot ulike typer kreft (Heckman-Stoddard et al., 2017), CVD (Rena og Lang, 2018), nevrodegenerative lidelser (Rotermund et al., 2018) , og autoimmune sykdommer (Ursini et al., 2018). Flere prekliniske og kliniske studier har sterke bevis for det nevrobeskyttende potensialet til metformin (Barzilai et al., 2016; Grossmann og Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). I tillegg viser epidemiologiske studier og assosiasjonsstudier at metformin er knyttet til redusert forekomst og dødelighet av alle årsaker i flere aldersrelaterte sykdommer, som aldersassosierte kreftformer og AD (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; Valencia et al., 2017). Basert på disse lovende resultatene undersøker studien "målretting mot aldring med metformin" (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) for tiden metformins potensiale i aldring og dets terapeutiske potensial i aldersrelaterte sykdommer (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020).

4.2.2 DPP4-hemmere og GLP-1-agonister

Hemmere av dipeptidylpeptidase 4 (DPP4), såkalte gliptiner, og glukagonlignende protein 1 (GLP-1) reseptoragonister (GLP- 1RA), også kjent som inkretinmimetika, representerer to medikamentklasser som takler den samme veien ved å handle på motsatte måter. Mens gliptin øker stabiliteten til GLP-1 ved å forhindre nedbrytning, etterligner GLP-1RA GLP-1 og fremmer dermed glukagonundertrykkelse og insulinsekresjon (Deacon et al., 2012). DPP4 er en serinprotease som er ansvarlig for nedbrytningen av proteiner, inkludert inkretinene GLP-1 og gastrisk inhibitorisk peptid (GIP), to metabolske hormoner som er involvert i svekkelse av blodsukkernivået. Forhøyet DPP4-aktivitet er en risikofaktor for utvikling av metabolsk syndrom og T2DM (Zheng et al., 2014) og er assosiert med insulinresistens (Sell et al., 2013). Som et resultat viser DPP4-mangel hos mus seg forbedret glukosetoleranse (Marguet et al., 2000) og redusert fedme og insulinresistens (Conarello et al., 2003). I tillegg til å senke plasmainsulinnivåene, forbedret behandling med DPP4-hemmerne vildagliptin og sitagliptin oksidativt stressparametere hos overvektige insulinresistente rotter (Apaijai et al., 2013). En annen studie rapporterte at vildagliptin og sitagliptin positivt påvirket mitokondrielt oksidativt stress og mitokondriell funksjon, noe som resulterte i forbedret kognisjon og hippocampus hjernefunksjon hos insulinresistente Wistar-rotter med høyt fettinnhold (Pintana et al., 2013). Avanserte glykeringssluttprodukter (AGEs) representerer et mål på oksidativt stress i T2DM. Det ble vist at krysstale mellom AGE, reseptoren for AGE (RAGE) og DPP4-inkretinsystemet bidrar til diabetiske vaskulære komplikasjoner (Yamagishi et al., 2015). Derved korrelerer DPP4 positivt med ROS-produksjon og RAGE-genuttrykk (Ishibashi et al., 2013). Denne prosessen kan reverseres ved DPP4-hemming via linagliptintilskudd i endotelceller (Ishibashi et al., 2013). Lignende resultater ble oppnådd ved teneligliptinbehandling som resulterte i reduserte uønskede effekter av AGE i peritoneale musemakrofager og THP-1-celler (Terasaki et al., 2020). Generelt ble oksidative stressmarkører og inflammatoriske cytokiner svekket hos T2DM-pasienter som fikk DPP4-hemmerbehandling i 4–16 uker (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). I tillegg til å motvirke oksidativt stress, forbedrer DPP4-hemmere mitokondriell funksjon hos rotter på en fettrik diett (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) og øker mitokondriell biogenese og treningskapasitet hos en mus modell for iskemisk hjertesvikt (Takada et al., 2016). I likhet med dette stimulerte GLP-1-agonister mitokondriell biogenese og antioksidantforsvarssystemer ved modulering av PPAR-signalering i PC12-celler og mus behandlet med GLP-1RA (An et al., 2015). Dette manifesterer seg i økt mitokondriell masse og funksjon assosiert med forbedret bukspyttkjertelcellefunksjon i INS-1-rotteinsulinomceller (Kang et al., 2015). Fra et mekanistisk synspunkt resulterte behandling med GLP-1 agonisten utvidende-4 i oppregulering av superoksiddismutase og beskyttet mot ROS-indusert apoptose i fettavledede mesenkymale stamceller (Zhou et al., 2014). Dessuten er GLP-1-agonistene, liraglutid, D-ser2-oxyntomodulin, en GLP-1/GIP dobbel reseptoragonist, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal og exendin-4 forbedret uttrykket av det autofagi-assosierte markørproteinet atg7 og pyruvatdehydrogenase og forbedret mitokondriell funksjon i neuronale SH-SY5Y-celler (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 Glitazoner

Glitazoner, også kjent som tiazolidindioner (TZD), er godkjente antidiabetika og inkluderer forbindelser som rosiglitazon og pioglitazon (Hauner, 2002). De representerer spesifikke agonister av den peroksisomproliferatoraktiverte reseptoren (PPAR) og modulerer derved dens nedstrøms metabolske reguleringer (Day, 1999). Deres hypoglykemiske og antidiabetiske effekter skyldes økt glukoseabsorpsjon og insulinfølsomhet i perifert vev (Hauner, 2002). I likhet med metformin ble TZD-er beskrevet for å hemme kompleks I av respirasjonskjeden in vitro-aktivitetsanalyser (Brunmair et al., 2004) og fremme celleoverlevelse ved å opprettholde Ψmito via PPAR-signalering i lymfocytter (Wang et al., 2002). Pioglitazon ble vist å motvirke oksidativt stress og betennelse, øke mitokondriell biogenese ved ikke-alkoholisk fettleversykdom (Bogacka et al., 2005), og dempe mitokondrie-indusert oksidativ skade i humant subkutant fettvev humane nevronlignende celler (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh et al., 2007). I samsvar med disse funnene øker pioglitazon SOD1-aktiviteten og hemmer NOX-uttrykk i mesangiale rotteceller (Wang et al., 2013). Bolten et al. (Bolten et al., 2007) konkluderte med at observerte hypoglykemiske effekter mer sannsynlig er en konsekvens av forbedret mitokondriell funksjon i stedet for PPAR-signalering. I motsetning til dette, forårsaket behandling av humane hepatomceller med troglitazon alvorlige bivirkninger og skader i mitokondriell struktur, som var mindre potente ved behandling med rosiglitazon eller pioglitazon i lignende konsentrasjoner (Hu et al., 2015). Som en konsekvens ble troglitazon trukket tilbake som et antidiabetisk legemiddel på grunn av levertoksisitet og mitokondriell toksisitetsbivirkninger bare 3 år etter godkjenningen i 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 SGLT2-hemmere

Glukose reabsorberes via aktive eller passive transportprosesser under blodfiltrering i den proksimale nyretubuli av nyrene (Vallon og Thomson, 2017). En avgjørende aktør under denne prosessen er natrium-glukose cotransporter 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), som kan hemmes farmakologisk av SGLT2-hemmere. Slike forbindelser forhindrer gjenopptak av glukose og favoriserer glukosesekresjon uavhengig av insulin (Chao, 2014), og representerer dermed antidiabetiske legemidler for å motvirke glykemi. Videre svekker SGLT2-hemmere glukoneogenesen og øker insulinfølsomheten og insulinsekresjonen av -celler (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). Enda viktigere er at SGLT2-hemmere omfatter antioksidantegenskaper ved å redusere frie radikaler og styrke antioksidantsystemet (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). Eksperimenter på mus avslørte en forbedret redokstilstand, redusert oksidativ skade (Sugizaki et al., 2017) og forbedret mitokondriell funksjon, noe som til slutt førte til en balansert ROS-homeostase i hjernen (Sa Nguanmoo et al., 2017). Mekanistisk påvirker SGLT2-hemmere aktiviteten og uttrykket av prooksidantenzymer som NOX, eNOS og XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). For eksempel førte empagliflozinbehandling i diabetiske rottemodeller til nedregulering av NOX1 og NOX2 (Oelze et al., 2014). Dessuten ble NOX4-ekspresjon vist å være svekket av dapagliflozin (Steven et al., 2017). I begge tilfeller motvirkes friradikaldannelse og oksidativ skade (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). I tillegg til utarmingen av prooksidantprosesser, styrker SGLT2-hemmere også antioksidantforsvarssystemet. Flere studier viser at ekspresjon av CAT, SOD og GPX økes i diabetiske dyremodeller i nærvær av florizin (Osorio et al., 2012), dapagliflozin (Shin et al., 2016) og TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), en annen SGLT2-hemmer.

4.2.5 Alfa-glukosidase

Hemmere Alfa-glukosidase-hemmere, som akarbose og miglitol, forsinker fordøyelsen av karbohydrater ved å hemme alfa-glukosidase-enzymer i tynntarmen og forhindrer derved postprandial hyperglykemi. Alfa-glukosidasehemmeren akarbose reduserer inflammatorisk cytokinproduksjon, som sett i reduserte nivåer av interferon-gamma-indusert protein 10 kD, monocyttkjemoattraktant protein-1, makrofagavledede kjemokiner, TNF samt NF-kB-aktivitet i THP{ {8}} celler (Lin et al., 2019). Dessuten ble det observert at akarbose-sambehandling med insulin reduserte betennelse og oksidativt stress hos diabetikere (Li et al., 2016). Reduserte nivåer av superoksid kan være konsekvensen av akarboseavhengig hemming av NOXer i aorta, hjerte og nyre hos overvektige diabetiske rotter (Rösen og Osmers, 2006). Videre ble hemming av NOX4-oksidaseavhengig superoksidproduksjon sett i rotteaorta-endotelceller og er knyttet til anti-inflammatoriske reguleringer (Li et al., 2019).

4.2.6 Sulfonylurea og Glinid

Sulfonylurea hemmer ATP-sensitive K pluss-kanaler i plasmamembranen til -celler og initierer insulinfrigjøring og hypoglykemi (Groop, 1992). Sulfonylurea, inkludert gliclazid, glibenklamid og glimepirid, påvirker også ATP-sensitive K pluss-kanaler i den indre mitokondrielle membranen og modifiserer derved mitokondriell funksjon (Inoue et al., 1991; Suzuki et al., 1997; Szewczyk et al., 19997., 1997. ; Argaud et al., 2009). Dessuten reduserer gliclazidbehandling i rottemodeller oksidativt stress og betennelse via flere mekanismer, inkludert oppregulering av antioksidantenzymer som SOD, CAT og GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 Antidegenerative legemidler

4.3.1L-dopa (eller levodopa) og dopaminagonister

Til nå er L-dopa ansett som «gullstandard» for PD-terapi (Nagatsu og Sawada, 2009). På slutten av 1960-tallet ble høydose L-dopa-behandling vist å resultere i bemerkelsesverdig klinisk effekt hos PD-pasienter ved å gjenopprette dopaminnivåene i hjernen (Barbeau et al., 1961) og ble først godkjent i 1970 (Abbott, 2010). Til tross for effektiviteten, resulterer langtidsbehandling med L-dopa ofte i motoriske komplikasjoner, inkludert unormale ufrivillige bevegelser (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). I likhet med dette er behandling med dopaminagonister assosiert med en rekke bivirkninger, fra milde til alvorlige implikasjoner (Faulkner, 2014). Det ble vist at nedbrytningen av dopamin etter L-dopa-tilskudd resulterer i en doseavhengig økning i ROS og celledød av serotonerge nevroner (Stansley og Yamamoto, 2013). Disse observasjonene understreker at både L-dopa og dopaminagonister antas å virke kun symptomatisk (Bonuccelli, 2003; Segawa et al., 2003; Nagatsu og Sawada, 2009; Blandini og Armentero, 2014), og understreker det presserende behovet for kraftigere medisiner. som retter seg mot tidlige dysreguleringer av sykdommen, for eksempel oksidativt stress.

4.3.2 MAO-B-hemmere

MAO-B-hemmere mot PD inkluderer den irreversible hemmeren selegilin (L-deprenyl), som først ble godkjent av FDA i 1996, etterfulgt av rasagilin i 2006 (Knudsen Gerber, 2011), samt safinamid, den første reversible FDA- godkjent MAO-B-hemmer mot PD tilgjengelig for klinisk bruk siden 2015 (Deeks, 2015). I prekliniske modeller ble selegilin vist å øke nivåene av antioksidantenzymer som glutation og SOD, forbedre biomarkører for oksidativt stress og redusere nevronalt tap hos rotter (Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). Lignende effekter ble oppnådd med rasagilin som dempet oksidativt stress hos rotter, målt ved nivåer av 7-ketokolesterol og GSSG/GSH-forhold (Aluf et al., 2013). Kliniske studier med safinamid alene eller i kombinasjon med levodopa eller dopaminagonister (pergolid, ropinirol, pramipexol, kabergolin) bekreftet forbedrede PD-symptomer (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al.), 2021. . Imidlertid gjenstår det kliniske potensialet til MAO-B-hemmere for å dempe oksidativt stress ved å hemme MAO-indusert hydrogenperoksidproduksjon, da klinisk bevis på forbedret oksidantstatus hos PD-pasienter mangler. Følgelig er det tvilsomt om observerte positive effekter med MAO-B-hemmere skyldes nevrobeskyttelse eller i stedet begrenset til symptomatiske fordeler som å opprettholde dopaminnivåer (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 Gjenbruk av antidiabetika som antidemens

Legemiddel Spesielt viser AD og PD endringer i oksidativt stressnivå, hyperglykemi, mitokondriell dysfunksjon, glukosemetabolisme, insulinsignalering, insulinresistens og inflammatoriske prosesser (Baker et al., 2011; Moran et al., 2013; Willette et al., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). Hjerner til AD-individer viser en mangel på GLUT1- og GLUT3-ekspresjon (Simpson et al., 1994) som et resultat av redusert aktivitet av enzymer involvert i glykolyse og TCA-syklus (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak og Reddy, 2012). Dessuten viser AD-hjerner ofte nedsatt insulinreseptoraktivitet (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), svekkede nivåer av insulin og insulinvekstfaktor 1 samt reduserte nivåer av nedstrømsproteiner som insulinreseptorsubstrat 1 ( Rivera et al., 2005; Moloney et al., 2010; Talbot et al., 2012). Disse egenskapene korrelerer positivt med kognitive svekkelser (Talbot et al., 2012) og progresjonen av AD (Rivera et al., 2005). Avslutningsvis deler T2DM og AD vanlige forstyrrelser i glukosemetabolismen, noe som førte til begrepet "type III diabetes" og klassifiseringen av AD som en metabolsk sykdom som alternativt kan behandles med antidiabetika som en ny terapeutisk strategi (de la Monte og Wands , 2005). I likhet med AD har PD overlappende dysreguleringer med diabetes. For eksempel har 50–80 prosent av PD-pasientene nedsatt glukosetoleranse (Sandyk, 1993) og nedsatt glukosemetabolisme, som anses som en tidlig hendelse i patologien til PD (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014) . En integrerende nettverksanalyse sammenlignet genuttrykk i PD og T2DM og belyste dysreguleringen av 7 gener involvert i insulin og IR-signalering som en vanlig virkningsmekanisme (Santiago og Potashkin, 2013). Et annet vanlig trekk ved PD- og T2DM-patogenesen er mitokondriell dysfunksjon og svekkelse av mitokondriekomplekset I (Esteves et al., 2008). Følgelig har målretting av metabolske dysreguleringer i nevrodegenerative sykdommer fått stor terapeutisk interesse på grunn av sterke likheter med T2DM.

Ved å styrke antioksidantsystemet ble metformin vist å utrydde ROS fra hjernevev (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020) og fanget dermed oppmerksomhet som en mulig off-label behandling for AD. Faktisk antyder prekliniske dyrestudier en rolle metformin spiller i forebygging av nevropatologi i AD- og T2DM-modeller (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso og Moreira, 2020) i tillegg til å redusere risikoen for AD-utvikling (Chin) -Hsiao, 2019). Interessant nok forstyrrer metforminbehandling med avsetning av amyloid plakk og fremmer hippocampus nevrogenese (Ou et al., 2018). I tillegg aktiverer det insulinsignalering, hemmer strukturelle endringer under hyperinsulinemiske forhold (Gupta et al., 2011), og gjenoppretter mitokondriell funksjon på en AMPK-avhengig måte (Chiang et al., 2016). En klinisk pilotstudie observerte at forbedret kognitiv funksjon, læringsytelse og hukommelse var positivt korrelert med metforminbehandling (Koenig et al., 2017). Disse observasjonene er imidlertid kontroversielle ettersom andre studier rapporterte forhøyede A-nivåer (Chen et al., 2009) og økt risiko for AD (Imfeld et al., 2012). Dermed gjenstår effekten av metformin på patologien til AD å bli undersøkt mer detaljert for å konkludere med dets terapeutiske potensial. Metformin virker nevrobeskyttende i utviklingen og progresjonen av PD (Paudel et al., 2020). Disse effektene manifesterer seg i redusert nevroinflammasjon og dopaminerg celledød (Lu et al., 2016), redusert -synukleinaggregering (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021), og forbedret kognitiv og bevegelsesfunksjon hos dyr ( Patil et al., 2014; Lu et al., 2016). Imidlertid er kliniske studier som validerer disse metforminspesifikke effektene ved PD fortsatt usikre eller mangler, ettersom metformin var mest effektivt når det ble kombinert med andre antidiabetika, slik som sulfonylurea (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Legemidler mot kreft

ROS-produksjon spiller en viktig rolle i kreftbehandlinger. Avhengig av det faktiske nivået, fungerer ROS enten som tumorundertrykkende eller som ensvulstfremmende middel(Sahoo et al., 2021). For eksempel utløser en moderat økning av intracellulære ROS-nivåer celleproliferasjon og angiogenese og inaktiverer tumorsuppressorgener, noe som fremmer tumorprogresjon (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). I motsetning til dette induserer overveldende ROS-nivåer som overvinner antioksidantforsvarssystemet til kreftceller kreftcelledød (Galadari et al., 2017). Nyere studier viser at ROS-nivåer som overstiger redokskapasiteten kan brukes som kreftbehandlinger. Derved forstyrrer en akselerert akkumulering av ROS ved en selektiv utløsning av et ROS-utbrudd eller ved inhibering av antioksidantprosesser redokshomeostase og fører til omfattende cellulær skade og celledød (Wang og Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). Forbedret ROS-generering oppnås enten gjennom eksogene tilnærminger eller ved endogen ROS-frigjøring (Van Loenhout et al., 2020). Flere studier viste at eksogene og endogene ROS-utbrudd aktivt bidrar til virkningsmekanismen til kreftbehandlinger som strålebehandling og kjemoterapi og derfor forbedrer deres effektivitet (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Fysiske intervensjoner som strålebehandling eller fotodynamisk terapi er eksogene ROS-kilder (Van Loenhout et al., 2020). Dessuten induserer forskjellige midler oksidativt stress via endogen ROS-generering og akkumulering. Forbindelser som genererer høye nivåer av ROS inkluderer antracykliner inkludert doksorubicin, platinakoordinasjonskomplekser som cisplatin, alkyleringsmidler som cyklofosfamid, camptotheciner, arsenmidler og topoisomerasehemmere (Weiner, 1979). Derved induserer disse midlene enten direkte ROS-generering eller hemmer antioksidantforsvarsmekanismer (Kim et al., 2019). Motexafin gadolinium, doksorubicin, cisplatin og 2- metoksyøstradiol virker for eksempel ved direkte ROS-generering. Derved aksepterer motexafin gadolinium elektroner for å danne superoksid (Magda og Miller, 2006), doksorubicin induserer chelering av jern for å generere hydroksylradikaler (Kotamraju et al., 2002), cisplatin induserer ROS-generering ved å skade mtDNA og elektrontransportkjeden (Marullo et al. al., 2013), og 2- metoksyøstradiol hemmer ETC-komplekset 1 (Hagen et al., 2004). Selv om kreftmedisiner med direkte ROS-akkumulerende aktivitet har vært nyttige i å bekjempe ulike kreftformer, forblir deres effekter på normale celler kontroversielle siden de skader både kreftceller og normale celler (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). Derimot hemmes antioksidantprosessen for eksempel av butionin sulfoximin og imexon. Begge forstyrrer GSH-aktivitet og forstyrrer Ψmito, og genererer oksidativt stress i kreftceller (Griffith og Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). Hemming av antioksidative enzymer har imidlertid også bivirkninger på normale celler og vev (Dvorakova et al., 2002; Abdelhamid og El-Kadi, 2015). Følgelig kan det være nyttig å spesifikt målrette disse midlene mot kreftceller in vivo, for eksempel ved å bruke karakteristiske molekylære signaler fra kreftceller. Spesielt brukes terapeutiske strategier som påvirker ROS-homeostase overveiende til å angripe kreftceller i sent stadium siden kreftceller i tidlig stadium ofte er i stand til å aktivt motvirke ROS-forstyrrelser ved å justere redoksstatusen gjennom oppregulering av antioksidantenzymer. Senere kreftceller viser allerede høyere basale ROS-nivåer, og ytterligere ROS-utbrudd er mer effektive mot alvorlige cytotoksiske effekter (Kim et al., 2019), induserer apoptose, autofagisk celledød eller nekroptose (Kim et al., 2019; Perillo et al., 2020).

4.5 Analgetika

Paracetamol, også kjent som N-acetyl-p-aminofenol eller paracetamol, er en av de mest brukte medisinene for smerte over hele verden. Godkjent i 2002 av FDA, brukes som et smertestillende og febernedsettende middel og anbefales som førstelinjebehandling hos geriatriske pasienter (Abdulla et al., 20 13), gravide kvinner (Aitkin et al., 1996) og barn (Cranswick og Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminophen utøver sine effekter ved å blokkere syntesen av prostaglandiner fra arakidonsyre og via virkningene av metabolitten AM404 (Flower og Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). Hemming av prostaglandinsyntese oppnås ved å hemme aktiviteten til COX-1 og COX-2 (Esh et al., 2021). COX-1 kommer til uttrykk i de fleste vev og regulerer basale nivåer av prostaglandiner som kontrollerer blodplateaktivering og beskytter slimhinnen i mage-tarmkanalen (Crofford, 1997). COX-2 er induserbar og ansvarlig for frigjøring av prostaglandiner etter infeksjon, i tilfelle skade eller under utvikling av kreft. Prostaglandiner medierer en rekke biologiske effekter, inkludert induksjon av en inflammatorisk immunrespons (Ornelas et al., 2017). Ved lave nivåer av arakidonsyre og peroksid, hemmer terapeutiske konsentrasjoner av acetaminophen COX-aktiviteten tilstrekkelig. Paracetamol har imidlertid liten effekt når nivåene av arakidonsyre eller peroksid er høye, slik det sees ved alvorlige inflammatoriske tilstander som revmatoid artritt (Boutaud et al., 2002). Følgelig er den antiinflammatoriske virkningen til acetaminophen beskjeden (Graham et al., 2013). I tillegg til å blokkere prostaglandinsyntesen, viser metabolitten av acetaminophen, AM404, smertestillende effekter. AMA404 er dannet av 4-aminofenol ved påvirkning av fettsyreamidhydrolase og har blitt påvist i cerebrospinalvæske hos mennesker behandlet med acetaminophen (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 fungerer som en svak agonist av cannabinoidreseptorene CB1 og CB2, som en hemmer av endokannabinoidtransportør, og en potent aktivator av TRPVI-reseptoren (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). Spesielt hemmer acetaminophen også prostaglandinsyntese indirekte ved å rense peroksynitritt, en aktivator av COX (Schildknecht et al., 2008). Når det brukes i anbefalte doser, har acetaminophen få bivirkninger, og iatrogene komplikasjoner er sjeldne og mindre (Cranswick og Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Imidlertid er paracetamol ved overdose hepatotoksisk da det induserer oksidativt stress som deretter forårsaker mitokondriell svekkelse og levernekroptose (Cranswick og Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Når acetaminophen metaboliseres, dannes den svært toksiske acetaminofenmetabolitten N-acetyl-p-benzokinon-imin og blir konjugert til leverlageret med redusert GSH. Ved overdosering av paracetamol reagerer N-acetyl-p-benzokinon-imin videre med cellulære proteiner som forårsaker oksidativt stress, lipidperoksidasjon og overdreven produksjon av frie radikaler. Følgelig har en rekke studier på celler og dyr vist at oksidativt stress spiller en viktig rolle i de toksiske effektene indusert av acetaminophen (Wang et al., 2017). For eksempel reduserte 0,1 mM acetaminophen nivåer av cellulær GSH og forhøyede nivåer av malondialdehyd, et svært reaktivt produkt fra lipidperoksidasjon, i rottehepatocytter, mens antioksidantforbindelsen saponarin forbedret acetaminophen-indusert hepatoksisitet ved å gjenopprette GSH og malondial-nivået etSimhyd ( ., 2013). Dessuten reduserte 6 mM acetaminophen GSH-nivåene betydelig og økte telomeraseaktiviteten i embryonale leverceller hos rotter (Bader et al., 2011). Enda lavere konsentrasjoner av paracetamol, fra 0,05 til 0,3 mM, ble funnet å øke ROS-generering i mitokondrier og induserte genuttrykket av NRF2, avgjørende for å opprettholde cellulær redokshomeostase, i musehepatomceller (Perez et al., 2011). Kliniske studier avslørte at acetaminophenbehandling i mer enn 1 uke reduserer den antioksidative kapasiteten hos eldre (Pujos-Guillot et al., 2012) og febrile barn (Kozer et al., 2003). Dessuten ble en gradvis reduksjon i serumantioksidantkapasitet, til slutt ved en reduksjon i GSH, funnet hos menn og kvinner etter inntak av maksimale terapeutiske doser av acetaminophen i 14 dager (Nuttall et al., 2003). Kombinert administrering av acetaminophen og N-acetyl-cysteinamid forhindret fallet i nivåer av redusert GSH i levermitokondrier og reduserte histopatologiske leverlesjoner hos C57BL/6-mus. Spesielt var virkningen av N-acetylcysteinamid overlegen NAC, muligens på grunn av derivatets forbedrede lipofilisitet, membranpermeabilitet og antioksidantegenskaper (Khayyat et al., 2016). Videre avslørte nyere studier også hepatobeskyttende effekter av den mitokondriemålrettede antioksidanten Mito-TEMPO hos mus ved overdosering av paracetamol i sent stadium (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), noe som tyder på at fjerning av mtROS kan være en lovende tilnærming for å motvirke acetaminophen-indusert levertoksisitet.

Acetylsalisylsyre, også kjent som aspirin og allerede introdusert i kapittelet "Antiplatelets", brukes hovedsakelig for å redusere smerte, feber og betennelse. Dessuten er acetylsalisylsyre også spesifikt brukt til å behandle perikarditt, revmatisk feber og Kawasakis sykdom (Agarwal og Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). I tillegg til å modulere den inflammatoriske responsen, påvirker acetylsalisylsyre den fysiologiske funksjonen til blodplater, og motvirker koagulering. Som diskutert i kapittelet "Antiplatelets", er lavdose acetylsalisylsyre en av de mest populære antiplatelet-terapiene for behandling av pasienter med akutt koronarsyndrom (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) og for sekundær forebygging av aterotrombotiske komplikasjoner hos høyrisikopasienter (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). Dessuten ga flere studier overbevisende bevis for at vanlig lavdose-bruk av acetylsalisylsyre reduserer risikoen for kreft betydelig (Rothwell et al., 2010; Algra og Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani et al., 2017; Bosetti et al., 2020). Acetylsalisylsyre inneholder høyere antiinflammatoriske egenskaper enn paracetamol (Mburu et al., 1990), sannsynligvis fordi salisylsyre og dens derivater også modulerer signalering gjennom NF-kB, som spiller en avgjørende rolle i betennelse (McCarty og Block, 2006; Lawrence, 2009. ; Chen et al., 2018). Det har også blitt foreslått at aspirin konverterer COX-2 til lipoksygenase-lignende enzymer, noe som i tillegg resulterer i dannelsen av mediatorer som bidrar til de antiinflammatoriske effektene av aspirin (Serhan og Chiang, 2013; Romano et al., 2015 ; Weylandt, 2016). Aspirin er det eneste ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlet (NSAID) som ikke er assosiert med økte kardiovaskulære hendelser (Ghosh et al., 2015). I likhet med acetaminophen og som de fleste NSAIDs, utøver acetylsalisylsyre sine antiinflammatoriske effekter gjennom hemming av COX-enzymer som regulerer produksjonen av prostaglandiner (Crofford, 1997). Hvordan acetylsalisylsyre påvirker ROS-homeostase virker delvis uklart. Noen studier viser at aspirin reduserer nivåene av ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). For eksempel viste humane hepatomceller behandlet med 2- og 4-mM aspirin at aspirin reduserte ROS-nivåene bemerkelsesverdig (Liu et al., 2019a). Nucleus pulposus-celler behandlet med 5 eller 25 ug/ml aspirin svekket produksjonen av NO og ROS betydelig (Liu et al., 2019b). Muligens kan en påføring av ganske lave nivåer av aspirin eller påføring over korte tidsperioder til slutt utløse mitohormetiske responser (som diskuteres videre i kapittelet "Antiplatelets") og derved redusere ROS-nivåer. Andre studier foreslår en økning av ROS-produksjonen i rotteadipocytter, 1 µM acetylsalisylsyre forårsaket aktivering av NOX4-isoformen av NADPH-oksidase, noe som øker dannelsen av hydrogenperoksid (Vázquez-Meza et al., 2013). Dessuten ble 1 mM acetylsalisylsyre funnet å øke lipidperoksidasjon i mage tynntarmceller hos rotter (Nagano et al., 2012).

FIGUR 1|Intracellulær ROS-homeostase som påvirker helse og sykdom.

4.6 Antibiotika

Det har blitt påvist at store klasser av bakteriedrepende antibiotika, uavhengig av deres molekylære mål, utløser celledød i bakterier ved å fungere som stressfaktorer som fører til ROS-overproduksjon (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant et al., 2012; Liu et al., 2012; Van Acker og Coenye, 2017). Mekanismene som forårsaker ROS-overproduksjon involverer forstyrrelse av TCA-syklusen og ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), samt metabolismerelatert NADH-utarming, skade av jern-svovelklynger i proteiner, og stimulering av Fenton-reaksjonen (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker og Coenye, 2017), mekanismer som er avgjørende for å opprettholde ROS-homeostase. Dessuten antydet studier at lave nivåer av ROS produsert av subletale nivåer av antibiotika kan hjelpe bakterier til å utvikle antibiotikaresistens (Van Acker og Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). Dermed kan ROS for eksempel utløse stressmotstandsmekanismer (Poole, 2012; Wu et al., 2012) eller forårsake mutagenese (Neelley og Essigmann, 2006; Kohanski et al., 2010; Jee et al., 2016; Van Acker og Coenye, 2017), hjelper bakterier å unnslippe den bakteriocidiske effekten av antibiotika. I henhold til den bakterielle opprinnelsen til pattedyrcellers mitokondrier foreslått av den endosymbiotiske teorien (Gray et al., 1999), kan det antas at antibiotika retter seg mot både patogener og mitokondrier til friske celler. Faktisk har bakteriedrepende og bakteriostatiske antibiotika vist seg å målrette mot mitokondrielle komponenter og funksjon (Gootz et al., 1990; Hutchin og Cortopassi, 1994; McKee et al., 2006; Hobbie et al., 2008; Pochini et al., 2008; Lowes et al., 2009; Kalghatgi et al., 2013). For eksempel binder kloramfenikol seg reversibelt til 50S-underenheten til 70S-ribosomet i både prokaryote organismer og mitokondrier (Balbi, 2004), og hemmer peptidyltransferase, som katalyserer de viktigste kjemiske reaksjonene ved proteinsyntese. I tråd med dette funnet har tetracykliner som doksycyklin og minocyklin vist seg å svekke mitokondriell biogenese (Kroon og Van den Bogert, 1983), mitokondriell respiratorisk kjedeaktivitet (Chatzispyrou et al., 2015) og mitokondriell proteinsyntese (Fuentes-Retamal et al. ., 2020). Dessuten har makrolidantibiotikumet azitromycin vist seg å forårsake forstyrrelse av Ψmito (Xiao et al., 2019), ROS-produksjon (Jiang et al., 2019) og cytokrom c-frigjøring (Salimi et al., 2016).

Uavhengig av deres spesifikke molekylære mål, har tre hovedklasser av bakteriedrepende antibiotika - kinoloner, aminoglykosider og -laktamer - blitt assosiert med årsak til mitokondriell dysfunksjon, som fører til DNA-, protein- og lipidskade, som forårsaker ROS-indusert skade hos pattedyr. celler (Kalghatgi et al., 2013). Følgelig kan oksidativ cellulær skade indusert av bakteriedrepende antibiotika forårsake uønskede bivirkninger hos mennesker etter langvarig bruk, inkludert ototoksisitet, nefrotoksisitet og tendinopati (Brummett og Fox, 1989; Mingeot-Leclercq og Tulkens, 1999; Khaliq og Zhanel; Khaliq og Zhanel Kalghatgi et al., 2013). Pasienter med svekket antioksidantforsvar eller personer som er genetisk disponert for å utvikle en mitokondriell dysfunksjonssykdom (Schaefer et al., 2008) kan ha høyere risiko for bakteriedrepende antibiotikabehandlinger. Spesielt reduserte samtidig administrasjon av bakteriedrepende antibiotika og NAC bivirkninger uten å redusere bakteriedrepende effektiviteten til antibiotika (Kalghatgi et al., 2013). Dessuten bidro ikke bakteriostatiske antibiotika, som tetracyklin, til den overveldende produksjonen av ROS i pattedyrceller (Kohanski et al., 2007) og viste færre bivirkninger (Kalghatgi et al., 2013). Spesielt har det blitt foreslått at bruken av spesifikke antibiotika som tetracykliner til og med kan være fordelaktig på grunn av generering av mild mitokondrielt stress som fører til aktivering av den mitokondrielle utfoldede proteinresponsen og økt stressresistens (Suárez-Rivero et al., 2021). ). I tillegg ble doksycyklin funnet å fremme kondisjon og overlevelse i en Leigh syndrom musemodell og redde celledød og inflammatoriske signaturer i celler som bærer mitokondrielle mutasjoner ved å indusere en mitohormetisk respons (Perry et al., 2021). Oppsummert virker det avgjørende i hvilken grad antibiotika forårsaker ROS-produksjon og om behandlede individer viser et funksjonelt antioksidantforsvarssystem.

5. KONKLUSJON

Den nåværende gjennomgangen gir en oversikt overimplikasjon av ROSipatologiske dysreguleringerogaldersrelaterte sykdommerogmekanismer for hvordan godkjente legemidler modulerer ROS-homeostase(Figur 1). Legemiddelklasser av antibiotika oganti-kreft midlerindusereoverveldende ROS-produksjonog kan dermed hjelpe tilutløse død av patogener eller kreftceller. Imidlertid kan det også skade friske celler. I motsetning,legemidler mot diabetes, nevrodegenerasjon, og CVD, så vel somanti-inflammatoriske forbindelser, er ofte forbundet medøke antioksidantforsvaretmekanismer og dermedforhindre ROS-mediert skadeav DNA, RNA, lipider og proteiner. I tillegg fremhever gjennomgangen potensialet ved å gjenbruke legemidler mot metabolske sykdommer for behandling av nevrodegenerative sykdommer. For de fleste beskrevne legemidler gjenstår det å stille spørsmål om ROS-manipulasjon er en ønskelig bivirkning eller egnet som et legemiddels primære virkemåte. Videre kan gjenbruk av legemidler i bruk bidra til å spare tid i kliniske studier siden sikkerheten allerede er bekreftet, men spesifikk målretting av ROS-kilder eller avgiftningssteder kan være nødvendig for å forsterke effekten eller unngå flere mål og dermed bivirkninger. Den individuelle ROS-homeostasen og antioksidantpotensialet gjennomgår avgjørende endringer under aldring (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). Følgelig kan det være viktig å bestemme riktig intervensjonstid og justere doseringen av legemidler avhengig av den individuelle oksidative tilstanden. Dessuten må det fortsatt avklares hvilken intensitet og varighet av ROS-signaler som er egnet for å indusere langvarige effekter i signalering. Dessuten må grunnleggende spørsmål løses, inkludert å bestemme intensiteten og varigheten av ROS-modulasjon for å forårsake en langvarig innvirkning. Derfor er live-celle-avbildningsmetoder som muliggjør sanntidssporing av forskjellige ROS-arter i forskjellige cellulære organeller avgjørende, og pålitelige blodmarkører for ROS-generering og avgiftning må kanskje karakteriseres for å overvåke pasienter. Manipulering av ROS kan være en lovende strategi for å indusere toksiske effekter mot patogener eller kreftceller. I tillegg kan spesifikk modulering av ROS-nivåer under aldring brukes for å forbedre forsvarsmekanismer og derved forhindre utvikling og progresjon av kardiovaskulære og nevrodegenerative sykdommer.

FORFATTERBIDRAG Skrev og bidro til skrivingen av manuskriptet: CT, LW, EM, MR og CM-S. Designet og planla manuskriptet: CM-S, MR.

FINANSIERING Madreiter-laboratoriet er finansiert av FWF (J4205-B27) og MEFOgraz. Ristow-laboratoriet er finansiert av Swiss National Science Foundation (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 og 310030_204511)

REFERANSER

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P., og Hakkola, J. (2014). Metformin induserer PGC-1-ekspresjon og påvirker selektivt hepatiske PGC-1-funksjoner. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC, og Harrison, R. (1993).

Rensing av Xanthine Oxidase fra Human Heart. Biochem. Soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: historien så langt. Nature 466 (7310), S6–S7. doi:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA og Mohamed, AM (2014).

Modulering av oksidativt stress av metformin i hjernen til rotter utsatt for global cerebral iskemi og iskemi/reperfusjon. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G. og El-Kadi, AOS (2015).

Buthionine Sulfoximine, en hemmer av glutationbiosyntese, induserer ekspresjon av løselig epoksidhydrolase og markører for cellulær hypertrofi i en rottekardiomyoblastcellelinje: Rollene til NF-Κb- og MAPK-signalveiene. Free Radic. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH og Hezmee, MNM (2018).

De avgjørende rollene til inflammatoriske mediatorer i betennelse: En gjennomgang. Vet. Verden 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D., et al. (2013). Veiledning om håndtering av smerte hos eldre mennesker. Alder Aldring 42 (Suppl. 1), i1–57. doi:10.1093/ageing/afs200

Støttetjeneste:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf: pluss 86 15292862950

Butikk:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop