Narrativ gjennomgang av århundret med respirasjonspandemier fra spansk fu til covid-19 og virkningen av nanoteknologi på covid-19-diagnose og immunsystemforsterkning

Introduksjon

Den raske spredningen gjennom det eksisterende høytsmittsomt alvorlig-akutt-respiratorisk syndrom-2(SARS-2) eller såkalt Coronavirus 2019 (COVID-19)sykdom, minnet oss om andre pandemier som skjeddei forrige århundre (H1N1 spansk fu) og fortsattei det nåværende århundret av (SARS, MERS og COVID-19) [1–3]. Etter en serie med respiratorisk viral pandemisykdommer som startet i 1918–1919 av en mystiskog dødelig sykdom kalt H1N1 Spanskesyken og noenforskere kalte det Mother of Pandemics [4], på grunn avdenne pandemien har infisert mer enn en tredjedel avverdens befolkning og hevdet omtrent 50 millionerliv, med utypisk ekstreme kliniske symptomerhos unge, tidligere sykdomsfrie voksne, pandemienhar vært en viktig dødsårsak [5]. I denne forbindelse,SARS-CoV-2 og 1918 influensa A/H1N1-virus harnoen vanlige egenskaper, for eksempel å være av lignendegrunnleggende reproduksjonstall (R0), som varierer fra 2 til 4,og lignende utskillelsesmønstre fra smittsomme pasienter,og dermed sannsynligvis ha lignende generasjonsgap. I tandem, COVID-19 kan ha en ventetid som ligner pådet av influensa [6]. Så, i det nåværende årtusenet,verden har vært vitne til vedvarende virale angrep fraen ny viral familie kalt Coronaviruses (CoVs) [7]. CoVs, som inneholder en Orthocoronavirus underfamilie ogen torovirinae underfamilie. Te Orthocoronavirinae subFamilien består av fire slekter: alfa-koronaviruset,beta-koronaviruset, gamma-koronaviruset ogdelta koronavirus [8]. Beta coronavirus genera encompass fra alvorlig-akutt-respiratorisk-syndrom (SARS),Midtøsten-luftveissyndrom (MERS), menneskeligCoV-229E (HCoV-229E), HCoV-OC43 og CoronaVirus-2019 (COVID-19) [3].

I 2002, 2012 og 2019 ble verden angrepet av trevirale luftveissykdommer SARS, MERS ogCOVID-19, følgelig. Koronavirus er innhyllet,ikke-segmentert, positiv-sense, mono-trådet RNAvirus som viser et karakteristisk utseende under negativ-farging elektronmikroskopi [9].

Cistanche standardisert ekstrakt for å forbedre immunforsvaret

WHO rapporterte at i den sørlige kinesiskeprovinsen Guangdong, november 2002, ingen oppdateringble mottatt fra regjeringen i Kina frem tili slutten av mars, en massiv 792 tilfeller og 31 dødsfallble rapportert. Det rapporterte helsedepartementet i Kinamer enn 8,000 tilfeller. Det er anslått at det var1 tusen tilfeller av sykdom og ca 774 dødsfall, giren dødelighet på rundt 7 prosent. Reservoarverten tilinfeksjon antas å være den asiatiske sivetkatten (Pagumalarvata). Det var forventet at vert-til-menneske transmisjonssteder ville være åpne markeder, slik tilfellet er meddet nåværende covid-19-utbruddet. [10]. Den globale SARSepidemien ble vellykket kontrollert i juli 2003, og neitilfeller av SARS har blitt rapportert siden 2004. [11]. Defremveksten av SARS ble fulgt av MERS som den andreviktigste koronaviruset som forårsaker en verdensomspennende offentlighethelsenød. Dukket først opp i Saudi-Arabia (KSA)i 2012 da en pasient på 60 år med alvorlig lungebetennelse[10]. En epidemi av viruset ble først synlig i2014, med et totalt identifisert antall saker på 662 og en sakdødelighetsindeks på 32,97 prosent. Fra 2014 til 2016, 1364 sakerble observert i KSA [10]. Totalt har 27 landblitt rammet av MERS under epidemiene, i Asia,Europa, Midtøsten og Nord-Amerika. [12]. Detilfeller identifisert utenfor Midtøsten, inkludertSør-Korea (SK) epidemi der 186 mennesker harblitt funnet å være infisert som følge av en superspredninging, har involvert transplantasjonsmottakere som allerede har gjort detblitt smittet i Midtøsten. Siden 2012 har totalt2494 laboratoriebekreftede tilfeller av MERS er rapportert,med 858 tilknyttede dødsfall (tilfelle-dødelighet på 34,4 prosent)[10].

Når det gjelder COVID-19, økte WHO risikoennivået av CoV-krisen til "veldig høyt" 28. februar 2020.11. mars, som COVID-19-hendelser utenfor Kinaøkt med en faktor 13 og antall smittedeland har tredoblet seg til over 118,000 registrertetilfeller i 114 forskjellige land, med mer enn4,000 omkomne, erklærte WHO COVID-19 som en globalpandemi. Regjeringer over hele verden jobberå sette i verk mottiltak for å holde det potensielleskadelige effekter. Helseorganisasjoner koordinererinformasjonsflyt og utstedelse av direktiver bestminimere virkningen av den pandemiske trusselen. I mellomtiden,forskere fra hele verden jobber intensivtog informasjon om overføringsmekanismene,det kliniske spekteret av den nye diagnosen av sykdommen, forebygging og behandlingstilnærminger er under utviklinghurtig. Mange ukjente faktorer angående virusvertendynamisk og epidemiens fremgang forblir,inkludert tidspunktet for toppen [13].

Nanomaterialer (NM) har spesifikke egenskaper som erunike, som karakteriserer dem som fremragende materialerkan brukes i spektrumenheter, sensorer og teknikkerbrukes i virusdeteksjon, behandling og viruseliminering fra miljøet [14]. En stor del avapplikasjonene til NM er å forutsi og behandle virus ihelsevesen og miljø. I denne anmeldelsen er vipresenterer en kort om noen av disse bruksområdene.

Opprinnelsen til pandemiske luftveisvirussykdommer

Fugleinfluensa utmerker seg for sin evne til åforurense ulike dyremangfold, inkludert artersom flaggermus, fugler og pattedyr. Selv om det er vellykketoverføring mellom arter er sjelden, den spiller en sentral rollei genereringen av nye vektorer av pandemien [14]. Ipandemien 1918–1919, mars 1918 var startenav vårbølgen. Det spredte seg over Europa, USA ogAsia i løpet av de neste seks månedene. Selv om nivåer av sykdomvar høye, dødeligheten de fleste steder var det ikkebetydelig høyere enn vanlig. En andre eller høstbølgespredt over hele verden fra september til november1918 og var svært dødelig. I mange land, en tredje bølgeskjedde tidlig i 1919. Samtidige observatører konkludertefra de kliniske likhetene de såden samme infeksjonssykdommen i påfølgende bølger [4]. Temilde former for epidemier i alle tre bølgene var typiskeav influensa sett i 1889-pandemien ogfuglefu-epidemi og tidligere inter-pandemiår. Isett på dette, selv den raske progresjonen fra uncomplikåret influensainfeksjon til dødelig lungebetennelse, karakteristiskav høst- og vinterbølgene 1918–1919, varobservert i de få alvorlige tilfellene i vårbølgen [4, 15].

Frem til 2003, bare 2 CoVs, Human CoV 229E (HCoV-229E) og HCoV-OC43 har vært kjent for å føre tilmenneskelig sykdom [16]. Det viser seg som milde symptomer som f.ekssom forkjølelse hos voksne og mer alvorlig sykdom hosspedbarn, gamle og immunkompromitterte mennesker. Inovember 2002, mange eksepsjonelle tilfeller av "atypiskelungebetennelse" av uforklarlige årsaker ble rapportert ibyen Foshan, Guangdong-provinsen, i Kina, hvormange helsepersonell har blitt forurenset [17]. Det var detintrodusert til Hong Kong 21. februar 2003 av en legesom behandlet lignende tilfeller av SARS i kinesernefastlandet, noe som resulterte i utbredt alvorlig lungebetennelsei Hong Kong og merket av WHO som "alvorligakutt respiratorisk syndrom" 15. mars 2003 [18, 19]. Måneder gikk, og en rekke tilfeller av SARS har gjort detblitt identifisert før SARS-CoV ble identifisert. En nyb-CoV (SARS-CoV) av avstamning B ble bekreftet somårsak til SARS-lungebetennelsessakene 22. mars 2003.SARS-CoV-pandemien har spredt seg til 29 landog regioner. Det var tydelig at verdens helse, medical, og vitenskapelige utviklingssamfunn var ikketilstrekkelig forberedt for fremveksten av SARS. [18]. Menneske-til-menneske overføringskjeder har dukket oppi Canada, Toronto, Kinesisk Taipei, Hong Kong, Kina,Vietnam Singapore og Hanoi. SARS-epidemien haddeen kort historie og WHO annonserte avviklingenned av SARS-epidemien i juli 2003 [18].

Ti år etter det siste tegnet på SARS-CoV, i juniI 2012 døde en mann i KSA av alvorlig lungebetennelse og nyresvakhet [20]. Et nyoppdaget koronavirus,Midt-Østen-Respirasjonssyndrom-Coronavirus(MERS-CoV), har blitt identifisert fra hans oppspytt [21]. En gruppe tilfeller av alvorlige luftveissykdommer dukket oppi april 2012 i Jordan på et sykehus og ble diagnostiserti ettertid som MERS12 og en gruppe på tre MERS-smittedetilfeller i Storbritannia ble oppdaget i september2012 MERS-CoV har fortsatt å stige og ekspandere utenforden "arabiske halvøya". Som en konsekvens av reise vedforurensede individer; ofte disse nylig transmitted MERS-tilfeller har resultert i sykehuservervedeoverføring.[22]. I mai 2015 brøt MERS-utbruddet ut iSK ble utløst av en enkelt retur fra midtenØst og berørte seksten klinikker og 186 tilfeller. Fra og med 26april 2016 er 1 728 MERS-tilfeller bekreftet, avsom 624 omkom i 27 forskjellige land [22]. 

En lungebetennelsesgruppe av tilfeller knyttet til en nylig oppdaget-coronavirus dukket opp i Wuhan, Kina, idesember 2019. 12. januar 2020 ble Verdens helseOrganisasjonen (WHO) utpekte dette koronaviruset som 2019-romanenkoronavirus (2019-nCoV) (WHO). InternaNasjonalkomiteen foreslo å navngi de nylig identifisertekoronavirus som SARS-CoV-2, begge rapportert 11. februarruary 2020. Kinesiske forskere isolerte raskt SARSCoV-2 fra en pasient 7. januar 2020. De kom uttil genomsekvensering av SARS-CoV-2. Fra og med 1. juliI 2021 er 91 833 tilfeller av covid-19 bekreftet ifastlands-Kina inkludert 4636 dødsfall. Den grunnleggende reproduksjonennummer "R0" av SARS-CoV-2 er vurdertved studier å være rundt 2,2 eller mer (område 1,4–6,5), ogfamilie lungebetennelse utbrudd grupperinger legge til bevis foren stadig voksende COVID-19-epidemi gjennom menneske-til-menneskeoverføring (fig.1) [23]. I henhold til WHO (https://covid19.who.int/); globalt, fra kl. 20.36 CEST, 14. april 2022, har detvært 500 186 525 bekreftede tilfeller av covid-19, inkludert6 190 349 dødsfall, rapportert til WHO. Fra og med 18. aprilI 2022 har totalt 11 307 908 653 vaksinedoser blittadministrert.

Reservoar og overføringsmåte

Det er kjent at influensavirus oppstår hos forskjellige arteri ville vannfugler. (Fig.2) [24]. Mens menneske-grisoverføringsundertyper er allerede vist ogunderbygget, direkte overføring mellom fugler ogmennesker har vært mindre utbredt (som i tilfellet med H9N2og H5N1-undertyper), men har i noen tilfeller resultert idødsulykker. [25].

Reservoaret til coronaviridae-familien sombestår av beta-coronavirus inkluderer tre pandemics nylig (SARS, MERS, COVID-19). Flaggermus er en enormnaturlig reservoar bredt utvalg av CoVs, inkludert SARS-CoV-lignendeog MERS-CoV-lignende virus (fig.2). Følgendevirusets genomiske sekvens, COVID-19 ble studert,genomet for Bat CoV RaTG13 viste 96,2 prosentden generelle identiteten til genomserien, som indikerer CoVbat Selv menneskelig SARS-CoV-2 kan ha samme forelderalder. Derimot er flaggermus ikke tilgjengelig for kjøp i dennesjømatmarkedsplassvirksomhet. Forresten, synkroniseringenav proteinsekvenser og den videre fylogenetiske studienavslørte lignende rester mottaker ble funnet i flerearter, som ga flere muligheter for alternativmellomliggende verter; For det første, skilpadder, pangolin ogsnacks [23].

Alle pandemier luftveisvirus er zoonotiske luftbårneRNA-virus som sjelden overføres mellominnfødte former for mennesker, men kan mutere for å gjøre menneskeroverføring mer effektiv. Hyppig og godkjenttransmission routes droppings (>5 mm diameter, flyvendeOverføring'<1  m) make contact with the nose with levedyktige virus, munn, øyne eller øvre luftveier og ' luftbårnetransmisjon' der dråper (5 mm diameter) erkjerner [27]. 2002 og 2003 var eksempler på H1N1influensapandemi i SARS og 2009.

Funksjonen til "direkte kommunikasjon av berøring" (utenmuligheten for forurensede overflater) og 'indirekteberøringsutbredelse (inkludert infiserte overflater) avdistribusjon av slike pandemiske potensielle virus harvært kontroversiell. Ikke desto mindre ulike rapporter ogundersøkelser har rapportert at indirekte kommunikasjonoverføring er utbredt. Overføringsveien forandre luftveisvirus, samt influensa, under visseforhold [26].

Replikering av SARS-CoV-2-virus

Replikasjon av influensavirus skjer på cellenivåhovedsakelig i epitelcellene i tarmkanalen ifugler og i epitelcellene i luftveiene imennesker og andre pattedyr [27]. Hos mennesker, ribonukleoproteiner(vRNPs) blir deretter overført tilkjernen til de syke cellene, der viralt RNA transkripteresog replikerer gjennom den enzymatiske aktiviteten tildet virale polymerasekomplekset festet til vRNPs [28]. Tereplikasjon av viralt RNA skjer via en positiv intermedispiste, det komplementære ribonukleoproteinkomplekset [29]. Transkripsjon av viralt-RNA produserer positiv-trådetmRNA som er cap-linked og polyadenylert og derettereksporteres til cytoplasmaet for å bli oversatt til virale proteiner. [30]. Virus nysyntetiserte polymeraser (PA,PB1 og PB2) og viral NP importeres til kjernenå øke hastigheten på viral-RNA-syntese, mens den viralemembranproteinene HA, NA og M2 transporteres oginnlemmet i plasmamembranen [31].

MERS-CoV og SARS-CoV har en spesifikk kodingmekanisme der omtrent to tredjedeler av "viralRNA" er oversatt til to gigantiske polyproteiner, mensdet gjenværende virale genomet transkriberes i ett nestetserie av subgenomiske mRNAer [22]. I både pp1a ogpp1ab, polyproteiner koder for seksten ikke-strukturelle proteiner. (nsp1–nsp16) som tar opp den virale replikasentranskriptasekompleks [32]. Polyproteinene spaltesav papainlignende protease (PLpro; tilsvarende nsp3)to proteaser, og Te-protease, 3C-lignende protease(3CLpro; tilsvarende nsp5). nsps omarrangere membraner avledet fra det grove endoplasmatiske retikulum(RER) inn i dual-membran vesikler, dervirustranskripsjon og replikasjon finner sted. Te exoribonuklease (ExoN) funksjonen til nsp14 er en unik funksjonav koronavirus, som sørger for korreksjonenkapasitet som er nødvendig for å opprettholde et storskala RNA-genomuten å akkumulere skadelige mutasjoner. MERS-CoVog SARS-CoV transkribere 9 og 12 subgenomiske RNAerhhv. Tese koder for de fire strukturelle proteinene,nemlig piggproteinet (S), konvolutten (E), nukleokapsid(N),, membran (M), og flere tilbehørsproteiner somdeltar ikke i viral replikasjon, men forstyrrervertens medfødte immunrespons eller hvis funksjon erukjent eller misforstått.

Konvolutten "E" spike glykoprotein "S" klamrer seg til sin cellulærereseptor, angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)for SARS-CoV og dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) forMERS-CoV. Det "virale RNA-genomet" leveres tilcytoplasmaet etter membranfusjon, utslipp tilvertscellemembran eller til endosommembranen.Te RNA er pakket ut for å tillate translasjon av de topolyproteiner, transkripsjon av de subgenomiske RNA-ene, ogreplikering av det virale genomet. Den resulterende konvoluttenglykoproteiner introduseres i RER- eller Golgi-membranene; genomisk RNA og nukleokapsidproteiner kommersammen for å danne nukleokapsidene. Viruspartikler knopperi ER-Golgi mellomrom (ERGIC). Devirusholdige vesikler smelter deretter sammen med plasmamembranenå levere viruset [22]. 

Angående covid-19 (fig.3), benyttes genomisk RNAsom et stillas for å direkte oversette polyprotein 1a/1ab(pp1a/pp1ab), som koder for ikke-strukturelle proteiner(nsps) for å gjøre replikasjons-transkripsjonskomplekset(RTC) i dobbeltmembranvesikler (DMV). Etter hvert,et nestet sett med subgenomiske RNA-er (sgRNA-er) syntetiseresav RTC i en diskontinuerlig transkripsjonsmodus. Disse subgenomiske budbringer-RNA-er (sgRNA-er)har felles 5′-leder og 3′-terminale sekvenser. ogPåfølgende oppkjøp og oppsigelse av transkripsjonav et leder-RNA forekommer ved transkripsjonsreguleringsekvenser plassert mellom åpne leserammer (ORF).Disse minus-trådede gRNA-ene fungerer som en mal for subgenomiskmRNA produksjon.

Et typisk CoV-genom og subgenomer inkluderer klminimum seks ORFer. De første "ORFene (ORF1a/b), somstår for omtrent to tredjedeler av den totale genomlengden,kode for 16 lur (nsp1-16), med unntak av Gammacoronavirus, som ikke har nsp1. Det er en−1 rammeskifte mellom ORF1a og ORF1b, noe som resulterer i produksjonenav to polypeptider: pp1a og pp1ab. Tese polypeptider behandles i 16 lur av viruset kodetkymotrypsinlignende protease (3CLpro) eller masterprotease(Mpro) og en eller to papainlignende proteaser. AnnenORF-er på en tredjedel av genomet nær 3′-tips kodeminst fire store strukturelle" proteiner: (S), (M), (E) og(N) [33]. Ulike CoVs koder for spesifikke strukturelle ogtilbehørsproteiner, som HE-proteinet, 3a/b-proteinet,og 4a/b-proteinet, i tillegg til disse fire grunnleggendestrukturelle proteiner. CoV sgRNA brukes til å oversette allestrukturelle og hjelpeproteiner [34].

Viral tilpasning er nødvendig for vertsbytteog determinanter for patogenisitet

Influensa A-virus vil gjøre verter og skape en nyutvikletavstamning [35]. Denne infeksjonen, kjent som zoonotisktilbyr en sjanse til å tilpasse viruset til neste vert, ogde resulterende pandemiene. Når influensa A-viruset kommer innkroppen, grippe HA (hemagglutinin) molekyletaksepterer sialinsyre (N-acetylneuramin) rundt toppenav vertscellen [36]. HA er en transmembran type glycoprotein som en homotrimer introdusert til virusarket.Hver monomer er sammensatt av to underenheter, HA2 ogHA1. I endosom-lav-pH-regionen, spaltet HA med enfusogen HA2-stilkdomenefusjon medierer endosomalenmembran med viral membran, som gjørviral entry strong ribonucleoprotein (vRNP) til vertscellen[37]. 

"vRNP-komplekset består av 8 enkelttrådede,negativ sans nukleoprotein (NP) vRNA, og RNA forinfluensa-A-polymerase" (PA-, PB1- og PB2-forbindelse)[28]. Med påfølgende fusjon kan vRNP-kompleksetfrigjøres i cellens cytoplasma, hvoretter den går innkjernen ved vellykket formidling [37]. Kjernener der RNA-syntesen av alle influensavirus tarplass. Begynn transkripsjonsprosessen; RNA-polymerasevirus binder seg til høyt beholdt og nesten komplementært13 på slutten av 5'-atomkraften og 12 på slutten av3'-nukleotid" åtte segmenter. Ikke desto mindre polymeraseninfluensavirus har ingen iboende dekningsaktivitet. Denoppsummerer RNA-er bruker 5' vertskap pre-mRNA viral massager En spesiell "cap snatching"-mekanisme formidlingPB1 og PB2 avledet fra cellulært transkripsjonsprotein[28]. Ikke-strukturelt NS1-protein påvirker viralt morfogenesis senere i viral replikasjonssyklus partikler. Derimot,de er ikke virale strukturelle partikler [38].

Reseptoridentifikasjon representerer den innledende fasen avviral infeksjon av vertsceller og er en av de mest essensiellefaktorer i virusinfeksjon og patogenese [39]. Mens mange andre verts- og virusrelaterte faktorer kanpåvirker også effektiviteten av infeksjon og replikasjonav viruset i en spesifikk vert, kun disse faktorenekommer inn når viruset er knyttet til en cellemembranmottaker [40]. Koronavirus (CoVs) har eninnhyllet, enkelttrådet-RNA-genom som koder forfire membranproteiner, nemlig pigg, membran,konvolutt og nukleokapsidproteiner som vist i fig.3 [2, 41]. S-proteiner er viktige for en virusinntredenmed tanke på patogenisitet [42]. På SARS-CoV-envelope "E", en trimerisk S formidler penetrasjon avvirus inn i vertsceller. Den kobler først til vertsmottakeren,det angiotensin 2-konverterende enzymet (ACE2), ogsmelter sammen verten og virusmembranene etterpå [43]. Et gitt reseptorbindende domene (RBD) på "S"SARS-CoV er tilstrekkelig til å binde seg med høy affinitet tilACE2 [44]. Et viktig element i patogenesenav SARS-CoV og infeksjoner på tvers av arter har værtidentifisert som RBD/ACE2-bindingsaffiniteten [45]. Deeksperimentell kryssreaktivitet av anti-SARS-CoV-antistoffermed 2019-nCoV piggproteiner, som kan habetydelige konsekvenser for den raske produksjonenav antistoffer og vaksiner for å bekjempe 2019-nCoV,er derfor påtrengende nødvendig [46].

Virulensfaktorer ved pandemiske virus

Virulensfaktorer regnes som en av de vitale elementenesom spiller en fremtredende rolle i virustilpasning tilvertscelle [47]. Angående pandemisk influensa, Haemagglutinin(HA) er en del av overflateglykoproteinet tilvirus. med to hovedroller i den aller tidligste fasen avvirusreplikasjon: membranfusjon og reseptorkobling[48]. HAer av høy fugleinfluensaviruspatogen setter enviktig bidrag til virulens. Det har de vanligvisen spesifikk sekvens (dvs. en sekvens av grunnleggende aminosyrerpå spaltningsstedet som bidrar til forekomsten av patogenisitet). [49]. Dette mønsteret, selv om det ikke reflekteresi HA-sekvensen 1918. Likevel hadde det vært detvist at et gjenhevende virus med den genetiske historien1918 HA gjentatt ved en betydelig forhøyet titer ilunger, og med stor tilstrømning av lunger fra nøytrofilerog alveolmakrofager forårsaket alvorlig lungeskade. Det virkelige 1918-viruset med betydelig sykelighet ogpåfølgende død viste lignende resultater. Disse resultateneindikerer en viktig rolle i sykdommen til 1918-virusetfor HA-genet [50]. Høyvirulensområdet(e) til HAer ennå ikke oppdaget. Den andre sentrale faktoren i1918-utbruddet er virulens. En uvanlig egenskapav pandemien i 1918 var at mange mennesker hardøde av viral lungebetennelse; virale influensavirus ilungesystemet hos infiserte personer replikeres vanligvisdårlig og resulterer ofte i livstruende viral lungebetennelse [51]. I lungesystemet til infiserte filamenterog ikke-menneskelige primater, registrerer vi en effektreplikering av 1918-viruset, som bidro til virallungebetennelse.

Til sammenligning gjorde ikke lungene til infiserte dyr dethar et moderne humant H1N1-virus, selv om detreprodusert i nesehulene. Derfor konkluderer viat 1918-virusets kapasitet til å utvide seg i lungene errelatert til dens høye menneskelige virulens [51]. Det er også notertat høye virustitere var basert på NP-genene ogpolymerase i lungene til infiserte ildere i 1918 [52]. Polymerase-gener er også signifikante i patogenisitetenog overføring av mus i ildere [53]. Disseresultater involverer sterkt viralt RNA-polymerasekompleks ivellykket overføring av viruset til nedre luftveierkanal og indikerer at, i kombinasjon med en bestemtHA, det kan være tilstrekkelig til å indusere dødelig lungebetennelseunder pandemien 1918–1919 [54]. Patogenitetkan også korreleres med andre virale faktorer somtilfelle av pandemi NA, NS1, PB1-F2 og andre i 1918.Det pro-apoptotiske virale proteinet PB1-F2 trenger bareskift i en aminosyre i 66. posisjon for å forbedrevirulensen til viruset i 1918 [51]. PB fra 19181-F2uttrykk oppmuntrer lungepatologi i primærvirale og sekundære bakterielle infeksjoner [51].

Respekterer beta-koronavirus (SARS, MERS ogCOVID-19), inneholder de E-protein som består av flereaktive motiver mellom 76 og 109 CoV-avhengig aminosyrer gitt sin begrensede størrelse [55]. Modifikasjon eller undertrykkelseav E-protein i forskjellige CoVs resulterte i virusmed ulike fenotyper og uvanlige relasjonermellom viruset og verten inkludert stressinduksjonog proteinreaksjoner eller endringer i konsentrasjoner medcellulært ion på grunn av E-proteinionekanalaktivitet [55, 56]. Alle disse praksisene har en viktig effekt påpatogenesen av CoV. Videre er "S" i COVID-19hoveddefinisjonen av celletropisme og derfor interspesies overføring av CoVs, siden det binder viruset til en cellulærreseptor og katalyserer deretter membranfusjonsinngangav viruset [57]. Elektron-mikroskopi 3D-strukturenav 2019-nCoV viral S viste sin likhet medS av de andre COV-ene [57]. De ytterligere egenskapene tilandre CoVs kan dermed trekkes fra. Viral S er en transmembrantype I transmembranprotein med en n-terminalspaltbart signalpeptid, et stort og sterkt n-glykosylerte, en transmembran og cytoplasmatisk hale innebygd ien S-kollatert restklynge [57]. Ektodomenet harblitt delt inn i det svært variable S1-domenet mellomslektene og S2-domenet som er mer bevart ogkatalyserer membranfusjon. Den mottakerbindende operaensjon forårsaker patogenisitet [58].

Symptomer og kliniske manifestasjoner

Det pandemiske H1N1-influensaviruset i 1918–1919 vitness variasjoner i tegn og symptomer ifølge mangefaktorer som alvorlighetsgraden av tilfellene, individets alder,og sesong [59]. Den milde, uklare sykdommen som dominertepå våren herald bølger inkludert symptomer påøvre luftveier, som sår hals, nasofaryngitt, og hoste, samt systemiske manifestasjonerfeber, myalgi og utmattelse (fig.4) [60]. Epistaxishar blitt utført i både milde og alvorlige tilfeller [61]. Legen rapporterer om tusen tilfeller på leirenFremont bemerket at neseblødning var en vanlig egenskapav hele pandemien [60]. Dette ble vurdertet kjennetegn ved sykdommen som blod alltid strømmetfra nesen og munnen til pasienten. Varighetenav moderat sykdom var generelt begrenset til 72 timer. Typisk, hosten var ikke produktiv. Feber var utbredtopp til 104 grader F. Noen ganger plutselig og ekstrem utmattelse[62]. En definisjon av pasienten som "raskt eller nestenuventet grepet av en følelse av utmattelse som varfullstendig ute av stand til å gjøre det han kunne. Det varbetydelige pustebesvær hos pasienter med alvorlig sykdom [62]. Symptomene deres inkluderte bemerkelsesverdig intensecyanose, sult i luften, redusert bevissthet og diffusboblende raser av svært progressivt lungeødem(Fig.4). Cyanose av heliotrop cyanose funnet inoen pasienter før døden etter heliotrop-blomstringendyp blå eller lilla farge. Leger har også først lagt merke til detleppene og ørene er intenst blå før de fokuserer påresten av ansiktet [31]. I et brev til en kollegas lege, noen beskrev fargen som lilla-svart og enDen skotske legen som jobber på leiren Deven bemerket det"mennene farge til hvitt er ikke lett å skille." Idet unormale pigmentet, bestemte en lege at cyanoseskyldes at omfattende eksudasjoner i alveolene forhindrerriktig oksygenering ved gjentatt spektrografisk kontrollav pasientens blod ble ikke funnet [60]. To psykiatrisketilstander relatert til akutt luftveisforstyrrelse.Rapid mortality syndrome (ARDS), og dødelige tilfeller varidentifisert bronkopneumoni. En sekundær bakterieinfeksjon som fører til bronkopneumoni forårsaketde fleste dødsfall med lungebetennelse, bortsett fra de dreptei 1918 etter epidemien av H1N1 [60]. Opprinnelig leukopenia ble fulgt av bronkopneumoni leukocytose [63]. Brundage og Shanks [64], registrert en medianperiode på 7–10 netter fra sykdomsdebut og flere deaths>15 dager etter debut, i forbindelse medsekundær bakteriell lungebetennelse, for de mest rammedebefolkning.

I tilfelle av SARS, feber, frysninger, rigor, myalgi, tørrgiftstoffer, dyspné, ubehag og hodepine er de viktigste kjennetegnenekliniske trekk ved SRAS [65]. Mer populærer sår hals, diaré, rhinoré, kvalme, oppkast,og hevelse [65]. Hos 40–70 prosent av SARS-pasienter, vannaktigdiaré var tilstede. Det pleier å skje ca 7 dageretter utbruddet av sykdommen [18]. To pasienter overholderkatet med epileptisk status ble påvist i serum ogcerebrospinal væske. Eldre SARS-CoV-infiserte pasienterkan utvikle lav appetitt, reduksjon i generell velvære, fallbrudd og usikkerhet, men kan kanskje ikkeå få feberrespons hos noen eldre mennesker [66]. Til sammenligning var SARS-CoV-infeksjon vanligvis mildhos barn under 12 år. Derimot infeksjon hos voksnebarn var nær det hos voksne [67]. SARS-CoV-acQuired infeksjon var knyttet til en dødelighet på 25 prosent.under graviditet, en høy forekomst av spontanabort, prematur fødsel og forsinket utvikling avintrauterint barn uten perinatal SARS-CoV-infeksjon[18].

Voksne som blir smittet med MERS-CoV kanutvikle en rekke sykdommer og sykdomsgrad, fraasymptomatisk til lett, moderat eller alvorlig (fig.4) [68]. Inkubasjonstiden er fra 2 til 14 dager. Lav karakterfeber, rennende nese, sår hals, tørr hoste og myalgikan forekomme hos pasienter med milde infeksjoner. Pasienter medalvorlige infeksjoner har akutt lungebetennelse Syndrom avluftveissmerter, en multilateral ordning organsvikt, ogsykdom. Videre måler medmedlemmer pneumonia progresjon ved å skåre antall thorax røntgen lungesoner hos pasienter med alvorlig infeksjon, viser bråprogresjon etter omtrent syv dager og alvorlighetsgradlungebetennelse. Symptomene toppet seg etter cafjorten dager. MERS-CoV er større i nedre luftveiertarmprøver enn i øvre luftveierprøver. Ekstrapulmonale egenskaper er også vanlige, inkludert myalgi. Tilbake til halvparten av alle MERS-CoVpasienter, en tredjedel av kritisk syke mennesker, inkludert abdominalsmerter, kvalme, oppkast og diaré, oppleverakutt nyreskade. En tredje er gastrointestinale, ogMERS-CoV i avføring kan bli funnet [68].

Når det gjelder COVID-19, er tretthet og hoste myalgieller tretthet [69], de hyppigst rapporterte symptomene.Oppspytt, hodepine, hemoptyse og diaré varmindre hyppige symptomer [70, 71], og i over halvparten avpasienter utviklet dyspné (fig.4). Resultatene avblodprøver viste at hvite blodlegemer og lymfopenivar normale eller reduserte [72]. Den typiske intensivavdelingenCT-bilder av brystet var bilaterale, multiple lobulære ogundersegment konsolideringsområder [73]. Ikke-ICU-pasienterdemonstrert bilateral slipt-glass opasitet og sub-segmentalkonsolideringsområder ved representativ bryst-CTkonklusjoner [74]. Laboratoriestudier fant det mesthyppige symptomer er hoste (67,7 prosent) og feber (87,9 prosent)mens diaré er uvanlig.. 82,1 prosent av ICU-innlagtepasienter rapporterte lymfopeni [75].

Epidemiologi

Den nøyaktige graden av pandemisk sykelighet og død fra1918 er ikke kjent fordi influensa ikke skiller seg fraandre luftveissykdommer uten laboratoriebekreftelse [76]. Obduksjonsprøver som er analysert er for det meste lungenevev av de omkomne som døde høsten av1918 [77]. Det mangler også epidemiologiske detaljer.Te fu var ikke en rapporterbar sykdom eller sykdom som ble overvåketfør pandemien i enhver provinsiell eller føderal offentlighethelseorganisasjon. Etter pandemien ble dødenopptrådt høsten 1918, I tillegg kom fellesskapbegynte å ha fysiske krefter å registrere tilfeller avinfluensa [78]. Likevel unngikk mange saker pålitelig rapporteringog/eller rettidig rapportering. I den amerikanske offentlighetenHealth Journal fra januar 1919, skrev redaktøren iflere tilfeller at data var ufullstendige og villedendefordi "kravet om intervensjon var så sterkt, atsvært få var villige til å fokusere på forskning i fremtiden[60]. Rapportert siden midten av det attende århundre,betydelige pandemier har forekommet mellom 10 og40 år. Av disse var pandemien til "spansk fu" i 1918var den verste i verden, og drepte 20–40 millioner eller mermennesker (fig.5) [79].

I 2002 et SARS-utbrudd med opprinnelse i Guangdong iKina utløste den største infeksjonssykdommenav det tjueførste århundre, med 916 dødsfall blant over8098 pasienter i 29 land. Ti år senere ble 2254 laboratorierapporterttilfeller av MERS-CoV ble erklært avWHO, med 800 dødsfall i 27 land, fra 2012 til 16september 2018 [80] (Fig.5). Betydelig nok, over åttiprosent av nyere studier innen virologi og genetikk av detteinfeksjon har vist at både MERS-CoV ogSARS-flaggermus kan være potensielle naturlige reservoarer. av bekreftettilfeller av SARS var 22 prosent helsearbeidere iKina og mer enn 40 prosent var helsearbeidere iCanada [81]. Tilsvarende MERS nosokomial overføringvar i Midtøsten og i Korea. Sakene rapporterti Midtøsten og Nord-Afrika har alle bidratttil utbruddene i andre land og deres overføringpå grunn av internasjonale reiser. Både SARS og MERSbidro til massiv folkehelse og økonomisk

utbrudd [80].

Vertsfaktorer relatert til pandemisk sykelighetog dødelighetsvariasjoner

Immunresponser og immunopatologi

Dendritiske celler (DCs) bidrar betydelig til medfødteimmunitet og kan sette i gang store mengder kjemokinerog cytokiner [82]. Disse cellene kan flytte til lymfoidenvev fra perifert vev for å aktivere popenulering av T-celler [83]. På den andre siden, nøkkelen tilimmunitet mot virusinfeksjoner er de adaptive T-cellene[84]; CD4PlusT-celler letter det virusspesifikke antistoffetproduksjon ved T-avhengig aktivering av B-celler [85]. "CD8PlusT-celler" er likevel cytotoksiske og dreper virus[86]. 

Medfødte immunresponser på tidspunktet for influensa kandefineres som interaktiv mellom slimhinnesekretog virioner, epitelcelleinfeksjoner og aktiveringav andre typer beboere i epitelet eller sub-epithelial lag [87]. Som involverer lymfoide "medfødte" celler,residente makrofager og dendrittiske celler (inkludertalveolære makrofager) [87]. Etter at blodet er rekrutterttil infeksjonsstedene, andre celletypologier som poly-morfonukleære leukocytter og monocytter tar grep [88]. Hver celletype viser et annet sett med tilbud, de kansensibilisere virustilstedeværelsen og muliggjøre spesiell beskyttelsefunksjoner.

Dessuten er reseptorene plassert strategisk iflere subcellulære komponenter som cellemembraner,endosomer, cytosol og mitokondrier [89]. Dette tillaterverten for å montere forsvar skreddersydd for invaderenpatogen og ta sin tropisme, intracellulære livsstil,og reproduksjonsstrategi i betraktning [90]. For fuog andre infeksjoner kan derfor medfødte reaksjonervære praktisk delt inn i moduler, som hver av deminvolverer spesifikke celletyper, reseptorer, molekyler avavhopperne og intracellulære rom. Dekomponenter i influensamodulen omslutter (1) solvable ekstracellulære proteiner som inneholder kroppsvæsker; (2)interferonsystemet; (3) forskjellige typer cytokinerog kjemokiner i stand til å orkestrere en medfødt respons;(4) fagocytose av makrofager og nøytrofiler; (5) dendritiskcelle antigen presentasjon [91].

Ved SARS-infeksjon, Som den medfødte ogervervede immunresponser hjelper kontrollen av virusog milde sykdommer, cytokin dysregulering, viral cytopatiske symptomer, ACE 2 lunge nedregulering, uregelmessigimmunrespons og autoimmune prosesserføre til en mer alvorlig sykdom og til slutt dødprogresjon av SARS kan være knyttet til cellemediertimmunitet fra T-hjelper (T1) og inflammatoriskhyper-medfødt respons [92]. 

Betydelig forbedring i "T1 og inflammatoriskcytokiner (interferon-g [IFN-g], interleukin-1 [IL-1],IL-6 og IL-12), sammen med en betydelig økning ikjemokiner som T1 kjemokin, IFN-g, IL-10 induserbare,(IP-10) nøytrofilt kjemokin og monocyttprotein-1kjemokinattraksjoner ble observert over to ukeretter utbruddet av sykdommen i en forskningsstudie utførthos 20 voksne infisert med SARS-CoV [18].

Immunresponsmekanismene forårsaket av MERSCoV-infeksjon og immununnvikelsesstrategier harikke fullt ut utforsket ennå. Av spesiell interesse,MERS-CoV utviklet medfødte immunitetskontrollstrategierog forhindret eller blokkerte banene for IFN-produksjon [93]. Denne ferdigheten kan vesentlig være ansvarlig forde høye dødsratene for MERS-CoV-pasienter, spesieltde med nedsatt immunforsvar. En gang virusethar blitt anerkjent som Toll-like Receptors (TLR), enav de to forskjellige adaptermolekylene rekrutteres hellerMyD88 (Myeloid Difference Primary Response 88) ellerToll / Interleukin-1 Receptor-(TIR-) domeneholdigAdapter-induserende interferon- (TRIF). Molekyleneogså aktivere MAPK- og NF-ŚB-veiene som fremmerutvikling av pro-inflammatoriske retardanterog IFNs"[93].

Under COVID-19-infeksjon både medfødt og adaptivimmunceller er synergistisk involvert i antiviralenrespons. Hastigheten av lymfocytter og undergrupper av Tceller som spiller en viktig rolle i å regulere immunforsvaretresponsen er forskjellig med potensielle virale patologiske mekanismeravhengig av type virus. En betydelig oppgangi nøytrofiler, leukocytter og nøytrofil-lymfocytterratio (NLR) ble sett i alvorlige tilfeller av covid-19sammenlignet med milde tilfeller [96]. Fremtredende lymfopeni,som indikerer svekkelse av immunsystemet,forekommer hos de fleste pasienter med covid-19, spesielt hosalvorlige [97]. Derfor ser det ut til at leukocytterog nøytrofiler kan styrke cytokinstormen (CS)annet enn COVID-19-lymfocyttene.Tidligere arbeid har redusert det totale antallet lymfocytterog T-celler hos pasienter med SARS-CoV-infeksjon [94]. Infeksjon med SARS-CoV-2 kan føre tilimmunforstyrrelser dysregulering ved å påvirke T-cellendelsett [95–97]. Det observeres betydelig T-cellelindringi COVID-19 og er mer uttalt i alvorlige tilfeller.Hos COVID-19-pasienter er nivåcellene (CD3Plus, CD8Plus), cytotoksisk suppressor og hjelper T-celler (CD4Plus, CD3Plus), og regulatoriske T-celler er lavere enn normale nivåer. Ikontrast, hjelper T-celler og regulatoriske T-celler er bemerkelsesverdiglavere hos alvorlige pasienter enn hos ikke-alvorlige pasientersom vist i fig.6 [98]. Regulerende T-celler er kjent for å væreansvarlig for å opprettholde immunhomeostase ved å undertrykkeaktiveringen, spredningen og pro-besvergelsenfunksjonen til de fleste lymfocytter, inkludert NK-celler, Tceller CDPlus4, T-celler CDPlus8, og B-celler (fig.6) [99]. Også,prosentandelen av naive hjelper-T-celler forsterkes.

I kontrast er prosentandelen av minnehjelper T-cellerog CD28Pluscytotoksiske suppressor T-celler reduseres ialvorlige covid-19-celler [100]. Balansen mellomnaive T-celler og minnet T-celler er grunnleggende forden effektive immunresponsen. Foruten T-celler, en reduksjonav NK-celler og B-celler er observert i COVID-19 [101]. Samlet sett indikerer disse resultatene at SARS-CoV-2 indibekrefte at SARS-CoV-2 er ansvarlig for immunforsvarregulering med induksjon av avvikende cytokin ogkjemokinresponser [102], og endring av lymfencyte-undergruppe, som alle kan føre til cytokinstormerog ytterligere vevsskade [103]. Overdreven inflammatoriskrespons med en karakteristikk av cytokinstormer forårsakeralvorlig sykdom og forverrer covid-19-prognosen[104].

Alder

Alderen til et berørt individ spiller en hovedrolle i identifiseringenderes risiko for å dø under influensaen i 1918pandemi. Generelt, når sesonginfluensa dødratene er plottet som en funksjon av befolkningens alder,en "U"-formet kurve oppnås, med det høyeste nivået pådødelighet observert blant unge og eldre [6]. Motsatt er pandemiske epidemier (i varierende grad).preget av et skifte i dødelighet mot yngre aldergrupper. Dette ble spesielt markert i 1918pandemi når unge voksne (15–30 år) generelt haddeen høy dødelighet som en "W" dødelighetskurve ble generert [6]. For SARS ble individer i alle aldre smittet, og demedian alder var mindre enn førti-fem år. Helsevesenarbeidere representerte 22 prosent av alle tilfeller i Hong Kong og22,8 prosent i Guangdong. I Canada og Singapore er prosentenav helsepersonell som ble berørt, var høyere, med 43 prosentog 41 prosent, henholdsvis. Alders- og kjønnsfordelingen påSARS i Hong Kong er som følger: 61,7 prosent av pasientene erunder 45 år er 21,2 prosent mellom 45 og 64 åralder, og resten er over 64 år. Elleve(8,14 prosent ) av de 135 tidlige samfunnssakene uten hansKontakten med SARS-pasienter var av zoonotisk type.Dødelighetsraten i Hong Kong stiger med alderen som i andreverdensregioner: 14,7 prosent blant personer under 44, 21,4 prosentmellom 45 og 64, og 63,9 prosent over 64. Erfaring fraHong Kong og andre områder antyder at dødsfall erknyttet til sameksisterende sykdommer i den eldste aldersgruppen(>64 år) [105].

Spør om mer:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf: pluss 86 15292862950