Multi-Target-medisiner for nyresykdommer
Apr 20, 2023
Abstrakt
Nyresykdommer som AKI, CKD og GN kan føre til dialyse og behov for nyretransplantasjon. Patologien til nyresykdom er svært kompleks, utvikler seg med forskjellige hastigheter, og involverer flere celletyper og cellesignalveier. Komplekse nyresykdommer krever terapeutiske tilnærminger som kan virke på flere mål. I det siste tiåret har stoff-på-en-brikke-design ført til den raske utviklingen av multi-målrettede medisiner fra konsept til virkelighet. Flere multi-målrettede legemidler rettet mot AA-veier og transkripsjonsfaktorer har blitt brukt til å behandle inflammatoriske, fibrotiske og metabolske sykdommer. Multimålrettede legemidler har også vist stort potensial for behandling av diabetisk nefropati og fibrotisk nefropati. Disse stoffene virker ved å redusere nyre-TGF-b-signalering, betennelse, mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress. Det er flere andre nylig utviklet multi-målrettede midler som ikke har blitt testet for deres evne til å bekjempe nyresykdom. Totalt sett er det et stort potensial for multi-målrettede legemidler til å virke på flere celletyper og signalveier for å behandle nyresykdom.
Klikk her for å vite hva Cistanche er og effektene av Cistanche
Det er anslått at 37 millioner mennesker i USA har nyresykdom og at Medicare bruker mer enn 130 milliarder dollar på å behandle nyresykdom. Typer nyresykdom inkluderer AKI, CKD og GN. De viktigste risikofaktorene for nyresykdom er hypertensjon, diabetes og familiehistorie. Hjerte- og karsykdommer og høy sykelighet og dødelighet er assosiert med nyresykdom. Til tross for alvorlighetsgraden av nyresykdom, er behandlingsalternativene begrensede og mange pasienter trenger dialyse og nyretransplantasjon.
AKI, CKD og glomerulær sykdom har en rekke etiologier. Årsaker til AKI inkluderer legemiddeltoksisitet, thoraxkirurgisk iskemi og septiske infeksjoner. Patofysiologien til AKI inkluderer systemisk hypotensjon, systemisk hypoksi og redusert oksygentilførsel i blodet på grunn av forstyrrelse av lokal oksygentilførsel til nyrene. Signalering og metabolske veier i renale tubulære segmenter og epitelceller inkluderer aktivering av hypoksi-induserbare faktorer, aktivering av den peroksisomproliferatoraktiverte reseptor g (PPARg) -PPARg koaktivator 1a (PGC-1a)-veien, mitokondriell signalering, og fruktokinaseaktivering.CKD skyldes først og fremst hypertensjon og diabetes mellitus som fører til progressiv nyreskade gjennom svært forskjellige cellulære mekanismer. Diabetisk nefropati skyldes oksidativt stress, betennelse, mitokondriell dysfunksjon og fettsyremetabolisme som fører til nyrefibrose som svekker renal tubulær transport, nyrehemodynamikk og glomerulær filtrasjon. Glomerulær sykdom, som glomerulonefritt, starter med glomerulær skade, som deretter kan føre til ekstra-glomerulær strukturell nyreskade. Immunkomplekser og komplementkomponenter, som C3 og C5, kan føre til glomerulær inflammatorisk celleinfiltrasjon. Glomerulære tylakoidceller, podocytter og endotelceller er skadet, og en økt ekstracellulær matrise fører til glomerulosklerose. Deretter fører ikke-immune mekanismer til progressiv nyreskade som resulterer i interstitiell fibrose. Totalt sett er nyresykdommer ekstremt komplekse fordi de involverer flere celletyper, og flere cellulære signalveier, og utvikler seg med ulik hastighet.
Cistanche-tilskudd
Kompleksiteten til nyresykdom krever utvikling av terapeutiske tilnærminger som kan virke på flere mål (figur 1). Nyresykdommer, som AKI, diabetisk nefropati, CKD, FSGS, GN og ESKD, involverer flere nyrecelletyper og sykdomsprogresjon avhenger av endringer i mange cellulære signalveier. De siste årene har fremveksten av multi-målrettede legemidler ført til nye terapier for behandling av nyresykdommer.
Utforming av multi-target småmolekylære legemidler for nyresykdommer
Gjennomtenkt og rasjonell utforming av legemidler for flere mål har skutt fart det siste tiåret. Biologiske systemer har innebygde kompenserende mekanismer og redundante funksjoner som lar dem motstå enkeltpunktsforstyrrelser; derfor er sykdommer ofte forårsaket av flere genetiske og/eller miljøfaktorer som bidrar til svikt i fysiologiske systemer. Komplekse sykdommer, som metabolske sykdommer, fibrotiske sykdommer, AKI, CKD og glomerulære sykdommer, er mer sannsynlig å bli behandlet ved samtidig modulering av flere mål.
Godkjenningen av sulpirid/valsartan, en kombinasjon av neprilysin og angiotensin type 1 (AT1) reseptorhemmer for behandling av hjertesvikt, inspirerte konseptet med å utvikle dobbeltvirkende molekyler for behandling av nyresykdom. Vår gruppe og andre har fokusert på molekylære veier for dobbeltvirkende små molekyler rettet mot organfibrose og livstruende nyresykdom. Disse multi-target-legemidlene har større potensial enn enkelt-target og svært spesifikke legemidler på grunn av (1) bedre sykdomsmodifiserende effekter, (2) additive og/eller synergistiske terapeutiske effekter, (3) mer forutsigbar farmakokinetikk enn kombinasjonsterapi, (4) ) lengre effektiv varighet, og (5) lavere potensial for legemiddelinteraksjoner (tabell 1). Det er i økende grad anerkjent at balansert modulering av begge målene kan gi overlegen terapeutisk effekt og bivirkninger.
Typer multi-target narkotika
En stor utfordring i utviklingen av multi-target-legemidler (også kjent som multi-ligand-medisiner) er behovet for å optimalisere stoffet for flere biologiske mål, samtidig som passende legemiddelegenskaper opprettholdes. I gjennomsnitt har multi-target-medisiner større molar effekt og er mer lipofile enn forbindelser designet for å modulere et enkelt mål. Selv om multi-target-legemidler har blitt utviklet med passende medikamentlignende egenskaper, er et sentralt aspekt ved legemiddeldesign- og utviklingsprosessen valget av biologiske mål. Beregningsverktøy og strukturell informasjon tillater farmakoformodellering, noe som muliggjør utforming av multi-målrettede legemidler som er selektive for det tiltenkte biologiske målet. Å bestemme nødvendig aktivitetsbalanse, balansere farmakologiske egenskaper og biologisk målselektivitet er en annen stor utfordring i utviklingen av multi-målrettede legemidler.
Multi-target legemidler kan deles inn i tre hovedkategorier: koblede, sammensmeltede og kombinerte farmakofore legemidler (figur 2). Koblede multi-target-medisiner består av to forskjellige farmakoforer for hvert mål som er forbundet med en linker. Disse tilknyttede multi-target legemidlene har en tendens til å ha større molar vekt. Sulbaktrim/valsartan er et eksempel på et koblet multi-target medikament med en unik farmakofor som hemmer neprilysin-enzymet og en unik farmakofor som antagoniserer AT1-reseptoren. Å redusere størrelsen på linkeren til et koblet multitarget-medikament fører til slutt til essensiell kontakt med farmakoforen, noe som resulterer i et sammensmeltet multitarget-medikament. Sammensmeltede multimålrettede legemidler har således forskjellige farmakodynamiske klynger som ikke er atskilt av linkere. Ulempene med sammenkoblede og sammenslåtte multimålmedikamenter er store molare vekter og omfattende lipofilisitet. Kombinerte multi-target-medisiner er basert på en felles, kombinert farmakofor designet for å engasjere et biologisk mål av interesse samtidig som de har lav molarvekt og møter andre aspekter ved Lipinskis regel. Utformingen og optimaliseringen av multimålrettede kombinerte farmakoformedisiner har vært de mest utfordrende til dags dato. Fremveksten av entydige medikamentstruktur-aktivitetsrelasjoner gjennom røntgenstrukturinformasjon og mikroarray-design av proteinmål kan bidra til å finne utgangspunktet for sammenslåing av multimålmedisiner. Flere multimålrettede legemidler med koblede, sammensmeltede eller kombinerte farmakoforer er utviklet og testet for deres evne til å bekjempe nyresykdom ved bruk av cellebaserte og dyremodeller.
Fremgang med multi-target medisiner for nyresykdommer
Et nøkkeltrinn i utformingen av multi-målrettede legemidler for nyresykdom er identifiseringen av molekylære mål. Målene må være sykdomsmodifikasjoner som angriper ulike signalveier eller samme signalvei fra ulike vinkler. For eksempel ved nyresykdom er en mekanisme av interesse blokkering av TGF-b-signalering som fører til fibrose. Nøkkelsignalkaskaderesponsen initieres først og fremst av TGF-b, men involverer også inflammatoriske cytokiner og signalmolekyler som stimulerer en pro-fibrotisk respons i myofibroblaster og er potensielle terapeutiske mål. Fordi TGF-b spiller en nøkkelrolle i fiberdannelse, ble det opprinnelig antatt at målretting av TGFb kunne kontrollere organfibrose. Dessverre mislyktes denne tilnærmingen fordi TGF-b også spiller en avgjørende rolle i mange viktige biologiske prosesser, som immunitet og cellevekst. Derfor er den ideelle tilnærmingen for å behandle fibrotisk nefropati å modulere flere nedstrømsmekanismer uten å blokkere viktige TGF-b-regulerte biologiske prosesser. Multimålrettede legemidler for nyresykdom måltranskripsjonsfaktorer, AA-metabolitter, entertain g-proteinkoblede reseptorer og renin-angiotensin-systemet.
Cistanche ekstrakt
I løpet av de siste 5 årene har evalueringen av multi-målrettede midler for nyresykdommen blitt utvidet. Denne innsatsen har fokusert på diabetes og hypertensjon CKD og nyrefibrose. Multi-target legemidler kan behandle ikke bare nyresykdom, men også diabetes, metabolsk sykdom og hypertensjon samtidig. Dette oppnås ved en innledende sammenligning av multi-target-medisiner med deres respektive single-target-tilnærminger i enzymatiske eller cellulære systemer. Fordi målkombinasjoner i CKD involverer individuelle mål uttrykt i forskjellige vev i kroppen, er in vivo-validering av anti-CKD multi-target medisiner nødvendig. Dette er en viktig hindring, ettersom å nå dette trinnet krever betydelig medisinsk kjemiinnsats for å utvikle multi-target medisiner som selektivt modulerer individuelle mål av interesse samtidig som de opprettholder passende farmakokinetiske egenskaper. Spennende nok har høyrisiko- og høybelønningsutviklingen av multi-target-medisiner for behandling av nyresykdom ført til at en rekke lovende midler nærmer seg eller allerede er i kliniske studier på mennesker.
Legemidler som modulerer AA-veien har antiinflammatoriske, anti-fibrotiske, antihypertensive og antidiabetiske effekter og har potensial til å behandle nyresykdom. En av hovedveiene som brukes i multi-målrettede legemidler er cyklooksygenase-veien. Hemming av enzymoppløselig epoksidhydrolase (sEH) har blitt brukt i kombinasjon med cyklooksygenase (COX) hemming eller transkripsjonsfaktor agonisme. sEH-enzymer fremmer hydrolysen av AA-metabolitten epoksydikarbonyltriensyrer (EETs) til de tilsvarende mindre biologisk aktive diolene (DHETEs). Ved å hemme sEH økes EET-nivåene. EET er den viktigste eikosanoiden i den menneskelige nyren og har anti-inflammatoriske egenskaper. Forhøyet sEH-uttrykk eller reduserte EET-nivåer i nyrene har vært assosiert med hypertensjon, diabetes og nyresykdom. Hemming av sEH forhindrer også nyrebetennelse og interstitiell fibrose ved å hemme omdannelsen av endotelceller til mesenkymale celler og uttrykket av a-glattmuskelaktin og TGF-b. Således kan sEH-hemming i kombinasjon med et annet terapeutisk mål behandle hypertensjon eller diabetes mens du bekjemper nyresykdom.
Standardisert Cistanche
Effektiviteten til Cistanche på helsebehandlingen av nyretransplantasjon
En av de største utfordringene for personer som gjennomgår nyretransplantasjon er risikoen for avstøtning og infeksjon. Det er viktig for disse pasientene å opprettholde en sunn livsstil, inkludert god ernæring og trening, for å støtte deres generelle immunfunksjon og hjelpe til med å forebygge komplikasjoner etter operasjonen. Cistanche, en tradisjonell kinesisk urt, har blitt studert for sine potensielle helsemessige fordeler og dens effektivitet i å støtte nyrehelsen.
Studier har vist at Cistanche kan øke antioksidantkapasiteten og redusere oksidativt stress i kroppen, noe som fører til forbedret nyrefunksjon. I tillegg har Cistanche vist seg å ha anti-inflammatoriske egenskaper, som kan bidra til å forhindre vevsskade og fremme helbredelse etter nyretransplantasjonskirurgi.
En studie utført på nyretransplanterte mottakere fant at de som tok Cistanche-tilskudd hadde betydelig lavere nivåer av kreatinin og blodurea-nitrogen (BUN), noe som indikerer forbedret nyrefunksjon. De opplevde også færre infeksjoner sammenlignet med kontrollgruppen som ikke tok tilskuddet.
Det er imidlertid viktig å merke seg at mer forskning er nødvendig for å fullt ut forstå effektiviteten og sikkerheten til Cistanche som et supplement for nyretransplantasjonspasienter. Som med alle tillegg, anbefales det at enkeltpersoner rådfører seg med helsepersonell før de legger tilCistancheeller noe anneturtetilskuddtil rutinene deres.
Avslutningsvis kan Cistanche holde løfte som et naturlig supplement for å støtte helsebehandlingen til nyretransplantasjonspasienter. Mer forskning er nødvendig for å fullt ut forstå effektiviteten og potensielle risikoer, men innledende studier tyder på at det er verdt å vurdere som en del av en omfattende tilnærming for å opprettholde nyrehelsen.
Referanser
1. Foley RN, Collins AJ: End-stage renal disease in the United States: En oppdatering fra USAs nyredatasystem. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. US Department for Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention: Chronic Kidney Disease i USA, 2019.
3. National Kidney Foundation: Chronic kidney disease (CKD) symptomer og årsaker, 2017. Tilgjengelig på:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Kardiovaskulær og nyresykdom ved kronisk kritisk sykdom. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Nyrefysiologi og mottakelighet for akutt nyreskade: Implikasjoner for renobeskyttelse. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Arbeidsgruppe: Progresjon etter AKI: Forstå maladaptive reparasjonsprosesser for å forutsi og identifisere terapeutiske behandlinger. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Patofysiologi ved akutt nyreskade. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Fedme-relatert glomerulopati: Kliniske og patologiske egenskaper og patogenese. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabetisk nefropati: Nye molekylære mekanismer og terapeutiske mål. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; for konferansedeltakere: Håndtering og behandling av glomerulære sykdommer (del 1): Conclusions from a kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) controversies conference. Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konferansedeltakere: Behandling og behandling av glomerulære sykdommer (del 2): Conclusions from a kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) controversies conference. Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologi for behandling av autoimmune nyresykdommer. Nat Rev Nephrol 12: 217–231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Inflammatoriske prosesser i nyrefibrose. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polyfarmakologi ved design: En medisinsk kjemikers perspektiv på multitargeting-forbindelser. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Multifunksjonelle forbindelser: Smarte molekyler for multifaktorielle sykdommer. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Multi-target farmakologi: Muligheter og begrensninger ved "skjelettnøkkeltilnærmingen" fra et medisinsk kjemikerperspektiv. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensinreseptor neprilysin-hemmere-2019 oppdatering. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartan terapeutisk strategi i HFpEF: Klinisk innsikt og perspektiver. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Prospektiv for cytokrom P450 epoksygenase kardiovaskulær og nyreterapi. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Nukleære reseptorer i nyrene under helse og sykdom. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2og Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center og Cardiovascular Center, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Institutt for farmasøytisk kjemi, Goethe-universitetet i Frankfurt, Frankfurt, Tyskland