Musvevsresidente peritoneale makrofager i homeostase, reparasjon, infeksjon og tumormetastase del 1

1. Introduksjon

Peritonealhulen, så vel som pleura- og perikardhulene, genereres fra det embryonale coelom, et hulrom som er et resultat av dannelsen av den embryonale kroppsveggen, som omfatter parietalplatens mesoderm og ektodermen, og tarmveggen, som omfatter den viscerale plate mesoderm og endoderm.

Embryo coelom er en viktig struktur i prosessen med embryodannelse, og utseendet markerer embryonal utvikling inn i blastocyststadiet. Under blastocyststadiet utvikler embryoet en væskefylt sekk kalt coelom.

Den embryonale coelom spiller en svært viktig rolle i embryonal utvikling. Det gir miljøet for embryoet å gi næring og puste, og det kan drive ut avfallsstoffer. I tillegg kan embryocoelom også gi en viss beskyttelse for embryoet. Det kan sies at uten kroppshulen til embryoet, kan ikke embryoet utvikle seg normalt.

På den annen side er immunitet også en av de essensielle faktorene i menneskelig utvikling. Immunitet kan beskytte kroppen mot ytre bakterier og virus, og det kan også hjelpe oss å bekjempe ulike sykdommer. For embryoer, siden immunsystemet ennå ikke er fullt utviklet, er embryoet avhengig av morens immunsystem for beskyttelse.

Selv om det embryonale kroppshulen og immuniteten kan virke urelatert, er det faktisk en viss sammenheng mellom dem. Flere studier har vist at miljøet i den embryonale coelom spiller en rolle i utviklingen av immunitet. For eksempel er det noen vekstfaktorer i kroppshulen til embryoet, som kan fremme utviklingen av immunsystemet. I tillegg gir væsken i embryoets kroppshule også næring og beskyttelse for immunceller.

Avslutningsvis er forholdet mellom embryocoelom og immunitet veldig nært. Embryoets coelom gir et godt miljø for utviklingen av embryoet, og det gir også gunstige forhold for utvikling av immunsystemet. Derfor bør vi verne om viktigheten av embryoets coelom, og fokusere på å beskytte og fremme immuniteten vår. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig, fordi kjøttaske inneholder en rekke biologisk aktive komponenter, som polysakkarider, to sopp, Huang Li, etc. Disse komponentene kan stimulere immunsystemet Ulike typer celler i systemet, øker deres immunaktivitet.

Klikk helsemessige fordeler av cistanche

Prosessen som det embryonale coelom dannes ved, har blitt konservert fra de primitive superphyla Protostomia og Deuterostomia, slik at virvelløse dyr av phyla Annelida, Mollusca, Echinodermata og Tunicata har et coelomisk hulrom anatomisk og utviklingsmessig ekvivalent med den embryonale coelom, [2] som genererer peritoneal-, pleura- og perikardhulene under embryonal utvikling av pattedyr.

Peritonealhulen er dekket av bukhinnen, den største serøse membranen i kroppen, med et overflateareal som kan sammenlignes med hudens, sammensatt av mesothelium, et epitel av mesodermal opprinnelse, en basalmembran og et submesothelial bindevev.[ 3]

Den parietale peritoneum fletter den indre overflaten av bukveggen, mens den viscerale bukhinnen integreres med de serosale lagene av intraabdominale organer.

En dobbel fold av bukhinnen danner mesenteriet, som forbinder abdominale fordøyelsesorganer til bukveggen og fungerer som en kanal for kar, nerver og lymfe. Et lite volum peritonealvæske som skilles ut av mesotheliale celler fungerer som et smøremiddel i bukhulen og forhindrer mekanisk friksjon mellom bukorganene. Hos mus ble totalt peritonealt væskevolum i to nylige rapporter estimert til å være rundt 50–100 μL i steady state, [4,5] og ble hevdet å variere mellom hanner og hunner (≈20 μL vs ≈100 μL) og, i sistnevnte, for å endre seg i løpet av brunstsyklusen.[6] Drenering av peritonealvæsken inn i lymfesystemet tillater peritonealvæskeresirkulasjon,[7] og oppnås gjennom åpninger i mesothelium, kalt stomata, som hovedsakelig er lokalisert i mellomgulvet og omentum.[3]

Omentum er et visceralt fettvev som utvikles ved overvekst av mesenteriet og huser et spesialisert vaskulært system og et organisert lymfoidvev, som hevdes å spille en viktig rolle i forsvaret mot peritoneal infeksjon.[8] Peritonealvæske som dreneres gjennom mellomgulvet samler seg inn i de subperitoneale lymfatiske lakunaene for å nå diafragma som samler lymfene, som drenerer inn i de mediastinale lymfeknutene, mens peritonealvæsken som dreneres gjennom omentum samles i de omentale lymfene, som igjen samler seg inn i den trunkale intestinale lymfeknuten. kobles til thoraxkanalen gjennom cisterna chyli.[3] Drenering av peritonealhulen tillater kontroll av peritoneal homeostase og leukocyttresirkulasjon, men øker risikoen for patogen og metastatisk tumorcellespredning.

Peritonealhulen er utsatt for to hovedpatologier, infeksjon og tumormetastaser, vanligvis assosiert med høy dødelighet, på grunn av lett spredning av patogener eller tumorceller gjennom intraabdominale organer, og til de anatomiske egenskapene til bukhulen som i stor grad hindrer bukhulen. utvikling av effektive behandlinger mot disse sykdommene. Selv om bukhulen er et trangt rom som ikke lett utsettes for invaderende patogener som de som trenger inn i huden, lungene eller tarmen, kan bukhinneinfeksjoner oppstå på grunn av tap av integritet i tarmveggen (forårsaket av sår, kvelning av brokk) , blindtarmbetennelse eller tumorvekst), levercirrhose, utilsiktede mageskader, abdominal kirurgi eller peritonealdialyse.

Peritonealhulen er også utsatt for skader i parietal eller visceral peritoneum forårsaket av traumer, infeksjon eller abdominal kirurgi, som kan føre til peritoneale adhesjoner. Ytterligere patologier i peritonealhulen inkluderer - peritoneal endometriose, som involverer dannelse av ektopisk vaskularisert endometrievev i bukhinnen assosiert med kronisk betennelse - peritoneal autoimmun serositt, kronisk betennelse i bukhinnen forårsaket av autoimmune sykdommer, som Croposthns sykdom og peritoneale adhesjoner.[3,9,10]

Immunforsvar mot peritoneal infeksjon og tumormetastaser er avhengig av en første linje av lokalt forsvar støttet av residente peritoneale immunceller, tilstede i bukhulen i steady state, med medfødte immunitetsfølende og responderende egenskaper. Den andre linjen av immunforsvar i bukhulen er tilveiebrakt av funksjonelle enheter av lymfoidvev, assosiert med fettvev lokalisert i omentum, mesenterium eller gonadalfett, kalt fettassosierte lymfoidklynger (FALC), eller melkeaktige flekker for omentale FALCs. .[8] FALC-er har en strukturell organisasjon som ligner på den som finnes i sekundære lymfoide organer, inkludert et retikulært cellebasert stroma, B- og T-celle-rom og spesialiserte blod- og lymfekar, som tillater leukocyttmigrering til og fra bukhulen.[8]

Residente peritoneale immunceller inkluderer vevsresidente peritoneale makrofager, vanligvis kalt store peritoneale makrofager (LPM) og B1-celler. Nyere eksperimentelle bevis har avdekket at, bortsett fra deres primære fagocytiske funksjon, oppfyller LPM forskjellige homeostatiske, reparasjons- og immunologiske forsvarsfunksjoner, som reflekterer en tidligere uventet funksjonell plastisitet. [11] Peritoneale B1-celler regnes som medfødt-lignende B-celler, som konstitutivt produserer naturlig IgM, og gir lokal immunbeskyttelse mot et bredt spekter av patogener.

I tillegg produserer B1-celler aktivt IgM som respons på virus, bakterier, sopp og parasitter. [12] Den første linjen med immunitet i bukhulen hos pattedyr, som er avhengig av fagocytiske og antistoff-medierte forsvarsmekanismer støttet av LPM-er og B1-celler, minner om de primitive forsvarsmekanismene som opprettholdes av forskjellige populasjoner av coelomocytter som er tilstede i det coelomiske hulrommet til virvelløse dyr.[ 13–15] Immunforsvarsstrategier i coelomiske hulrom har derfor vært sterkt bevart gjennom hele evolusjonen fra virvelløse dyr til høyere virveldyr.

I denne gjennomgangen diskuterer vi nyere bevis som har utvidet vår kunnskap om biologien til LPM ved å beskrive mekanismene for resident embryonal LPM-erstatning med residente benmargsmonocyttavledede LPMer (moLPMs), som resulterer i fenotypisk og funksjonell LPM seksuell dimorfisme, og avduking av hvordan LPM-er, fri i et flytende miljø i steady state, utfører reparasjons- og immunforsvarsfunksjoner, ved å danne trombelignende strukturer som respons på peritoneal skade, og mesotheliumbundne dynamiske LPM-aggregater etter bakteriell infeksjon.

Videre støtter nyere eksperimentelle bevis at peritoneale svulster kan undergrave LPM-metabolismen, noe som fører til tilegnelse av svulstfremmende funksjoner som likevel kan bli reversert av eksperimentelle strategier som blokkerer tumorindusert subversjon av LPM-funksjonen, som kan være grunnlaget for utviklingen av nye immunterapeutiske tilnærminger mot peritoneal tumormetastase basert på makrofagomprogrammering.

2. Stor peritoneal makrofagidentitet

LPM-er er langlivede, vevsresidente makrofager dannet under embryonalt liv, utviklingsmessig og funksjonelt begrenset til bukhulen, i motsetning til andre bukhinneimmuncellepopulasjoner som rekrutteres til bukhulen og resirkuleres til andre steder i steady state, og under patologiske forhold. Disse inkluderer, i steady state, B1-celler, som sammen med LPM-er utgjør det store flertallet av cellene høstet ved peritoneal lavage, og en lav prosentandel av monocytt-avledede SPM-er (for små peritoneale makrofager), B2-celler, T-celler, NK-celler , medfødte lymfoide celler og mastceller.[11]

Som diskutert i dybden i denne gjennomgangen, har forskning utført de siste årene fastslått at LPM ikke bare oppfyller peritoneale homeostatiske funksjoner, men også er involvert i reparasjon av vevsskade forårsaket av betennelse og infeksjon, og forsvar mot mikrobiell infeksjon. Dessuten bidrar LPM til de fleste peritoneale patologier, spesielt til peritoneal tumormetastase, men også til peritoneal endometriose, autoimmun serositt og postoperative adhesjoner.

Resident embryonale LPM-er er CD11b pluss F4/80hi MHC-II−-celler som uttrykker en serie markører som karakteriserer vevsresidente makrofager, slik som CD14, CD64 og MerTK. [16,17]

Dessuten ser det ut til at vevsresidente makrofager lokalisert i kroppens serøse hulrom, som omfatter LPM og vevsresidente makrofager som er tilstede i pleura- og perikardhulene, deler uttrykket av transkripsjonsfaktoren GATA6, scavenger-reseptoren Tim4 og M. -CSF-reseptor CFSR1.[11,18] I tillegg er residente embryonale LPM-er preget av ekspresjonen av flere celleoverflatereseptorer som reflekterer LPM-homeostatiske, reparasjons-, regulatoriske og forsvarsfunksjoner, inkludert molekyler involvert i LPM-adhesjon og lokalisering, slik som ICAM -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73 og CD62P,[19] gjenkjenning og fjerning av døde celler, slik som CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO og MSR1,[4,16,20 –22] den negative reguleringen av makrofagaktivering, som sikrer ikke-inflammatorisk clearance av apoptotiske celler, slik som V-sett immunglobulindomene som inneholder 4 (VSIG4),[23] patogenbinding, slik som CD14, CD36 og SIGN-R1 (CD209b) )[11,24] og respons på patogener, som TLR4 og TLR7. [25,26] De mest representative celleoverflatemolekylene uttrykt av embryonale LPM-er er oppsummert i figur 1.

LPM-er tilhører familien av vevsresidente makrofager, som deler uttrykket av kjerneavstamningsrelaterte gener bestemt i løpet av embryonalt liv, men får vevsspesifikke transkripsjonelle og funksjonelle egenskaper etablert ved eksponering for vevsspesifikke mikromiljøsignaler, gjennom ekspresjon av vev -spesifikke transkripsjonsfaktorer.[16,27] I denne forbindelse er transkripsjonsfaktoren GATA6 essensiell for LPM-spesifikk genekspresjon, spredning og overlevelse av LPM. [19,28,29] Følgelig homeostatisk, reparasjons- og forsvars-LPM. funksjoner ble kompromittert hos mus med mangel på GATA6 i myeloide celler. [5,19,30] GATA6-ekspresjon opprettholdes på en ikke-celleautonom måte[27,31] og ble foreslått, basert på in vitro-eksperimenter, å aktiveres av vitamin A metabolitt retinsyre, gjennom retinsyre nukleære reseptorer. [19]

GATA6-uttrykk vil således bli modulert av den lokale tilgjengeligheten av retinsyre, og støtter konseptet om at det GATA6-induserte transkripsjonsprogrammet til LPM-er er reversibelt,[17] som vil være grunnlaget for den funksjonelle plastisiteten til LPM-er, som muliggjør LPM-er for å bytte fra homeostatiske til reparasjons- eller immunforsvarsfunksjoner ved behov.

I denne forbindelse nedregulerte LPM-er overført til det alveolære rommet GATA6 og fikk en transkripsjonsprofil for alveolær makrofag. [27] Retinsyreaktiverende GATA6 i LPM ble hevdet å være produsert av omentale og peritoneale stromale celler. [19] I tråd med disse observasjonene ble det hevdet ekspresjon av mesotheliale og fibroblastiske stromaceller av Wilms 'tumor 1 (WT1) transkripsjonsfaktor, som driver uttrykket av to hastighetsbegrensende enzymer som kontrollerer retinolmetabolismen, RALDH1 og RALDH2, [32] kontroll GATA6-ekspresjon i LPM-er og i GATA6 pluss residente makrofager lokalisert i pleura- og perikardhulene, siden uttømming av WT1 pluss-celler resulterte i en dyp reduksjon i disse makrofagundergruppene, parallelt med en samtidig reduksjon av Raldh1- og Raldh2-transkripsjoner, [18] som ytterligere støtter rollen til retinsyre i å opprettholde GATA6-ekspresjon, som likevel gjenstår å bli formelt demonstrert.

Det faktum at i mus med GATA6-mangel akkumulerte CD11b pluss makrofager i omentale melkeflekker, mens LPM ble redusert i bukhulen,[19] støtter hypotesen om at retinoidsyre utskilt av stromale celler i omentum opprettholder GATA{ {3}}drevet transkripsjonsprogram i LPM-er, og vil innebære at LPM-er kontinuerlig resirkulerer gjennom omentum, men dette gjenstår å demonstrere formelt.

Retinsyre er en ligand av retinoid X-reseptorer (RXRs), som er medlemmer av kjernereseptor-superfamilien av ligandavhengige transkripsjonsfaktorer, som kontrollerer lipid- og glukosemetabolismen, og spiller nøkkelroller i inflammatoriske og autoimmune lidelser. [33] Interessant nok viste mus med mangel på RXR 𝛼 og 𝛽 en dyp defekt i neonatal LPM-ekspansjon, og redusert overlevelse av voksne LPM-er, på grunn av lipidakkumulering som resulterte i apoptose, noe som avslører at RXR-er bidrar til utvidelse og vedlikehold av LPM. [34] ATAC-seq-analyser avslørte at Gata6-lokuset viste redusert kromatintilgjengelighet i RXR-mangelfulle LPM-er, noe som korrelerte med et lavere Gata6-genuttrykk, og støttet at RXR-er regulerer det GATA6-avhengige LPM-transkripsjonsprogrammet.

Makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF eller CFS1) kontrollerer forpliktelsen til makrofagavstamningen, og derfor er LPM-differensiering avhengig av CFS1, som vist i osteopetrose (Csf1 op/op) mus som har en mutasjon i Cfs1-genet, noe som fører til en defekt LPM-utvikling.[35] Basert på in vitro-analyser ble det rapportert at mesotelceller utskiller CSF1 som opprettholder LPM-proliferasjon i mesothelcelle-LPM-kokulturer; transwell-analyser viste at LPM-proliferasjon ble betydelig redusert når mesotel-LPM-interaksjoner ble forhindret, noe som tyder på at celle-til-celle-kontakt bidro til LPM-proliferasjon. [36] Konseptet om at mesothelial-avledet CSF1 er nødvendig for LPM-vedlikehold støttes videre av en fersk rapport som viser at LPM-er var sterkt redusert hos mus der WT1 pluss-celler var mangelfulle i CFS1. [37] Hvorvidt mesotelcelle-avledet CSF1 bidrar til steady-state LPM-selvfornyelse og/eller til LPM-spredning under betennelse gjenstår å utforske.

3. Stor peritoneal makrofag opprinnelse og erstatning i homeostase

LPM-er differensierer under embryonal liv og opprettholder seg selv ved in situ selvfornyelse i voksenlivet. I steady state erstattes embryonale LPM gradvis, men delvis, fra de sene stadiene av embryonal utvikling av residente benmargsmoLPMer som får en resident embryonal LPM-identitet, men som har beholdt noen transkripsjonelle og funksjonelle egenskaper relatert til deres opprinnelse.[38,39] ] Opprinnelsen til embryonale LPM-er er fortsatt kontroversielle siden de ble rapportert å stamme enten fra et dobbelt bidrag fra plommesekkmakrofager og føtale levermonocytter, [40] eller utelukkende fra føtale levermonocytter. [41] En integrert modell av opprinnelsen og erstatningen av LPM-er er vist i figur 2.

Erstatningen av embryonale for benmargsmonocyttavledede vevsresidente makrofager, i steady state, er beskrevet for alle vevsresidente makrofagpopulasjoner, unntatt mikroglia, Langerhans-celler og Kupffer-celler, som rapportert av Dr. F. Ginhoux' laboratorium , ved bruk av skjebnekartleggingsmodeller basert på ekspresjonen av Ms4a3-genet, spesifikt uttrykt av granulocytt-monocytt-progenitorer. [42] Graden av erstatning med benmargsmonocyttavledede makrofager ser ut til å være i hovedsak diktert av nisjetilgang og tilgjengelighet. [43] Ingen av de vevsresidente makrofagpopulasjonene viser en total erstatning av benmargsmonocyttavledede makrofager, noe som antyder at det oppnås en likevekt i hvert organ mellom benmargsmonocyttrekruttering, og spredning og overlevelse av embryonale og benmargsmonocyttavledede residente makrofager. [42]

Derfor, i løpet av voksenlivet, opprettholdes det fastboende LPM-bassenget, i en stabil tilstand, ved en kombinasjon av selvfornyelse av residente embryonale LPMer og differensiering og selvfornyelse av residente moLPMer. Følgelig, i dette manuskriptet, med mindre annet er angitt, refererer begrepet LPM-er til den voksne LPM-populasjonen som, i steady state, omfatter residente embryonale LPM-er og residente moLPM-er. Interessant nok, etter seksuell modenhet, er frekvensen av embryonal LPM-erstatning høyere hos menn, hvis LPM viser en høyere proliferativ aktivitet, som demonstrert av genetiske skjebnekartleggingsanalyser fra Dr. F. Ginhoux og Dr. S. Jenkins' laboratorier, som likevel rapporterte forskjeller i erstatningsraten.[39,42] Ginhoux og kolleger[42] fant en høyere andel av bosatte moLPMs hos menn ved 8 uker og 20 ukers alder (≈25 prosent vs 10 prosent og ≈50 prosent vs 25 prosent henholdsvis).

I motsetning rapporterte Jenkins og kolleger[39] at ≈30 prosent av fastboende moLPM-er ble oppdaget både hos menn og kvinner etter 4 uker, mens menn ved 16 uker hadde en høyere andel av fastboende moLPM-er (≈60 prosent vs 30 prosent). Seksuelt dimorf erstatning med bosatte moLPMer ble foreslått kontrollert av endringer i det peritoneale mikromiljøet som oppstår ved seksuell modning, uavhengig av østrogennivåer og peritoneal adipositas, [39] som fører til divergens i heterogeniteten til LPM-populasjonen. Kjønnsassosiert divergens i heterogeniteten i LPM-populasjonen, så vel som kjønnsforskjeller i det peritoneale mikromiljøet, bestemmer signifikante transkripsjonelle og funksjonelle forskjeller mellom LPM-populasjonen hos hann- og hunnmus, selv om RNA-seq-analyser på enkeltcellenivå avslørte ekvivalente klyngeidentiteter i mannlige og kvinnelige LPM-er.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>1.5-fold) mellom kvinnelige og mannlige LPM-er. De 148 mRNA-transkriptene som er mer uttrykt i kvinnelige LPM-er, på populasjonsnivå, omfattet gener assosiert med lipidopptak og transport, slik som Apoe, Apoc1, Saa2 og Saa3, så vel som gener assosiert med immunforsvar. Sistnevnte inkluderte Timd4, Cxcl13, Tgfb2, komplementkomponentgenene C1qa, C3 og C4b, og C-type lektinreseptorgenene Cd209a, Cd209b og Clec4g. [39] I kontrast, hos menn, var genene som ble uttrykt mer av LPM-er assosiert med spredning og cellesyklusrelaterte prosesser, som Cdk1, E2f2 og Mki67.

Interessant nok var hunnmus mer motstandsdyktige mot akutt peritonitt indusert av gruppe B streptokokker[44] eller av Streptococcus pneumoniae-infeksjon. [39] Siden CD209 (SIGN-R1) er kritisk for overlevelse etter infeksjon med S. pneumoniae-infeksjon ved å fremme effektiv bakteriell fagocytose og clearance, [24] har den kjønnsavhengige motstanden mot bakteriell peritonitt blitt hevdet å skyldes det høyere uttrykket av kvinnelige LPM-er. av CD209 og, i tillegg, av komplementkomponenter og B1-cellen som rekrutterer kjemokin CXCL13. [39] I denne forbindelse ble den høyere motstanden hos kvinner og spedbarn mot blodbårne infeksjoner hevdet å korrelere med en forbedret CXCL13-avhengig produksjon av B1-celler av naturlige antistoffer.

4. Stor peritoneal makrofagerstatning indusert av betennelse

Inflammatoriske reaksjoner i bukhulen indusert av sterile inflammatoriske stimuli, [5,39,42,45,46] abdominal kirurgi[39] eller bakteriell infeksjon[47] ble rapportert å forårsake LPM-celledød som førte til en reduksjon i antall residente LPM-er (inkludert residente embryonale LPM-er og residente moLPM-er), hvis utstrekning korrelerer med alvorlighetsgraden av betennelse. [42,46] Gjenoppretting av den opprinnelige LPM-poolen skjer ved spredning av de gjenværende residente LPM-er [45] og erstatning med LPM avledet fra inflammatorisk monocytter (heretter ii-moLPMs for betennelsesinduserte moLPMs) som demonstrert ved bruk av forskjellige eksperimentelle strategier, basert på skjebnekartleggingsmodeller, [42] vevsbeskyttede benmargskimeriske mus og adoptivoverføringseksperimenter. [39,46]

Bruk av en eksperimentell modell basert på induksjon av mild betennelse, forårsaket av lavdose zymosan (10 ug per mus), eller alvorlig betennelse forårsaket av høydose zymosan (1000 ug per mus), og adoptive overføringseksperimenter for å spore ii-moLPMs og vurdere hvordan det inflammatoriske miljøet kontrollerer deres differensiering, foreslo Jenkins og kolleger at graden av erstatning av residente LPM-er med ii-moLPM-er, og i hvilken grad de senere tilegner seg identiteten og funksjonen til residente LPM-er bestemmes av alvorlighetsgraden av den inflammatoriske prosess og omfanget av LPM-død[46] (Figur 2).

ii-moLPMer dannet etter mild betennelse eksisterte langsiktig med gjenværende LPM-er, men konkurranse med residente LPM-er og endringer i det peritoneale miljøet holdt dem i en avvikende aktiveringstilstand og blokkerte anskaffelsen av en resident LPM-fenotype. I motsetning til dette kan alvorlig betennelse føre til total ablasjon av residente LPM-er, som til slutt erstattes av ii-moLPM-er, som har fått en resident LPM-identitet, men opprettholdt transkripsjonelt og funksjonelt divergerende egenskaper, bestemt av deres opprinnelse, peritoneal betennelse og tidspunkt for -opphold.[46] Fenotypen til ii-moLPM-er ble foreslått å omfatte iboende markører bestemt av deres opprinnelse, slik som CD62L og Semaphorin 4a, markører hvis uttrykk kontrolleres av konkurranse med residente LPM-er, men omprogrammeres med tiden, slik som GATA6, MHCII og CCR5, og markører relatert til botid, uavhengig av konkurranse med fastboende LPM-er, som Tim4, CD209b og VSIG4. En betydelig andel av gener differensielt uttrykt av residente LPM-er og ii-moLPM-er ser ut til å være kontrollert av forskjeller i retinsyresignalering, enten direkte eller på en GATA6--avhengig måte.[46]

ii-moLPM-er viser høyere proliferativ aktivitet enn residente LPM-er, [38,46] som ble foreslått å korrelere med forskjeller i den forbedrede evnen til førstnevnte til å formere seg som respons på CSF1 produsert av mesotelceller. [36] I tillegg viste ii-moLPM-er en lavere evne til å fagocytere bakterier og ta opp døende celler, og klarte ikke å produsere CXCL13. [46] Mens antallet peritoneale B1-celler øker med alderen i homeostase, førte peritoneal betennelse til en defekt akkumulering av B1-celler[46] siden, som påpekt ovenfor, CXCL13-produksjon av LPM kontrollerer B1-celle-søking til peritonealhulen. [48] Derfor har det faktum at utviklingsmessig og funksjonell heterogenitet av LPM-populasjonen avhenger av kjønn og alder viktige implikasjoner når man tar opp rollen til LPM i reparasjon, forsvar og implikasjon i peritoneal tumormetastase, som må tas i betraktning i fremtidige studier.

Det er viktig å merke seg at monocytter rekruttert til bukhulen under inflammatoriske reaksjoner, relatert til ikke-infeksiøs peritoneal skade, infeksjon eller metastatisk tumorvekst, potensielt kan differensiere til monocyttavledede celler som oppfyller spesifikke reparasjons-, forsvars- eller tumorfremmende funksjoner, men får kanskje ikke fenotypiske eller funksjonelle LPM-egenskaper, og bør derfor ikke betraktes som ii-moLPMer. Å definere identiteten til celler differensiert fra monocytter rekruttert til det betente bukhinnen kan imidlertid være kontroversielt siden i de fleste rapporter som fokuserer på den funksjonelle relevansen til peritoneale monocyttavledede celler, varighetstid og/eller tilegnelse av LPM-funksjoner av disse monocytt-avledede celler ble ikke adressert, og omvendt, i rapporter om resident LPM-erstatning under betennelse, ble ikke funksjonen til ii-moLPMs undersøkt i dybden.

I tråd med hypotesen om at konkurranse om en bestemt fysisk nisje, definert av cellulære og molekylære mikromiljøfaktorer, bestemmer bidraget til monocytter til vevsresidente makrofager, [43] ble det foreslått at det eksisterer en biokjemisk nisje for peritoneale residente makrofager. [46 ] Følgelig vil konkurranse om signaler og celle-til-celle-interaksjoner som kontrollerer overlevelse, spredning og funksjon av LPM-er kontrollere balansen mellom residente LPM-er og ii-moLPM-er, så vel som anskaffelsen av moden resident LPM-identitet av iimoLPM-er.

5. Rollen til store peritoneale makrofager i peritoneal homeostase

LPM fyller en essensiell rolle i clearance av apoptotiske celler ved steady state, et kjennetegn på vevsresidente makrofager som er avgjørende for opprettholdelsen av selvtoleranse, [49] gjennom uttrykket av spesifikke scavenger-reseptorer inkludert CD36, CD93, CD163 Tim4 , og MerTK.[16,20–22] Interessant nok ble effektiv internalisering av apoptotiske celler av LPM foreslått å stole på initial binding til Tim4 av fosfatidylserin eksponert av apoptotiske celler, etterfulgt av MerTK-mediert oppsluging. [20] LPM-er er programmert av det peritoneale mikromiljøet for å effektivt rense apoptotiske celler, og unngå betennelse drevet av TLR-mediert av selvavledet nukleinsyregjenkjenning, samtidig som evnen til å reagere på infeksjon opprettholdes.[25]

Transkripsjonsfaktorene Kruppel-lignende faktor 2 og 4 ble hevdet å drive LPM-programmering for immunologisk stille clearance av apoptotiske celler, ved å kontrollere ekspresjonen av apoptotiske cellegjenkjenningsreseptorgener, som Timd4, Marco og Olr1, og gener som fungerer som negative regulatorer av TLR-signalering, slik som Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6 og Tnfaip3, noe som resulterer i en økt terskel for aktivering. [25] I tråd med disse observasjonene uttrykker LPM-er VSIG4, en B7-familierelatert reseptor, rapportert å nedregulere makrofagaktivering, gjennom PDK2-mediert omprogrammering av mitokondriell pyruvatoksidasjon og ROS-produksjon.[23]

LPM-er spiller en sentral rolle i å opprettholde peritoneal B1-cellehomeostase. Faktisk er peritoneale B1-celler, som konstitutivt produserer naturlig IgM, som gir en lokal første forsvarslinje mot en lang rekke patogener, [12] avhengig av kjemokinet CXCL13, produsert av LPM-er og stromaceller, for deres rekruttering fra sirkulasjonen og målsøkingen. til peritonealhulen; CXCL13 er også nødvendig for B1-celle homing til omentum.[48] I tillegg, etter steady-state migrasjon til intestinal lamina propria, utskiller peritoneale B1-celler IgA naturlige antistoffer for å sørge for immunkontroll av tarmmikrobiotaen. [12] Interessant nok er IgA-klassebytte i peritoneale B1-celler, og følgelig B1-cellemediert intestinal IgA-sekresjon, kontrollert av retinsyre/GATA6-avhengig TGF-𝛽-produksjon av LPM-er.[19] I tråd med denne observasjonen gir retinsyre og TGF-𝛽 en synergistisk effekt på IgA-klassebytte i peritoneale B1-celler in vitro. [50]

En tilleggsfunksjon til LPM-er knyttet til peritoneal homeostase er overvåking for påvisning av steril peritoneal skade som, med mindre den repareres raskt, kan føre til dannelse av peritoneal adhesjoner, som kan bli til alvorlig peritoneal sykdom, inkludert intestinal okklusjon og infertilitet hos kvinner.[ 10] Overvåking for påvisning av peritoneal skade eller infeksjon utføres i hovedsak av LPM og krever aktiv patruljering av peritonealoverflaten. I denne forbindelse, i en fersk rapport, der avbildning av bukhulen, gjennom den intakte bukveggen, ble utført ved intravital mikroskopi, ble LPM-er vist å bevege seg passivt på en respirasjonsavhengig og tilfeldig måte i steady state, med hastigheter på opptil 800 μm s−1. [4] Rollen til LPM i peritonealvevsreparasjon og adhesjonsdannelse diskuteres i neste avsnitt.

6. Rollen til store peritoneale makrofager i reparasjon av peritoneal skade

Skade på den abdominale eller viscerale bukhinnen kan være forårsaket av steril skade som følge av utilsiktet traume eller abdominal kirurgi eller kan skyldes peritoneale patologier, som infeksjon, lever- eller tarmsykdommer, eller metastatisk tumorvekst. Nyere studier, diskutert nedenfor, har kastet lys over mekanismene involvert i reparasjon av peritoneal steril skade, og på rollen til LPM i denne prosessen. [10] I motsetning til dette, gjenstår det å utforske i dybden hvordan bukhinnen som er skadet av peritoneal infeksjon eller tumormetastase deretter gjenopprettes.

Sensing av skade i bukhinnen oppnås gjennom gjenkjennelse av fare-assosierte molekylære mønstre (DAMPs), frigjort av skadede celler, inkludert mesotheliale celler, celler lokalisert i submesothelial bindevev, og potensielt de som danner det underliggende vevet. DAMP-er inkluderer konstitutivt uttrykte DAMP-er, slik som kjernefysisk og mitokondriell DNA, kjernefysiske og mitokondrielle proteiner (HMGB1, histoner, cytokrom c), ATP, K pluss-ioner eller S100 kalsiumbindende proteiner, induserbare DAMP-er, som varmesjokkproteiner, defensiner , galectiner og IL-1𝛼, og ekstracellulære DAMPs, som hyaluronan eller heparansulfat.[51] DAMP-aktiverte mesotelceller utløser peritoneal betennelse gjennom frigjøring av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner, som fremmer rekruttering av leukocytter til de skadede områdene og komplementaktivering, noe som resulterer i ytterligere betennelse. Denne inflammatoriske reaksjonen utløser vevsfaktoravhengig fibrinpolymerisasjon som et resultat av en ubalanse mellom fibrinogenese og fibrinolyse, noe som fører til dannelsen av en fibrinmatrise, som fungerer som stillaset for sårreparasjon.

Sistnevnte involverer rekruttering til det submesotheliale avdelingen av leukocytter som oppfyller en reparasjonsfunksjon, inkludert LPM, nøytrofiler, monocytter og monocyttavledede makrofager, rekruttering av mesenkymale forløpere, avsetning av ekstracellulær matrise, innvekst av nerver og blodårer og re-epitelisering. av den skadede bukhinnen.[10] Vedvarende peritoneal betennelse kan føre til overdreven fibrinavsetning og til slutt til dannelse av fibrøse broer mellom motsatte peritoneale overflater, som inneholder nerver og blodkar, kalt abdominale adhesjoner. [52] Adhesjoner skyldes hovedsakelig abdominal kirurgi, men kan også være forårsaket av infeksjon, endometriose, strålebehandling eller peritonealdialyse, og er assosiert med betydelig sykelighet som kan innebære livstruende komplikasjoner. [52]

Analysen med elektronmikroskopi av peritoneal tilheling etter eksperimentell kirurgisk skade, som avslørte at makrofager festet seg til det skadede vevet 24 timer etter at skaden ble forårsaket, og deretter migrerte inn i såret, [53] ga det første beviset på den mulige rollen til makrofager i peritoneal. skadereparasjon. Denne hypotesen ble ytterligere støttet av intravitale mikroskopistudier fra Dr. P. Kubes' laboratorium som viste at etter laserindusert skade på leverkapselen, ble F4/80high GATA6 pluss LPM rekruttert til de skadede områdene og migrert over mesothelium inn i leverskader, innen 1 time etter laserindusert skade.[30]

LPM-er registrerte skadet vev gjennom gjenkjennelsen av ATP frigitt av levernekrotiske celler gjennom DAMP-reseptoren PX27 og infiltrerte leverparenkymet gjennom CD44- som medierte binding til hyaluronan i de skadede områdene. Interessant nok utløste rekruttering til det skadede vevet LPM-proliferasjon og oppregulering av molekyler assosiert med en alternativ aktivert/reparasjonsfenotype, slik som CD206, CD273 og arginase 1. Følgelig bidro rekrutterte LPMer aktivt til fjerning av nekrotisk celle, som ble hevdet å være kritisk. for revaskularisering og vevsreparasjon, som støttet av eksperimenter som viser at tilheling av skadede områder ble forsinket hos klodronatbelastede liposommediert LPM-depleterte eller GATA6-mangelfulle mus.[30]

Lignende ATP-indusert rekruttering og CD44-avhengig migrasjon til det skadede området med F4/80 høy GATA6 pluss LPM ble beskrevet i en modell for termisk tarmskade. [54] Clodronateloaded liposom-mediert LPM-deplesjonseksperimenter støttet også konseptet om at LPM bidro til skadet tarmreparasjon i denne eksperimentelle settingen. Hvorvidt LPM-er, som beskrevet i denne rapporten, rekrutteres til tarmserosa etter skade på tarmepitelet, vil imidlertid kreve ytterligere undersøkelser, siden det fortsatt er mulig at dette fenomenet var artefaktisk hvis skaden i disse eksperimentene ikke bare var begrenset til den intestinale luminale overflaten, men påvirket tarmslimhinnen og submucosaen, tatt i betraktning den eksperimentelle strategien som ble brukt for å løse dette problemet i denne studien.

På den annen side, angående eksperimentene med LPM-utarming ved behandling med klodronatbelastede liposomer, utført for å adressere rollen til LPM i lever- eller intestinal serosal reparasjon, [30,54] om den forsinkede sårheling observert hos klodronatbehandlede mus skyldtes, i det minste delvis, uttømming av peritoneale monocyttavledede makrofager og vevsresidente makrofagpopulasjoner tilstede i omentum, peritonealmembran eller leverkapsel, kan ikke utelukkes. Det er faktisk påvist at monocytter rekrutteres til peritoneale skadede områder, hvor de differensierer til monocyttavledede makrofager som kan fremme vevsreparasjon. [55]

I tråd med disse observasjonene har konseptet at etter at LPM-er fester seg til skadet mesothelium, migrerer inn i serosale skader og oppfyller en kritisk reparasjonsfunksjon, blitt utfordret av en fersk rapport der genetisk skjebnekartlegging tillot å spore residente LPM-er etter leversteril skade. . [56] Disse studiene viste at GATA6 pluss residente LPM-er akkumulerte på den skadede overflaten av leveren, men minimalt invaderte det nekrotiske leverparenkymet. Dessuten, ved å bruke det difteritoksinavhengige G6Mø-CreER; R26-tdTomato/iDTR-muselinje, som tillot genetisk ablasjon av de fleste GATA6 pluss residente LPMer, konkluderte forfatterne med at fraværet av GATA6 pluss residente LPMer ikke hadde signifikant innvirkning på leversårtilheling, og dermed at GATA6 pluss resident LPM LPM-er var ikke kritiske for skadet serosalvevsregenerering. Derfor må ytterligere forskning utføres for å fastslå om, og til slutt hvordan, LPM bidrar til peritoneal helbredelse.

Interessant nok støtter en nylig rapport fra Dr. P. Kubes' laboratorium, basert på avbildning av bukhulen etter laserindusert fokal termisk peritoneal skade, ved intravital mikroskopi gjennom den intakte bukveggen, en direkte rolle av LPM i serosal reparasjon. [4] Faktisk var residente GATA6 pluss LPM-er de første cellene som ble rekruttert til mesotelskader, en prosess som krevde peritoneal væskeskjærstrøm. Rekrutterte LPM-er festet til den skadede bukhinnen og dekket lesjonene fullstendig 15 minutter etter at skaden ble forårsaket, og dannet trombelignende strukturer, i en prosess som speilet blodplateaggregering som svar på blodkarskade. LPM-aggregering var ikke avhengig av kanoniske adhesjonsmolekyler eller fibrinpolymerisering, men av scavenger-reseptorer som inneholdt scavenger-reseptor cysteinrike (SRCR) domener, slik som MARCO eller MSR1, som binder seg til et høyt antall polyanioniske ligander, og som er sterkt bevart gjennom hele evolusjonen. fra virvelløse dyr. Faktisk, i pigghuder, slik som kråkebollen, førte skader i det seelomiske hulrommet til aggregering av coelomocytter, som uttrykker SRCR-holdige homologer, som forseglet de skadede områdene. [57,58] LPM ble hevdet å bidra til reparasjon av fokal. peritoneale lesjoner, ved å oppnå en fysisk forsegling av peritoneale skader, siden blokkering av makrofagaggregering førte til en forsinket heling av skadet parietal peritoneum.[4]

I kontrast, ved bruk av en eksperimentell modell for dannelse av peritoneal adhesjon indusert av kirurgisk steril skade, som involverer dannelsen av en peritoneal knapp ved å suturere en del av bukveggen, ble det vist at et høyt antall LPM-er ble rekruttert til knappene innen 3 timer etter operasjonen .[4] I denne iatrogene settingen dannet makrofager omfattende aggregater som fremmet avsetningen av fibrin og veksten av arrvev, noe som førte til dannelsen av peritoneale adhesjoner innen 7 dager etter operasjonen.

Interessant nok ble antallet og utviklingen av peritoneale adhesjoner markant redusert hos mus der LPM-er var utarmet med 24 timer før operasjonen, noe som støtter at LPM-er bidro til dannelse av peritoneal adhesjon. Interessant nok, ved å bruke en lignende modell for eksperimentell adhesjonsdannelse, ble LPM vist å danne en cellebarriere over fibrinklumpene dannet i skadede mesotheliale områder, en prosess som førte til adhesjonsdannelse hvis makrofagbarrieren var utilstrekkelig til å dekke fibrinproppen, men at utelukket adhesjonsdannelse hvis makrofagbarrieren fullstendig skjermet fibrinproppene. [59] Faktisk forhindret IL-4-mediert forsterkning av makrofagbarrieren adhesjonsdannelse og kan være grunnlaget for utviklingen av innovative behandlinger for å forhindre postoperative adhesjoner. Derfor, selv om initial makrofagrekruttering og aggregering, sammen med fibrinavsetning, ser ut til å være nødvendig for en korrekt serosal reparasjon, kan det også forårsake patogen arrdannelse som fører til adhesjonsdannelse, en situasjon som har blitt korrelert med lav mesotelial fibrinolytisk aktivitet. [52 ]

Avslutningsvis er rollen til LPM i steril peritoneal skadereparasjon i stor grad diktert av alvorlighetsgraden av skaden. LPM-er fremmer adhesjonsdannelse etter stor peritoneal skade, men oppfyller en essensiell funksjon av rask reparasjon av fokale mesotheliale skader, som minner om primitive reparasjonsmekanismer som er bevart gjennom evolusjonen (figur 3). På den annen side er potensialet til LPM-er til å invadere dypt skadet submesothelialt vev, og bidra til dets restaurering sammen med monocyttavledede makrofager og nøytrofiler, fortsatt kontroversielt og må derfor undersøkes videre. I denne forbindelse gjenstår det å undersøke hvorvidt LPM, som beskrevet for andre makrofagpopulasjoner, produserer dype helbredende mediatorer, slik som blodplateavledet vekstfaktor, insulinlignende vekstfaktor 1, TGF-𝛽1 eller VEGF-𝛼 [60] .

For more information:1950477648nn@gmail.com