Musvevsresidente peritoneale makrofager i homeostase, reparasjon, infeksjon og tumormetastase del 2

7. Rollen til store peritoneale makrofager i forsvar mot infeksjon

LPM-transkripsjonsprogrammet i steady state, diktert av det peritoneale mikromiljøet og drevet av GATA6-transkripsjonsfaktoren, gjør det mulig for LPM-er å utføre sine homeostatiske funksjoner, men kan moduleres av ekstracellulære signaler assosiert med patologiske forhold, for å tillate LPM-er å erverve en alternativ -aktivert/reparer fenotype som respons på peritoneal skade eller helminth invasjon, eller for å utføre immunologiske forsvarsfunksjoner mot mikrobielle infeksjoner. Eksperimentelle bevis støtter at LPM-er oppfyller en primær funksjon av fagocytose av invaderende mikrobielle patogener, som minner om den primitive fagocytiske aktiviteten til coelomocytter hos virvelløse dyr, men få rapporter har bidratt til å definere rollen til LPM-er i forsvar mot peritoneal infeksjon.

Det peritoneale mikromiljøet refererer til interaksjonen og påvirkningen mellom ulike celler, vev og biomolekyler i bukhulen. Dette mikromiljøet er avgjørende for vedlikehold og regulering av menneskelig immunitet.

Celler i det peritoneale mikromiljøet inkluderer hovedsakelig makrofager, lymfocytter og plasmaceller. De samhandler for å danne et komplekst immunsystem som samhandler med det ytre miljøet. Makrofager og lymfocytter er hovedcellene for betennelse og immunrespons, og plasmaceller er hovedcellene for antistoffproduksjon.

I tillegg er det ulike cytokiner og biomolekyler i det peritoneale mikromiljøet, som cytokiner, kjemokiner, vekstfaktorer osv., som spiller viktige roller i immunrespons, betennelse og vevsreparasjon. De inflammatoriske reguleringseffektene av disse faktorene og effekten av cytokiner utfyller hverandre, så de spiller en viktig rolle i å opprettholde normal drift av det menneskelige immunsystemet.

Virkningen av det peritoneale mikromiljøet på menneskelig immunitet gjenspeiles ikke bare på cellulære og molekylære nivåer, men inkluderer også regulering av immunmetabolisme og mikrobielt økosystem. I det peritoneale mikromiljøet vil typen og mengden av mikroorganismer, deres metabolitter og sammensetningen av floraen påvirke immunresponsen og den inflammatoriske prosessen i menneskekroppen.

Totalt sett er det peritoneale mikromiljøet avgjørende for regulering og vedlikehold av menneskelig immunitet. Vi må ta hensyn til styring og vedlikehold av menneskers helse, opprettholde et sunt kosthold og levevaner for å opprettholde et godt peritonealt mikromiljø, forbedre immuniteten vår og bedre beskytte helsen vår. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig fordi polysakkaridene i kjøttet kan regulere immunresponsen til det menneskelige immunsystemet, forbedre stressevnen til immuncellene og forsterke den bakteriedrepende effekten til immuncellene.

Klikk cistanche deserticola supplement

Uttømming av LPM ved intraperitoneal injeksjon av klodronatbelastede liposomer resulterte i en høyere bakteriemengde og/eller lavere overlevelse i forskjellige modeller av bakteriell infeksjon, inkludert Acinetobacter baumannii, Escherichia coli og Enterococcus faecium, noe som støtter at LPM bidrar til å kontrollere infeksjon.[5 ,47,61–63] Faktisk har LPM-er blitt påvist å fagocytere bakterier in vivo, [26,47,61,64] men opptak av bakterier av LPM-er kan likevel være skadelig, som vist i en musemodell av Staphylococcus aureus-infeksjon, der bakterier slapp unna Kupffer-leverceller, invaderte bukhulen og prolifererte inne i LPM, som ikke var i stand til å drepe patogenet, noe som førte til cellelyse og infeksjon spredte seg til nyrene og visceralt fett. [65] Bakterieopptak av LPM ble rapportert å være negativt kontrollert av IL-4 produsert av peritoneale mastceller som respons på E. coli-infeksjon og i en musemodell av alvorlig septisk peritonitt, der betinget ablasjon av mastceller førte til økt overlevelse .[64]

I denne forbindelse er responsen til LPM på peritoneal sepsis fortsatt dårlig forstått og har i hovedsak blitt undersøkt i musemodeller av steril betennelse, indusert av tioglykolat, zymosan eller LPS. Under disse forholdene gjennomgår LPM-er den såkalte makrofagforsvinningsreaksjonen (MDR), en situasjon der LPM-er ikke kan gjenvinnes ved peritoneal lavage i den tidlige fasen av den inflammatoriske reaksjonen, og som ser ut til å reflektere kombinasjonen av LPM-vedheft til mesothelium og LPM død.[11,66]

Omfanget av MDR og, tilsvarende behovet for LPM-repopulasjon når betennelsen avtar, er avhengig av styrken til den inflammatoriske reaksjonen, reetableringen av LPM-populasjonen som skjer ved CSF-1-mediert spredning av de gjenværende LPM-ene .[45] To nyere rapporter støtter at MDR faktisk gjenspeiler responsen til LPM-er på peritoneal skade, som involverer aggregering av LPM-er til mesothelial skadede områder som fysisk forsegler fokale peritoneale skader[4] eller til peritoneal bakteriell infeksjon, som involverer dannelsen av fibrinavhengig LPM aggregater bundet til mesothelium, nødvendig for effektiv kontroll av infeksjon, som beskrevet nedenfor. [47] En integrert oversikt over nyere eksperimentelle fremskritt som avslører dannelsen av mesothelium-bundne LPM-aggregater indusert av peritoneal skade eller bakteriell infeksjon er oppsummert i figur 3.

Alternativt, under zymosan-indusert steril betennelse, har MDR blitt korrelert til dannelsen av cellulære koagler fri i bukhulen, som hovedsakelig var sammensatt av LPM-er og nøytrofiler, og var avhengig av koagulasjonsfaktor V-ekspresjon av LPM-er; lignende blodpropper ble hevdet å være dannet som respons på E. coli-infeksjon og å være nødvendig for effektiv kontroll av infeksjon.[5] I motsetning til dette utløser ikke peritoneale helminthinfeksjoner MDR, men akkumulering av LPM i bukhulen, gjennom lokal IL-4-mediert spredning.[67,68] Dessuten ble LPM rapportert å få en alternativ (M2) aktivering fenotype under helminth-infeksjon, avhengig av fettsyreoksidasjon drevet av CD36-mediert opptak av triacylglycerolsubstrater og påfølgende lysosomal lipolyse, en prosess som er nødvendig for LPM-proliferasjon og induksjon av beskyttende responser mot parasitten. [69]

Under septisk peritonitt bidrar LPM til peritoneal betennelse ved å øke vaskulær permeabilitet, fremme nøytrofilrekruttering til bukhulen og frigjøre proinflammatoriske molekyler, inkludert nitrogenoksid, kjemokiner og cytokiner.[11] Disse prosessene må finreguleres for å sikre fjerning av patogenene og samtidig forhindre akutt betennelse og skade. I denne forbindelse har reguleringen av produksjonen av LPM-er av IL-1𝛽, et ekstremt potent pro-inflammatorisk molekyl, blitt avdekket i en nylig rapport fra Dr. P. Taylors laboratorium, som viser at GATA6 negativt kontrollerer IL{ {4}}𝛽 prosessering og frigjøring, som svar på LPS-stimulering, gjennom prostaglandin I2-avhengig induksjon av IL-10.[70] Ved å bruke en musemodell av subletal sepsis, indusert ved intraperitoneal injeksjon av E. coli M6L4-stammen isolert fra musetarmen, [71] har LPM nylig blitt vist å spille en sentral rolle i forsvaret mot peritoneal bakterieinfeksjon. [47]

LPM-er oppnådde et ekstremt effektivt bakterielt opptak, og fremmet dannelsen av mesothelium-bundne flerlagsstrukturer, kalt resident macrophage (resMØ)-aggregater, som ga et fysisk stillas som tillot interaksjon og funksjon av peritoneale immunceller, og var derfor avgjørende for en effektiv kontroll av infeksjon. resMØ-aggregater var hovedsakelig sammensatt av sekvensielt rekrutterte LPM-er, B1--celler, nøytrofiler og monocyttavledede celler (moCs), og deres dannelse var avhengig av fibrinpolymerisasjon som førte til et fibrinnettverk [47] (Figur 3) ). resMØ-aggregater fortrinnsvis festet til mesothelium som dekker peritonealveggen, omentum, mesenterium og gonadalfett; i tillegg migrerte LPM-er til de omentale melkeflekkene og FALC-ene som er tilstede i mesenteriet og gonadalfettet. I den tidlige infeksjonsfasen førte E. coli-infeksjon til død ved pyroptose av en betydelig andel av LPM, noe som bidro til peritoneal betennelse. Under oppløsningen av infeksjonen kontrollerte LPM-er rekrutteringen av moCs til resMØ-aggregater, som var avgjørende for fibrinolysemediert resMØ-aggregat-disaggregering, noe som førte til demping av betennelse. [47]

resMØ-aggregatlignende strukturer kan være nødvendig for antimikrobiell immunitet i andre kroppshulrom, slik som pleurahulen eller hjernens ventrikkelsystem, som huser makrofager i et flytende miljø, som kan trenge å feste seg til epitelet i disse hulrommene for å oppfylle immunforsvaret. forsvarsfunksjoner.

8. Rollen til store peritoneale makrofager i peritoneal tumormetastase

Peritoneal tumormetastase oppstår etter løsrivelse av tumorceller fra primære svulster som er eksponert for bukhulen, og er ovarie-, mage-, kolorektal-, bukspyttkjertel- og appendikulær kreft som er mest utsatt for peritoneal metastase. [72,73] Pasienter med peritoneal metastase har dårlig prognose. og lider av uutholdelige symptomer som tarmobstruksjon, opphopning av ondartet ascites og alvorlige uhelbredelige smertesyndromer som alvorlig kompromitterer deres livskvalitet i de siste stadiene av sykdommen. Peritoneal metastase krever en innledende interaksjon av løsrevne tumorceller med mesotelforingen som dekker peritonealveggen og organene lokalisert i bukhulen. [74] Dette første trinnet følges av invasjonen av det submesotheliale rommet av tumorceller, noe som fører til remodellering av det peritoneale stromaet, som fremmer adhesjonen av tumorceller til den ekstracellulære matrisen, som støtter deres spredning og dermed progresjon av metastase. [72] Under peritoneal tumormetastase viser tumorceller en foretrukket tropisme til omentum, [75] som har blitt korrelert til den hypoksiske statusen til omentale melkeflekker, og har et unikt vaskulært system som favoriserer VEGF-mediert angiogenese, [76] og til produksjonen av fettsyrebindende proteiner, som fremmer lipidoverføring fra adipocytter til tumorceller, og øker 𝛽-oksidasjonsmetabolismen og følgelig tumorcelleproliferasjon. [77]

LPM-er er den første potensielle forsvarslinjen mot peritoneal metastase, men nyere eksperimentelle bevis støtter at svulster kan undergrave peritoneal makrofagmetabolisme og/eller funksjon, noe som fører til anskaffelse av en protumor-fenotype. Selv om svulstfremmende funksjoner til makrofager opprinnelig var assosiert med monocyttavledede makrofager, [78] ble embryonale vevsresidente makrofager nylig vist å være en avgjørende rolle i tumorprogresjon i musemodeller av glioblastom, [79] bukspyttkjertelduktal adenokarsinom, [80 ] tykktarmsadenom,[81] og lungekarsinom.[82] Peritoneale makrofager er rapportert å fremme metastatisk svulstvekst i musemodeller av peritoneal kreftmetastase, [34,83–87], men, som diskutert nedenfor, er konklusjonene fra disse studiene spesielt divergerende når det gjelder det spesifikke bidraget fra LPM til peritoneal metastase og det mekanistiske grunnlaget for deres tumorfremmende rolle er fortsatt kontroversielt (tabell 1).

LPM-er ble rapportert å infiltrere primære eggstoksvulster, i en ortotopisk syngen eggstokkreftmodell, der Upk10-oksidasjonsmediert økning i oksidativ fosforylering og glykolyse.[86] Dette forårsaket en forbedret mitokondriell ROS-produksjon av LPM, som fremmet tumor progresjon, gjennom ROS-mediert MAPK-aktivering i tumorceller. Tumorvekst ble redusert etter utarming av peritoneal makrofager ved administrering av klodronatlastede liposomer, eller Irg-1-demping i peritoneale makrofager ved lentiviral shRNA, noe som førte til redusert ROS-produksjon, noe som støttet at LPM-er hadde en tumorfremmende funksjon.[{{7 }}] Interessant nok var protumorfenotypen til LPM ikke relatert til uttrykket av prototypiske protumorgener, slik som IL10, TGFB og Retnla, men proinflammatoriske gener, som IL6, TNFA og IL1B. I tråd med denne rapporten, under ovarie peritoneal metastaser, ble LPM-er vist å proliferere og generere en populasjon av Tim4 pluss tumorassosierte makrofager (TAM), som viste økt mitokondriell aktivitet og mitokondrierelatert ROS-produksjon, og utviklet høy motstand mot oksidativt stress gjennom økt mitofagi, som førte til eliminering av skadede mitokondrier. [88] Interessant nok ble mitofagiaktivitet hevdet å korrelere med en høy arginase-1-aktivitet som øker argininmetabolismen i Tim4 pluss TAM, noe som resulterte i lave nivåer av arginin, som forårsaket mTORC1-mediert mitofagihemming.[88]

Mus der myeloide celler var mangelfulle i FIP200, et protein som er essensielt for induksjon av autofagi, [89] viste en betydelig reduksjon i Tim4 pluss TAMs, på grunn av apoptose forårsaket av akkumulering av skadede mitokondrier og mitokondriell ROS, og en forsinket peritoneal ovariesumor progresjon, som støtter at Tim4 pluss TAMs fremmet tumorprogresjon. [88] En alternativ svulstfremmende funksjon av LPM er rapportert i en nylig studie, basert på en modell av tykktarmskarsinom peritoneal metastase, som hevder at LPM støttet tumorprogresjon ved å svekke antitumor CD8 pluss T-celleimmunitet, gjennom Tim4- mediert sekvestrering av fosfatidylserin-uttrykkende antitumor cytotoksiske CD8 pluss T-celler, forhindrer deres spredning. [85] Faktisk økte antistoffmediert blokkade av Tim4, eller Tim4-mangel, effekten av anti-PD-1-immunterapi, som var assosiert med en økning i CD8 pluss T-celler i bukhulen. En in vivo-avbildning av Tim4-mediert makrofagCD8 pluss T-celleinteraksjoner, som demonstrerer sekvestreringshypotesen, ble imidlertid ikke gitt i denne rapporten.

En fersk studie fra Dr. T. Lawrences laboratorium har vist, i en modell for peritoneal eggstokkreft, at LPM gradvis ble erstattet av monocyttavledede makrofager, som gradvis oppregulerte gener relatert til kolesterolmetabolisme og reversert kolesterolutstrømning. [87] Faktisk fremmet tumorceller kolesterolutstrømning i monocyttavledede makrofager som drev IL-4-mediert, STAT6/PI3K-avhengig, makrofagomprogrammering, som involverte økt argininmetabolisme og hemming av IFN𝛾-indusert genuttrykk, som fremmet tumorprogresjon. Genetisk sletting av ABC-membrankolesterolutstrømningstransportører forhindret kolesterolutstrømning og reverserte de tumorfremmende funksjonene i peritoneale monocyttavledede makrofager. [87] Hvorvidt disse monocytt-avledede makrofagene ervervet, på lang sikt, ble en fastboende LPM-identitet ikke adressert i denne studien. I en andre rapport fra samme gruppe, basert på den samme peritoneale metastasemodellen, ble to populasjoner av Lyve-1 pluss omentale makrofager, med forskjellige protumorfunksjoner, beskrevet. Lyve-1 pluss CD163 pluss Tim4 pluss vevsresidente embryonale avledede makrofager var nødvendig for metastatisk spredning av eggstokkreftceller, mens både Lyve-1 pluss CD163 pluss Tim4 pluss og Lyve1 pluss CD163 pluss Tim4− monocytt- avledede omentale makrofager, bidro til tumorprogresjon i omentum. [83] Transkriptomiske analyser avslørte at CD163 pluss Tim4 pluss makrofager uttrykte gener assosiert med positiv regulering av JAK-STAT signalering, knyttet til selvfornyelse av makrofager, [90] mens både CD163 pluss Tim4 pluss og CD163 pluss Tim4 – makrofager uttrykte gener assosiert med tumorfremmende funksjoner, som angiogenese, utvikling av blodkar og remodellering av vev. [91] Spesifikk uttømming av CD163 pluss Tim4 pluss makrofager påvirket ikke omentummetastase seeding, men forhindret utviklingen av invasiv sykdom, som korrelerte med evnen til CD163 pluss Tim4 pluss omentale makrofager til å fremme oppkjøpet av kreftstamceller og epitel-til-mesenkymal overgangsegenskaper av eggstokkreftceller. [83]

Den utviklingsmessige og funksjonelle koblingen mellom LPM og omental CD163 pluss Tim4 pluss makrofager gjenstår å bli etablert. I tråd med disse resultatene førte CCR1-mangel i ovarietumorceller til en reduksjon i omentumsåding, som ble hevdet å avhenge av ekspresjonen av CCR1-liganden CCL6 av omentale makrofager.[92 ] Interessant nok identifiserte G. Randolphs laboratorium nylig to populasjoner av F4/80høy ICAM-2− CD206 pluss vevsresidente makrofager, hovedsakelig lokalisert i mesenteriet og peritonealveggen, karakterisert som Lyve-1lav MHCIIhøy og Lyve1høy MHCIIlav celler, som ikke var avhengige av GATA6-transkripsjonsfaktoren. [37] Lyve-1høye MHCIIlave makrofager ble vist å være av embryonal opprinnelse, avhengig av CFS1 og viser en alternativt aktivert makrofagfenotype, og, basert på transkripsjonsprofilen deres, hevdet å være relatert til mental, tumorfremmende, Lyve{ {19}} pluss CD163 pluss Tim4 pluss makrofager, nylig beskrevet.[83] Den potensielle protumorfunksjonen til Lyve1high-makrofager ble vurdert i mus med genetisk ablasjon av levende-1 pluss-celler, som ble omentektomisert, for å utelukke den tumorfremmende funksjonen til omental Lyve-1 pluss CD163 pluss Tim4 pluss makrofager. Ovarial peritoneal tumorvekst ble forsinket hos disse musene, spesielt innenfor ascites, noe som støttet at mesenterisk og peritoneal vegg Lyve-1høy ​​MHCIIlav makrofager fremmet tumorprogresjon.[37]

Interessant nok, i en musemodell av peritoneal eggstokkreft, basert på intraperitoneal injeksjon av ID8-tumorceller, var sfæroider dannet av peritoneale makrofager og tumorceller, gjennom 𝛽2 integrin-ICAM-1-interaksjoner, detekterbare i ascites fra 3 uker etter ID8-injeksjon.[84] Makrofager tilstede i peritonealhulen økte i antall nesten tidoblet i løpet av de første 8 ukene etter ID8-injeksjon og byttet gradvis fra å uttrykke M1 (Ccr2, Ifnar, iNOS) til M2-gener (Cd206, arginase 1, Cd163). Produksjon av EGF av makrofager fremmet tumorvekst ved EFGR-signalering i tumorceller, og utløste VEGF-frigjøring av tumorceller og autokrin VEGFR-signalering. Forebygging av sfæroiddannelse ved utarming av makrofager eller anti-ICAM-1-antistoff, eller farmakologisk blokkade av EGFR, forsinket tumorvekst betydelig, [84] som støtter at peritoneale makrofager er avgjørende for metastatisk progresjon av eggstokkreft ved å drive sfæroiddannelse. Hvorvidt TAM-populasjonen involvert i sfæroiddannelse var et resultat av spredning av fastboende LPM-er, og/eller differensiering av ii-moLPM-er, ble ikke behandlet i denne rapporten.

Avslutningsvis har forskning utviklet i løpet av de siste årene vist at LPM under peritoneal kreftmetastaser bidrar til tumorprogresjon, som mest sannsynlig gjenspeiler både et iboende protumorpotensial og tilegnelse av tumorfremmende funksjoner, gjennom tumorinduserte endringer i deres metabolisme. Ulike molekylære mekanismer har blitt foreslått for å forklare protumorfunksjonen til LPM, oppsummert i tabell 1, men ytterligere eksperimentelt arbeid er nødvendig for å integrere disse dataene og oppnå en dyptgående og omfattende forståelse av rollen til LPM i peritoneal tumorprogresjon. Viktigere, i tillegg til LPM-er, har forskjellige peritoneale makrofagsubpopulasjoner med protumorpotensial nylig blitt identifisert, inkludert Lyve-1 pluss CD163 pluss omentale makrofager, og Lyve-1høy ​​MHCIIlav mesenteriske og peritoneale veggmakrofager som følgelig, må tas i betraktning i utformingen av eksperimenter som tar sikte på å utforske den tumorfremmende funksjonen til peritoneale makrofager, og i utviklingen av immunterapeutiske antitumorstrategier.

9. Avsluttende merknader

Forskning utviklet i løpet av de siste årene har betydelig utvidet vår forståelse av LPM-biologi ved å definere dynamikken i erstatningen av residente embryonale LPM-er med residente moLPM-er, noe som fører til seksuelt dimorfe fenotyper og funksjoner, og forklare hvordan LPM-er som beveger seg passivt i det flytende miljøet. av peritonealhulen i steady state, danner mesotheliumbundne LPM-aggregater for å fylle en avgjørende rolle i å reparere bukhinneskader og kontrollere mikrobielle og parasittiske infeksjoner.

På den annen side har flere nylige rapporter vist at LPM under peritoneal kreftmetastase bidrar til tumorprogresjon, mest sannsynlig gjenspeiler et iboende protumorpotensial og/eller anskaffelse av tumorfremmende funksjoner, gjennom tumorinduserte endringer i deres metabolisme. Ulike molekylære mekanismer har blitt foreslått for å forklare protumorfunksjonen til LPM, oppsummert i tabell 1, men ytterligere eksperimentelt arbeid er nødvendig for å integrere disse dataene og oppnå en dyptgående og omfattende forståelse av rollen til LPM i peritoneal tumorprogresjon. Viktigere, i tillegg til LPM-er, har forskjellige peritoneale makrofagsubpopulasjoner med protumorpotensial nylig blitt identifisert, inkludert Lyve-1 pluss CD163 pluss omentale makrofager, og Lyve-1høy ​​MHCIIlav mesenteriske og peritoneale veggmakrofager som følgelig, må tas i betraktning i utformingen av eksperimenter som tar sikte på å utforske den tumorfremmende funksjonen til peritoneale makrofager, og i utviklingen av immunterapeutiske antitumorstrategier. Viktigere er at disse studiene har avslørt at protumorpotensialet til LPM-er kan reverseres ved strategier som blokkerer tumorindusert subversjon av LPM-metabolismen, og gir grunnlaget for utviklingen av nye immunterapeutiske tilnærminger mot peritoneal tumormetastase basert på omprogrammering av peritoneal makrofag.

Anerkjennelser

Dette arbeidet ble støttet av Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades of Spain (Grant PGC2018-101899-B-100 til CA), Ministerio de Ciencia e Innovación i Spania (Grant PID2021-122748OB- I00 til CA), og det spanske statlige forskningsbyrået gjennom "Severo Ochoa"-programmet for senter for fremragende forskning (SEV-2013-0347, SEV-2017-0712). AG-G. er finansiert av Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Interessekonflikt

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

Nøkkelord

Makrofager, monocyttavledede makrofager, peritonealhule, peritoneal skade, peritoneal metastase, peritoneal sepsis, vevsresidente makrofager.

Henvisning

[1] TW Sadler, J. Langman, Langman's Medical Embryology, Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2012.

[2] R. Monahan-Earley, AM Dvorak, WC Aird, J. Thromb. Hemostase 2013, 11, 46.

[3] JOAM van Baal, KK van de Vijver, R. Nieuwland, CJF van Noorden, WJ van Driel, A. Sturk, GG Kenter, LG Rikkert, CAR Lok, Tissue Cell 2017, 49, 95.

[4] J. Zindel, M. Peiseler, M. Hossain, C. Deppermann, WY Lee, B. Haenni, B. Zuber, JF Deniset, BGJ Surewaard, D. Candinas, P. Kubes, Science 2021, 371, eabe0595 .

[5] N. Zhang, RS Czepielewski, NN Jarjour, EC Erlich, E. Esaulova, BT Saunders, SP Grover, AC Cleuren, GJ Broze, BT Edelson, N. Mackman, BH Zinselmeyer, GJ Randolph, J. Exp. Med. 2019, 216, 1291.

[6] F. Hartveit, S. Thunold, Nature 1966, 210, 1123.

[7] L. Avraham-Chakim, D. Elad, U. Zaretsky, Y. Kloog, A. Jaffa, D. Grisaru, PLoS One 2013, 8, e60965.

[8] M. Liu, A. Silva-Sanchez, TD Randall, S. Meza-Perez, J J. Leukocyte Biol. 2021, 109, 717.

[9] A. Capobianco, L. Cottone, A. Monno, AA Manfredi, P. RovereQuerini, J. Pathol. 2017, 243, 137.

[10] SN Zwicky, D. Stroka, J. Zindel, Front. Immunol. 2021, 12, 684967.

[11] CC Bain, SJ Jenkins, Cell. Immunol. 2018, 330, 126.

[12] FL Smith, N. Baumgarth, Curr. Opin. Immunol. 2019, 57, 23.

[13] C. Li, HM Blencke, T. Haug, K. Stensvåg, Dev. Comp. Immunol. 2015, 49, 190.

[14] A. Pinsino, V. Matranga, Dev. Comp. Immunol. 2015, 49, 198.

[15] M. Taguchi, C. Tanaka, S. Tsutsui, O. Nakamura, Front. Immunol. 2021, 12, 783798.

For more information:1950477648nn@gmail.com