Nefrotoksisitet av immunkontrollpunkthemmere: en disproporsjonalitetsanalyse fra 2013 til 2020

Resultater

Deskriptiv analyse

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) var større enn de ikke-eldre (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofICI-relatert nefrotoksisitet.

Tabell 2 viser de kliniske egenskapene til pasienter mednyretoksisitetved bruk av ICI og andre legemidler. Tallet og prosenten vises. *Manglende verdi i FAERS-databasen. AEer, uønskede hendelser; IC025, den nedre enden av 95 % konfidensintervallet til IC; ROR025, den nedre grensen for 95 % konfidensintervall for ROR; Tomme celler; det er ikke nok data til å beregne.

KLIKK HER FOR Å FÅ NATURLIG ORGANISK CISTANCHE EKSTRAKT MED 25 % ECHINACOSIDE OG 9 % ACTEOSIDE FOR NYREFUNKSJON

Supportive Service Of Wecistanche - Den største cistanche-eksportøren i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tlf:+86 15292862950

Handle for flere spesifikasjoner:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Imidlertid ble forskjeller i ulike spesifikke nefrotoksiske bivirkninger observert i alle ICI-regimer. Blant alle rapportene om bivirkninger av nefrotoksisitet, akutt nyreskade (2 404, 33,37 %), nyresvikt (1 128, 15,66 %), nedsatt nyrefunksjon (778, 10,8 %), tubulointerstitiell nefritt (617, 505 %) (505 %) (8,6 %) 4,86%) og nyresykdom (299, 4,15%) var de hyppigst rapporterte (tabell 5). Disse rapportene utgjør 77,47 % av alle rapportene. De andre rapportene om bivirkninger av nefrotoksisitet anses som sjeldne.

Spekteret av nefrotoksisitets-AE er forskjellig i immunterapiregimer Generelt var ICI-er knapt assosiert med nyre-AE.

Når ytterligere analyse ble gjort, var det en signifikant forskjell mellom AE relatert til nefrotoksisitet og atezolizumab totalt (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), men ikke andre ICI-er (tabell 6). Elleve foretrukne termer (PT-er) var signifikant assosiert med atezolizumab-behandling, alt fra telefonfrenitt (ROR025=1.20, IC025=0.07) til kronisk glomerulonefritt (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab hadde det bredeste spekteret av nyrebivirkninger med 26 PT-er påvist som signaler, alt fra anuri (ROR025=1.02, IC025=-0.03) til autoimmun nefritt (ROR025=29.03) , IC025=3.46). Tjueen PT-er var signifikant assosiert med pembrolizumab-behandling, alt fra renal tubulær nekrose (ROR025=1.06, IC025=0.04) til immunmediert nyrelidelse (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Ni PT-er var signifikant assosiert med ipilimumab-behandling, alt fra nefrotisk syndrom (ROR025=1.08, IC025=-0.04) til autoimmun nefritis (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). For durvalumab ble 7 disproporsjonalitetssignaler påvist, alt fra biotisk mikroangiopati (ROR025= 1.97, IC025=0.77) til autoimmun nefritis (ROR025=18.27, IC{{51} }.72). Et lite antall av de andre signalene ble rapportert. Men noen veldig sterke signaler ble funnet. Avelumab var mye sterkere assosiert med pyelonefritt (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab var mye sterkere assosiert med autoimmun nefritt (ROR025=375.35, IC025=0.83) og nyretransplantasjonsavstøting (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab var mye sterkere assosiert med nefritt (ROR025=27.90, IC025=2.83), osv. (fig. 1 og 2).

Diskusjon

Statistiske analyser er nyttige verktøy

Tabell 6 viser informasjon om totalt og spesifikt ICI-antall i 2*2 beredskapstabeller og beregningsresultater ved disproporsjonalitetsanalyse. Skriften vil være fet hvis ROR025 er høyere enn 1 eller IC025 er høyere enn 0. (a) Antall poster med nyre-AEer rapportert for ICIer. (b) Antall poster med eventuelle andre AEer rapportert for ICIer. (c) Antall poster med eventuelle nyrebivirkninger for andre legemidler. (d) Antall poster rapporterte andre bivirkninger for andre legemidler. ROR, rapportering odds ratio; ROR025, den nedre enden av 95 % konfidensintervallet til ROR; IC, informasjon komponent; IC025, den nedre enden av 95 % konfidensintervallet til IC.

for å hjelpe signaldeteksjon i spontane rapporteringssystemer. I en tidligere studie ble ROR valgt som den upassende nasjonalitetsanalysealgoritmen for å karakterisere spekteret, frekvensen og kliniske trekk ved ICI-relaterte bivirkninger (Raschi et al. 2019). Imidlertid er ingen individuell tilnærming for å oppdage signaler tilstrekkelig, og samtidig bruk av andre metoder er avgjørende (van Puijenbroek et al. 2002). Derfor er to metoder, ROR og BCPNN, brukt i denne studien. Valget av tidsintervaller må ta hensyn til. I en tidligere studie ble disproporsjonalitet og Bayesiansk analyse brukt i datautvinning for å screene de mistenkte nyrebivirkningene etter administrering av forskjellige ICIer, basert på FAERS fra januar 2004 til september 2019 (Chen et al. 2020). ICIs relativt større marked, ipilimumab, ble imidlertid børsnotert i 2011. Redundante data øker analyseresultatene i sannsynlighetsfeil. Vår studie er en legemiddelovervåkingsstudie på ICI-assosiert neftoksisitet basert på mer enn 50 millioner registreringer i den aktuelle perioden. Dette gjør konklusjonen vår mer stabil sammenlignet med andre studier.

De fleste kliniske studier av ICI-er har vurdert andre kliniske effekter enn bivirkninger og gis bare en kort kort beskrivelse av disse alvorlige eller til og med dødelige bivirkningene. Så vidt vi vet, er denne studien den mest systematiske og omfattende samlingen inntil nylig for å sammenligne assosiasjonene til uønskede nyreeffekter etter forskjellige ICI-er i praksis basert på FAERS legemiddelovervåkingsdatabasen. Tidligere undersøkelser viser at ICI-er kan øke risikoen for organsystemtoksisitet som endokrin, hematologisk, øre- og labyrinttoksisitet (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). Nefrotoksisitet er sjelden. Står for 2,47 % blant alle ICI-poster med de siste dataene fra 1. januar 2013 til 30. juni 2020.

Nefrotoksisitet basert på sex

Spesielt, sammenlignet med mannlige pasienter, ble nefrotoksiske bivirkninger rapportert mer enn de som ble rapportert blant kvinnelige pasienter (63,66 % vs. 29,96 %). Resultatet reflekterer at menn er en høyrisikopopulasjon for nefrotoksiske bivirkninger etter behandling med ICI-medisiner. Tidligere forskning har også bekreftet dette (Chen et al. 2020). Årsaken til forskjellen i hyppigheten av nefrotoksisitet mellom menn og kvinner kan være relatert til nivået av kjønnshormoner. Mannlige hormoner utøver en skadelig effekt i form av økende oksidativt stress, aktivering av renin-angiotensin-systemet og forverring av fibrose i den skadede nyren, men kvinnelige hormoner har en renobeskyttende effekt (Valdivielso et al. 2019). Derfor bør den kliniske anvendelsen av ICI-medisiner fokusere på forekomsten av nefrotoksisitet hos mannlige pasienter.

Assosiasjon av total nefrotoksisitet i total ICI-bruk

Nyren er et viktig organ for urinproduksjon, regulering av elektrolytter og vann, og homeostase av næringsstoffer og metabolitter i kroppen (Liu et al. 2019). Medisiner er en relativt vanlig årsak til nyreskade (Markowitz og Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett og Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Medikamentindusert nefrotoksisitet er mer vanlig hos innlagte pasienter, spesielt pasienter på intensivavdelingen (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett og Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), og påvirkes av det iboende nefrotoksiske potensialet til stoffet, underliggende pasientkarakteristikker som øker risikoen for nyreskade, og metabolismen og utskillelsen av det potensielt fornærmende middelet gjennom nyrene (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz og Perazella 2005). Kontrollgruppen kan uttrykke en høyere andel nyretoksisitet. ICI-registreringer kan også uttrykke for mange andre organsystemtoksisiteter, noe som kan resultere i uttrykk for ingen signifikant assosiasjon mellom nyre-AE og ICI.

Nefrotoksisitet og atezolizumab

Nyren er sammensatt av glomeruli og tubuli. Ingen tendens til toksisitet for hver del er tydelig i atezolizumab-gruppen (tabell 7), noe som kan tilskrives mekanismen til dette legemidlet. Atezolizumab er et konstruert humanisert monoklonalt IgG1-antistoff som binder seg selektivt til PD-L1 og forhindrer dets interaksjon med PD-1 og B7.1 mens det sparer på interaksjonen mellom PD-L2 og PD-1. Til en viss grad kan atezolizumab ha en høyere appetency av PD-L1-reseptorene som er spredt over nyrene, noe som bør bekreftes av mer empiriske studier.

Påvist nefrotoksisitet og ICI

Resultatene viser at akutt nyreskade, IgA nefropati og nefritis viser en signifikant forskjell med partielle ICIer, og noen av disse signalene var sterkere enn andre (fig. 2). Dette kan være relatert til mekanismen til ICI-ene. CTLA-4 er en del av B7:CD28-immunoglobulinfamilien som finnes på overflaten av T-celler og overfører et hemmende signal til T-cellen. PD-1 uttrykkes på T-celler og binder seg til dens ligander PD-L1 og PD-L2 som uttrykkes i kreftceller og andre immunceller. Antistoffer mot PD-1, som nivolumab, pembrolizumab og palivizumab, eller PD-L1, slik som MEDI4736 og MPDL3280A øker antitumor-T-celleresponsen ved å blokkere interaksjonen mellom PD1 og PD-L1 for å forhindre T -celleinaktivering (Curran et al. 2010). Akutt nyreskade, IgA nefropati og nefritis er komplekse sykdommer med mange undertyper, og det er mange årsaker til sykdommen (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Tidligere forskning har ikke vært i stand til å utdype den patologiske mekanismen. Men det som er sikkert er at endringer i immunsystemet vil påvirke andre vev, noe som er i tråd med egenskapene til menneskekroppen

Autoimmun nefritt og ICI

Resultatene viser at autoimmun nefritt og en rekke medikamenter er relatert, inkludert atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) og pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Det har ikke vært nevnt i tidligere studier. Autoimmun nefritt sykdom er en sykdom forårsaket av et svekket autoimmunsystem. Den nevnte medisinske mekanismen til ICI-ene er svært relevant for autoimmun nefritt. Derfor må medisinsk personell ta hensyn til den fysiske tilstanden til slike pasienter ved klinisk bruk.

Konklusjon

Denne studien evaluerte omfattende sammenhengen mellom ICI-er og potensielle nefrotoksisiteter fra praksis i den virkelige verden. Totalt sett ble det ikke påvist noen signifikant assosiasjon mellom ICI og nyre-AE, mens det var en signifikant forskjell mellom AE relatert til nefrotoksisitet og atezolizumab totalt. Og klassespesifikk nefrotoksisitet ble oppdaget i flere ICI-immunterapistrategier. Delresultater stemte overens med tidligere litteratur. Resultatene viser at akutt nyreskade, IgA nefropati og nefritis viser en signifikant forskjell med partielle ICI. Samtidig har det også dukket opp funn. Autoimmun nefritt og en rekke medikamenter er relatert, inkludert atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab og pembrolizumab. Ved klinisk anvendelse av ICI bør oppmerksomhet rettes mot pasienter, spesielt mannlige pasienter og eldre pasienter, medakutt nyreskade, nefritt, autoimmun nefritt, ogandre nefrotoksiskeAEs. Relaterte bivirkninger av nefrotoksisitet er garantert å bli påminnet av klinikere.

AnerkjennelserDenne studien ble finansiert av National Natural Science Foundation of China (81303315) og Natural Science Foundation of Liaoning Province (20180550342).

InteressekonfliktForfatterne erklærer ingen interessekonflikt

Referanser

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Nyrebivirkninger etter bruk av forskjellige immunkontrollpunkthemmerregimer: en virkelig farmakoepidemiologi studie av overvåkingsdata etter markedsføring.

Kreftmedisin,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Klinisk patologiske trekk ved akutt nyreskade assosiert med immunkontrollpunkthemmere.Nyre Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 og CTLA-4 kombinasjonsblokkade utvider infiltrerende T-celler og reduserer regulatoriske T- og myeloidceller i B16-melanomsvulster .Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab pluss ipilimumab ved avansert ikke-småcellet lungekreft.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemiologi av akutt nyreskade hos kritisk syke pasienter: den multinasjonale AKI-EPI-studien.

Intensiv Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Øre- og labyrinttoksisitet indusert av immunkontrollpunkthemmere: en disproporsjonalitetsanalyse fra 2014 til 2019.Immunterapi, 12, 531-540.