Molecular Mechanisms Underlying IL-33-Mediert inflammation in inflammatory bowel Disease del 1
May 26, 2023
Abstrakt:
Interleukin-33 (IL-33) er et cytokin definert av dets pleiotrope funksjon, og fungerer enten som et typisk ekstracellulært cytokin eller som en nukleær transkripsjonsfaktor. IL-33 og dets reseptor, undertrykkelse av tumorigenisitet 2 (ST2), interagerer med både medfødt og adaptiv immunitet og regnes som kritiske regulatorer av inflammatoriske lidelser. IL-33/ST2-aksen er involvert i vedlikeholdet av intestinal homeostase; basert på deres rolle som pro- eller antiinflammatoriske mediatorer av førstelinjes medfødt immunitet, er deres uttrykk av stor betydning når det gjelder slimhinneforsvar. Slimhinneimmunitet presenterer vanligvis en ubalanse i inflammatorisk tarmsykdom (IBD).
Denne gjennomgangen oppsummerer de viktigste cellulære og molekylære aspektene ved IL-33 og ST2, hovedsakelig med fokus på nåværende bevis på de pro- og antiinflammatoriske effektene av IL-33/ST2-aksen i løpet av ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, samt de molekylære mekanismene som ligger til grunn for assosiasjonen av IL-33/ST2-signalering i IBD-patogenese. Selv om IL-33 modulerer og påvirker utviklingen, forløpet og tilbakefall av den inflammatoriske responsen, er den nøyaktige rollen til dette molekylet unnvikende, og det ser ut til å være assosiert med undertypen av sykdommen eller sykdomsstadiet. Oppklaringen av IL-33/ST2-medierte mekanismer involvert i IBD-patologi viser et stort potensial for klinisk anvendelse som terapeutiske mål i IBD-behandling.
Nukleære transkripsjonsfaktorer er en viktig klasse av proteiner som spiller en viktig rolle i genuttrykk og regulering. I immunsystemet deltar nukleære transkripsjonsfaktorer i reguleringen av mange immunresponser, og påvirker dermed kroppens immunitet.
Spesifikt kan nukleære transkripsjonsfaktorer kontrollere spredning, differensiering og funksjon av immunceller, regulere interaksjonen mellom immunceller og fremme eller hemme forekomsten og utviklingen av immunresponser. For eksempel er transkripsjonsfaktorer som NF-κB, AP-1 og STAT involvert i aktiveringen og differensieringen av mange immunceller, og påvirker overlevelsen og funksjonen til immunceller; mens transkripsjonsfaktorer som FOXP3, T-bet og GATA3 regulerer immunresponser. Differensieringen og funksjonen til ulike typer immunceller i menneskekroppen påvirker typen og omfanget av immunresponsen.
Derfor er nukleære transkripsjonsfaktorer nært knyttet til immunitet. For kroppen kan opprettholdelse av balansen mellom kjernefysiske transkripsjonsfaktorer og riktig regulering av deres aktivitet fremme forbedring av immunitet og forhindre forekomsten av mange immunrelaterte sykdommer. Derfor må vi være oppmerksomme på å forbedre immuniteten vår. Cistanche har en betydelig effekt på å forbedre immuniteten. Kjøttaske inneholder ulike biologisk aktive ingredienser, som polysakkarider, to sopp, Huang Li, etc. Disse ingrediensene kan stimulere immunsystemet til ulike typer celler, og øke deres immunaktivitet.
Klikk helsemessige fordeler av cistanche
Nøkkelord:
intereukin-33; ST2-reseptor; Crohns sykdom; ulcerøs kolitt; inflammatorisk tarmsykdom; patogenese.
1. Introduksjon
Inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er et begrep som hovedsakelig brukes for å beskrive to kroniske autoimmune gastrointestinale sykdommer: ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD). Disse lidelsene er preget av ukontrollerte adaptive og medfødte immunresponser som resulterer i vedvarende slimhinnebetennelse. Mekanismene som ligger til grunn for IBD-patogenesen er et tema av stor interesse [1,2].
Samspillet mellom miljøfaktorer og genetisk disposisjon, defekter i tarmbarrierens integritet, endringer i tarmmikrobiotasamfunnet og nedsatt regulering av immunresponser er de dominerende medvirkende faktorene knyttet til patogenesen og utviklingen av IBD [3–10]. Den komplekse interaksjonen mellom adaptive og medfødte immunresponser formidles av ulike cytokiner; forstyrrelse i denne krysstalen kan føre til anstiftelse og forplantning av slimhinnebetennelse. Interleukin (IL)-1, en integrert mediator av medfødte immunresponser, utgjør en gruppe av 11 proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner (syv ligander med agonistfunksjon (IL-1, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36, IL-36 og IL-36 ) og fire antagonistligander (IL-1 reseptorantagonist ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 og IL-38) [11]. Lengden på forløperproteinet og de N-terminale segmentene for hver forløper, føre til segregering av IL-1-gruppen i tre underfamilier: IL-1, IL-18 og IL-36. IL-1-underfamilien består av cytokinene IL-1, IL-1 og IL-33, og den bærer de største segmentene [11].
Denne familien bidrar kritisk til regulering av inflammatoriske responser, reparasjon av svekket vev og vedlikehold av intestinal homeostase ved stimulering av signalveier involvert i medfødte immunresponser [12]. Spesifikt fungerer IL-33 som en viktig mediator for vevsskade og en grensesnitt mellom medfødt og adaptiv immunitet. Dysregulering av IL-33 og dets reseptorsignalering har vært sterkt implisert i en rekke inflammatoriske sykdommer, inkludert IBD [13–16], og fremhever dette cytokinet som et kritisk molekyl for slimhinneimmunitet.
Denne gjennomgangen gir en oversikt over de cellulære og molekylære egenskapene til IL-33 og dens reseptor, suppression of tumorigenicity 2 (ST2), beskriver nåværende bevis på pro- og anti-inflammatoriske effekter av IL-33 /ST2-aksen i løpet av UC og CD, og diskuterer de molekylære mekanismene som ligger til grunn for den komplekse assosiasjonen mellom IL-33/ST2-signalaksen og IBD-patogenesen.
2. IL-33 Biologisk funksjon
IL-33, også kjent som IL-F11, ble opprinnelig oppdaget som en aktivator av T-hjelper type 2 (Th2) celler [17,18]. IL-33, et 30 kDa protein, sammensatt av 270 aminosyrer, spiller en viktig rolle i vedlikehold av vevshomeostase og reparasjon, i type 2-immunresponser, i betennelse indusert av allergiske og ikke-allergiske triggere, og i virusinfeksjoner og maligniteter [19,20]. Dette cytokinet frigjøres vanligvis som respons på apoptose, cellulær skade, mekanisk stress eller immunresponsstimulering som et biologisk aktivt molekyl i full lengde, og det regnes som et medlem av "alarmins"-familien [20] (Figur 1).
Økende bevis har fremhevet IL-33 som et pleiotropisk cytokin, som ikke bare aktiverer Th2-cellene, men også induserer Th1-celler, gruppe 2 medfødte lymfoide celler (ILC2s) og T-regulatoriske celler (Tregs) [17,18]. Utover adaptiv immunitet, uttrykkes IL-33 av en lang rekke celletyper, inkludert vevsavledede celler, vaskulært endotel, epitelbarriere, stromale fibroblaster og antigenpresenterende celler (APC), ved møte med mikrobiell infeksjon, eksponering for allergener eller vevsskade [17,18]. IL-33-frigjøring fører til stimulering av myeloide differensieringsprimære respons 88 (MyD88)-avhengige signalveier i celler som uttrykker interleukin 1-reseptorlignende 1, også kjent som IL1RL1 og ST2 [21] (figur 2).
Figur 2. Aktivering av IL-33/ST2-signalering. Full-lengde IL-33 er sammensatt av et N-terminalt kjernedomene og et C-terminalt IL-1-lignende cytokindomene, delt på et sentralt domene. IL-33 signalerer gjennom et stort utvalg av immunceller som fremmer deres funksjon. Bindingen av IL-33 til sST2 lokkereseptoren forhindrer ST2/IL-33-signalering, mens bindingen av IL-33 til ST2 resulterer i aktivering av transkripsjonsfaktoren NF-kB og MAP-kinasene, noe som fører til beslektet gentranskripsjon. Denne figuren ble opprettet med BioRender (https://biorender.com (åpnet 29. november 2022)). IL-33, interleukin-33; ST2, undertrykkelse av tumorigenisitet 2; sST2, løselig ST2; IL-1RAcP, IL-1-reseptor-tilbehørprotein; MyD88, myeloid differensiering primær respons 88; TRAF6, tumor nekrose faktor reseptor-assosiert faktor 6; IRAK 1, interleukinreseptorassosiert kinase; NF-KB, nukleær faktor KB; MAPK, mitogenaktiverte proteinkinaser; AP-1, aktivatorprotein 1; Th1-celler, T-hjelper 1 celle; Treg-celler, T-regulatoriske celler; DC-celler, dendritiske celler; CD8-celler, cytotoksiske T-celler; NK-celler; naturlige drepeceller; iNKT-celler, invariante naturlige drepe-T-celler; ILC2-celler, gruppe 2 medfødte lymfoide celler.
2.1. IL-33/ST2-signalering
ST2 er en full-lengde, membranomspennende reseptor som finnes i to forskjellige former som spleisevarianter, den løselige formen (sST2) og den membranbundne formen. sST2-formen fungerer som en lokkereseptor og er ansvarlig for sekvestreringen av fri IL-33, mens ST2 induserer MyD88/nukleær faktor κB (NF-KB) signalvei for å fremme funksjonen til immunceller [22]. ST2 er konstitutivt uttrykt i forskjellige immunceller, inkludert Th1-celler, Th2-celler, cytotoksiske T-celler (CD8), Tregs, ILC2-celler, mastceller, M2-polariserte makrofager, nøytrofiler, basofiler, eosinofiler, naturlige dreperceller (NK) og invariante naturlige drepende T (iNKT) celler [17,19,23,24]. ST2 er også uttrykt i andre celletyper; uttrykket er imidlertid induserbart og avhenger av det cellulære mikromiljøet. Selv om IL-33 er sterkt uttrykt i slimhinnevevet og myofibroblaster, uttrykkes ST2 hovedsakelig i immunceller, noe som gjør at IL-33/ST2-aksen kan fungere som en bro mellom orkestrering av immunsystemet og vevsskade, som anses trolig som en essensiell komponent i tarmens immunrespons [12]. IL-12 induserer ST2-ekspresjonen på Th1-celler og på cytotoksiske T-celler, mens IL-33-ekspresjon er avgjørende for aktiveringen av disse cellepopulasjonene [25,26]. IL-33 virker på både intracellulært og ekstracellulært nivå. Intracellulært modulerer IL-33 ekspresjonen av ulike gener, og fungerer som en nukleær faktor [20].
Ekstracellulært fungerer IL-33 som et cytokin som aktiverer immunceller [20]. Det menneskelige IL-33 inneholder et N-terminalt kjernelokaliseringssignal (NLS) som kontrollerer cytokinoverføringen til kjernen, et sentralt domene karakterisert som et "proteasesensor"-domene, og en C-terminal, IL{{5 }}lignende region med cytokinaktivitet [19,27,28]. Flere proteaser er ansvarlige for spaltningen av IL-33 innenfor dets sentrale domene og produserer den modne IL-33-formen [29]. Omvendt fører spaltning av IL-33 av caspaser inn i det IL-1-lignende domenet under apoptose til inaktivering av molekylet [29,30]. Denne prosessen reduserer IL-33 biologisk aktivitet, noe som fører til hypotesen om at tilstedeværelsen av ekstracellulære proteaser kan inaktivere full-lengde IL-33, og unngå potensielle skadelige effekter indusert av høye sirkulerende IL-33-nivåer [31].
Imidlertid, i mikromiljøet av betennelse, kan den N-terminale proteolytiske spaltningen av proteasene, nøytrofil elastase og cathepsin G øke dens potens [32], underliggende IL-33 i å modulere responsen på cellulær skade.
IL-33 binder seg til sin transmembranreseptor ST2, etterfulgt av en konformasjonsendring som resulterer i interaksjonen av ST2 med IL-1-reseptortilbehørsproteinet (IL1RAcP), et avgjørende molekyl for IL-33 signalering [17,33]. IL-33/ST2/IL1-RAcP-komplekset er ansvarlig for Toll-interleukinreseptor (TIR) dimerisering [17]. Dette komplekset fremmer intracellulær signalering via differensiering av MyD88, interleukinreseptorassosiert kinase (IRAK) 1 og 4, og tumornekrosefaktorreseptorassosiert faktor 6 (TRAF6) [17,27]. Gjennom de nevnte mekanismene blir de mitogenaktiverte protein (MAP) kinasene og NF-KB aktivert, noe som fremmer den inflammatoriske kaskaden. Parallelt induserer dette komplekset ekspresjonen av den ekstracellulære signalregulerte kinasen (ERK) og Jun-kinase, som igjen fremmer nedreguleringen av forkhead box p3 (Foxp3) og GATA3 transkripsjonsfaktorer [20].
Betydningen av nukleær IL-33-sekvestrering og den store styrken til IL-33/ST2-signalering for å utvikle akutt betennelse ble presentert av Carriere et al. Resultatene av denne studien viste at en endring i den N-terminale delen av IL-33 hindret interaksjonen mellom cytokinet og kromatin, noe som resulterte i utviklingen av en inflammatorisk respons, med splenomegali, forhøyet lymfeknutetilstrømning og kolitt. utvikling [34]. Genetisk ablasjon av ST2 førte til opphør av den inflammatoriske responsen [34]. Disse funnene indikerer rollen til IL-33/ST2-signalering som en bro mellom vevsskade og orkestrering av immunsystemet, noe som kan bidra kritisk til opprettholdelse av tarmimmunitet.
2.2. IL-33/ST2-signalering og slimhinneimmunitet
I tillegg til rollen til IL-33/ST2-signalveien som en frontlinjevarsler om tarmvevsskade, forbinder IL-33/ST2 også den medfødte og adaptive immuniteten med vertens slimhinneimmunitet, ved å indusere type 2-respons i T-celler, ILC-er og makrofager [35,36]. Et interessant aspekt ved IL-33 er dens rolle som alarmin, som virker ved barrierevevet, driver betennelse og fibrose under akutt slimhinneskade [37].
Det biologisk aktive molekylet til IL-33 er lokalisert i kjernen bundet til kromatin [34]. Cellelyse fører til rekruttering av nøytrofiler, eosinofiler og NK-celler av IL-33, samt spredning av type 2-celler, og starter dermed den fibrotiske prosessen og sårheling [38,39]. Under denne prosedyren fungerer IL-33 også som en transkripsjonsfaktor og, gjennom sin binding til p65-underenheten til NF-KB, fremmer aktiveringen av endotelceller [40].
For more information:1950477648nn@gmail.com
