Monoklonale antistoffer som nevrologisk terapi del 4

6.6. Immun-mediert perifere nevropatier

Rituximab har blitt forsøkt ved flere perifere nevropatier, som antas å være antistoffmediert og ikke reagerer på administrering av intravenøse immunglobuliner eller krever svært hyppige infusjoner.

Rituximab er et monoklonalt antistoffmedisin som kan behandle en rekke kreftformer. Med den kontinuerlige utviklingen av medisinsk teknologi de siste årene, har rituximab blitt mye brukt i klinisk praksis og har blitt et av de konvensjonelle legemidlene for behandling av en rekke kreftformer.

Hovedfunksjonen til rituximab er å hemme veksten og spredningen av svulster ved å blokkere en vekstfaktor i menneskekroppen. Tilsvarende kan rituximab også hjelpe pasienter med å forbedre immuniteten og forbedre kroppens motstand, for bedre å motstå invasjonen og spredningen av kreft.

I tillegg til sin terapeutiske effekt på kreft, har rituximab også vist seg å bidra til å beskytte og forbedre menneskekroppens intelligens og hukommelse. Studier har funnet at rituximab kan fremme vekst og regenerering av hjerneceller, og dermed forbedre menneskekroppens hukommelse og intelligens til en viss grad.

Videre kan rituximab også redusere den inflammatoriske responsen i hjernen og nervesystemet, og avlaste nervesystemets trykk og belastning til en viss grad, og dermed beskytte og forbedre menneskekroppens intelligens og hukommelse.

I dagliglivet bør vi opprettholde gode matvaner og en sunn livsstil. Samtidig kan vi også vurdere noen hjelpebehandlingsmetoder, som bruk av medikamenter som rituximab, for bedre å beskytte og forbedre hukommelsen og intelligensnivået vårt, og gjøre livene våre bedre og mer positive. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer, som er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig næring og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk på vet måter å forbedre hukommelsen på

Ved multifokal motorisk nevropati (MMN), en sjelden, symmetrisk, demyeliniserende, rent motorisk nevropati, har rituximab hatt motstridende resultater: en kasusrapport viste årlige rituximab-infusjoner som resulterte i reduksjon av IVIG-dose fra hver syvende dag til hver 12. dag over fem år, [100 ] men en annen viste at hos to pasienter med MMN, hadde den ene en reduksjon i total IVIG-dose mens den andre krevde en økning, mens det ikke var noen signifikant klinisk forbedring eller endring i Rankin funksjonshemmingsscore [101].

I tillegg er anti-myelin-assosiert glykoprotein (anti-MAG) nevropati, en kronisk sensorimotorisk demyeliniserende polynevropati en annen enhet der rituximab har blitt testet.

Åpne studier indikerer at 30–50 % av pasientene responderer på rituximab [205] og to dobbeltblinde placebokontrollerte studier bekreftet disse funnene [102,103].

I en dobbeltblind, placebokontrollert RCT av rituximab i anti-MAG-nevropati, viste fire av 13 pasienter som ble behandlet med rituximab bedring i beinfunksjonsscore, mens ingen av 13 placebopasienter viste bedring. Det var også en signifikant reduksjon i tid til to-meter gange i rituximab-gruppen [102].

Gazzola et al. retrospektivt fant også at rituximab var effektivt hos 10/33 pasienter og at den gunstige responsen varte 42 ± 23 måneder etter en gjennomsnittlig 5-års oppfølging [104].

Med alle tilgjengelige behandlinger for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (CIDP), forblir ett av tre tilfeller refraktært, noe som indikerer at det er behov for effektive alternativer [206].

Rituximab har blitt prøvd i CIDP med noen kasusrapporter som tyder på gunstig respons [85,101]. Muley et al. En liten retrospektiv studie av 11 pasienter med refraktær CIDP beskrev en rask og i mange tilfeller imponerende respons, noe som indikerer at rituximab kan være et nyttig alternativ til etablerte behandlinger [105].

En subkutan fase II-studie med efgartigimod hos voksne med CIDP (ADHERE-studie) har nylig startet rekruttering [127].

Interessant nok ble eculizumab undersøkt i fase II, en randomisert, placebokontrollert, maskert studie med 34 personer med Guillain-Barré syndrom, som indikerte at eculizumab var trygt, men at det ikke oppnådde et klinisk mål på effekt [207].

6.7. Nevronkologi

Fremskritt i vår forståelse av de genetiske og cellulære endringene som driver karsinogenesen i hjernen har blitt oversatt til nye behandlingsmål. Målretting av cellesignalveier med mAbs er en lovende strategi innen onkologi.

Når det gjelder hjernesvulster, er BBB imidlertid en spesiell bekymring, da den kan forhindre at terapeutisk antistoff kommer inn i parenkymet [208].

Bevacizumab, et humanisert rekombinant monoklonalt antistoff som retter seg mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), er godt tolerert og effektivt for å forsinke tumorprogresjon i behandlingen av tilbakevendende malignt gliom og er FDA-godkjent for tilbakevendende glioblastom [14–16,209].

Rilotumumab, en fullhuman IgG2 anti-hepatocytt vekstfaktor (HGF) mAb, som forhindrer aktivering av c-metreseptoren og tumorcellevekst var ikke assosiert med signifikant antitumoraktivitet inneliggende pasienter med tilbakevendende glioblastom i en fase II-studie [138].

En nyere fase II-studie med rilotumumab kombinert med bevacizumab klarte ikke å forbedre objektiv respons signifikant sammenlignet med bevacizumab alene [17].

Prekliniske sikkerhetsdata for et fullstendig humant, CD3-bindende bispesifikt antistoff (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) for immunterapi av malignt gliom er rapportert [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb omfatter to enkeltkjedede antistofffragmenter (bi-scFvs) som binder mutant epidermal vekstfaktorreseptorvariant III (EGFRvIII), en mutasjon som ofte sees i malignt gliom, og human CD3ε på T-celler og har som mål å fremme Tcell -mediert ødeleggelse av gliomceller [211].

6.8. Alzheimers sykdom (AD)

I løpet av de siste tre tiårene har vår innsats for å oppdage nevrobeskyttende sykdomsmodifiserende behandlinger for Alzheimers sykdom (AD) vært dominert av amyloidhypotesen [212].

Blant andre behandlinger som tar sikte på å redusere belastningen av A i hjernen, har parenchymamAbs blitt brukt for å målrette og fremme A-clearance. Ponezumab, et humanisert mAb mot A klarte ikke å vise kliniske fordeler i en fase II-studie og utviklingen ble avbrutt [213].

Tre anti-A mAbs viste ikke fordel i fase III-studier og ble avsluttet tidlig; bapineuzumab og solanezumab ved mild til moderat AD [214,215] og crenezumab ved prodromal og mild AD [216].

Interessant nok, i bapineuzumab-studier, ble et spekter av bildeendringer observert på MR, kalt: amyloid-relaterte avbildningsavvik (ARIA). Disse inkluderer FLAIR-signalabnormiteter som antas å representere parenkymalt vasogent ødem og sulcal effusjoner (ARIA-E), og signalendringer på GRE/T2*-sekvenser som antas å representere mikroblødninger og hemosiderose (ARIA-H).

ARIA er vanligvis asymptomatiske og bevis tyder på at de er assosiert med forbigående økninger i vaskulær permeabilitet og amyloidclearance. Den større forekomsten av ARIA med bapineuzumab sammenlignet med solanezumab eller crenezumab er sannsynligvis fordi det binder seg til både løselige og uløselige former av A [217].

Gantenerumab blir for tiden testet i to fase III-studier med prodromal og mild AD ved doser høyere enn de som ble brukt i en tidligere fase III-studie som ble avsluttet tidlig på grunn av futilitet [128,129].

Aducanumab, et humant mAb rettet mot aggregerte former av A, hadde noen innledende lovende resultater som viste en signifikant reduksjon av A og potensiell nedgang i kognitiv nedgang i fase I-studier [112], men to fase III-studier i prodromal til mild AD ble avbrutt tidlig på grunn av nytteløshet i mars 2019 [113].

Imidlertid viste undergruppeanalyse av data fra pasienter behandlet med høydose aducanumab i en av de to fase III-studiene (EMERGE-studien) en 23 % reduksjon i kognitiv nedgang på Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes (CDR-SB)-score, sammen med en reduksjon på 27 % på AD Assessment Scale–Cognitive Subscale 13 Items(ADAS-Cog-13) og en 40 % reduksjon på AD Cooperative Study–Activities of Daily LivingInventory for Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI) ) [114.115], holde aducanumab, som vurderes for FDA-godkjenning på rett spor [116].

Donanemab (LY3002813), en humanisert anti-A er for tiden i en fase 2 klinisk studie for å evaluere sikkerheten, toleransen og effekten av donanemab ved mild AD. Selv om denne studien i sin opprinnelige design inkluderte en arm behandlet med donanemab i kombinasjon med aBACE 1-hemmer (LY3202626), for å hemme produksjonen av beta-amyloid, ble denne behandlingsarmen droppet på grunn av dårlige resultater av BACE-hemmeren i andre studier. Denne studien forventes ferdigstilt i november 2021.

BAN2401 ble vist å være trygg og sannsynligvis effektiv i A-belastning og bremse kognitiv forverring i en fase I- og II-studie [122 123]. Siden mars 2019 har BAN2401 vært i rekruttering av en fase III-studie med prodromale tomilde AD-pasienter [124].

Mangelen på klare bevis på effektiviteten av A-målrettingsterapier så langt har skapt skepsis til gyldigheten av amyloidhypotesen, og drev forskere til å utforske tau-patologi som et plausibelt terapeutisk mål, spesielt ettersom kognitiv nedgang i AD viser en bedre korrelasjon med tau-akkumulering enn med A-deponering [218–221].

Monoklonale antistoffer rettet mot unormale former for tau-protein og spesielt løseligomerer som ser ut til å være den mest nevrotoksiske formen av p-tau [222] blir undersøkt for effektivitet i AD.

Til dags dato, gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab og semorinemabare i fase II-studier av prodromal til mild AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 og BIIB076 er andre anti-tau mAbs i fase I kliniske studier med RG7345 som allerede har blitt avbrutt [223].

Gosuranemab har også blitt testet i en fase II-studie med progressive-upranukleær parese (PSP), en annen tauopati som manifesterer seg med vertikal blikksparese, gangstabilitet, andre ekstrapyramidale tegn og demens, men klarte ikke å nå sitt primære effektmål, noe som førte til seponering (PASSPORT) rettssak) [131].

6.9. Parkinsons sykdom (PD)

Det finnes ingen godkjente terapier som kan endre det progressive forløpet av Parkinsons sykdom (PD). -Synuklein er en kjernekomponent i Lewy-legemer og neuritter, en forutsetning for ikke-patologisk funksjon ved PD. a-Synuklein-mutasjoner er forårsakende for noen tilfeller av familiær PD og andre bevis støtter en nøkkelrolle til -synuklein i PD-patogenesen [224].

Akkumulering og aggregering av -synukleinprotein observeres i hele nervesystemet ved PD. Nyere eksperimentelle data tyder på at PD-progresjon kan oppstå på grunn av spredning av patologiske former for ekstracellulært synuklein gjennom hjernen via acellulær frigjøring, opptak og såmekanisme.

Cinpanemab, et rekombinant humanisert anti-synuklein IgG1 mAb rettet mot aggregert -synuklein er for tiden i fase 2-studie (BIIB054) [120], som fulgte en enkelt stigende dose fase 1-studie [121].

En annen høyaffinitet -synuklein mAb, (MEDI1341), som binder både monomeriske og aggregerte former, har vist seg å sekvestrere ekstracellulært -synuklein og svekke dets spredning in vivo.

Etter intravenøs injeksjon i rotter og cynomolgusaper, kommer MEDI1341 raskt inn i sentralnervesystemet og senker frie ekstracellulære synukleinnivåer i interstitiell væske (ISF) og CSF-avdelinger.

I en lentiviral-basert in vivo musemodell av -synuklein-spredning i hjernen, reduserte behandling med MEDI1341 signifikant -synuklein-akkumulering [225].

MEDI1341 er nå i fase 1 klinisk utprøving for å utvikle den som progresjonsprogresjonsmodifiserende behandling for PD og sannsynligvis også andre synukleopatier.

6.10. Duchenes muskeldystrofi (DMD)

Monoklonal antistoff-mediert blokkering av myostatin, et medlem av den transformerende vekstfaktor- (TGF-) familien av ligander, har vist seg å øke muskelmasse og volum hos villtype mus og ikke-menneskelige primater og å øke muskelmasse og forbedre funksjon hos murine. modeller av DMD [226]. En fase 2 randomisert placebokontrollert studie av domagrozumab, et humanisert anti-myostatin mAb hos 6 til 16-år gamle barn med DMD, viste imidlertid ikke en signifikant behandlingseffekt i det primære effektmålet (tid til 4 trappegang). ) [227].

7. Sikkerhetshensyn ved mAbs

Selv om mAbs har endret behandlingslandskapet i mange nevrologiske sykdommer, har deres stadig økende bruk vært assosiert med flere immunmedierte og andre bivirkninger [228].

Utviklingen av fullt humane mAbs har betydelig redusert deres immunogene potensial og det har forbedret deres tolerabilitet sammenlignet med tidligere chimericor humaniserte mAbs [229].

Ikke desto mindre opprettholder selv humane mAbs potensialet for uønskede reaksjoner, slik som anafylaktiske reaksjoner og infusjonsrelaterte reaksjoner (IRRs) [230]. Gitt den betydelige overlappingen i manifestasjoner av immunologisk medierte reaksjoner, er det ofte vanskelig å skille dem på klinisk grunnlag [231] .

7.1. Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR)

Infusjonsreaksjoner er blant de vanligste bivirkningene ved administrering av mAb. IRR er definert som "enhver tegn eller symptomer som pasienter opplever under infusjon av farmakologiske eller biologiske midler eller enhver hendelse som oppstår på den første dagen av legemiddeladministrasjonen [231].

Manifestasjoner er typisk relatert i tid til legemiddeladministrering og kan variere fra pyreksi, kløe og utslett, til dyspné, generalisert ødem og hjertestans [230].

Milde IRR regnes som vanlige, og de fleste infusjonsprotokoller inkluderer strategier for å forhindre eller minimere alvorlighetsgraden av IRR ved profylaktisk administrering av febernedsettende, antihistaminika og kortikosteroider.

IRR-er manifesterer seg innen 24 timer, men de forekommer oftest fra 10 minutter til 4 timer fra begynnelsen av administreringen [229]. Når disse reaksjonene oppstår, og avhengig av deres intensitet og alvorlighetsgrad, kan infusjonen måtte bremses eller stoppes, og manifestasjonene må kanskje behandles spesifikt.

For more information:1950477648nn@gmail.com