Nevralt grunnlag for arbeidsminne ved ADHD: Belastning versus kompleksitet

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Prerna Mukherjee a,*, Tadeus Hartanto a, Ana-Maria Iosif b, J. Faye Dixon a,

Stephen P. Hinshaw c, Murat Pakyurek a, Wouter van den Bos d, Amanda E. Guyer e, f,

Samuel M. McClure g, Julie B. Schweitzer a, Catherine Fassbender a, h

en Department of Psychiatry and Behavioral Sciences og MIND Institute, University of California, Davis, 2825 50th St., Sacramento, CA 95817, USA

b Institutt for folkehelsevitenskap, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA

c Institutt for psykologi, University of California, Berkeley, 3. etasje, Berkeley Way West Building, 2121 Berkeley Way West, Berkeley, CA 94720, USA

d Institutt for utviklingspsykologi, University of Amsterdam, Nieuwe Achtergracht 129-B, 1018 WS Amsterdam, Nederland

e Department of Human Ecology, University of California, Davis, 1 Shields Ave, Davis, CA 95616, USA f Center for Mind and Brain, University of California, Davis, 267 Cousteau Pl, Davis, CA 95618, USA g Department of Psychology, Arizona State University, Tempe, AZ 85287, USA

h School of Psychology, Dublin City University, DCU Glasnevin Campus, Dublin 9, Irland

Cistancheechinacosidehar en veldig godnevrobeskyttende effekt

A B S T R A C T

Arbeidsminne (WM)underskudd er nøkkelen i oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Likevel er WM ikke universelt svekket ved ADHD. I tillegg er det nevrale grunnlaget for WM-mangel ved ADHD ikke endelig etablert, med regioner inkludert prefrontal cortex, cerebellum og caudat som er involvert. Disse motsetningene kan være relatert til konseptualiseringer av WM-kapasitet, slik som belastning (mengde informasjon) versus operasjonell kompleksitet (vedlikeholdsgjenkalling eller manipulasjon). For eksempel, i forhold til nevrotypiske (NT) individer, kan komplekse WM-operasjoner bli svekket ved ADHD, mens enklere operasjoner spares. Alternativt kan alle operasjoner bli svekket ved høyere belastning. Her sammenlignet vi virkningen av disse to komponentene av WM-kapasitet: belastning og operasjonell kompleksitet, mellom ADHD og NT, atferdsmessig og nevralt. Vi antok at virkningen av WM-belastning ville være større ved ADHD, og ​​den nevrale aktiveringen ville bli endret. Deltakere (aldersgruppe 12–23 år; 50 ADHD (18 kvinner); 82 NT (41 kvinner)) husket tre eller fire objekter (belastning) i forover eller bakover rekkefølge (operasjonell kompleksitet) under funksjonell magnetisk resonansavbildningsskanning. Effektene av diagnose og oppgave ble sammenlignet på ytelse og nevralt engasjement. Atferdsmessig fant vi signifikante interaksjoner mellom diagnose og belastning, og mellom diagnose, belastning og kompleksitet. Neuralt fant vi et samspill mellom diagnose og belastning i høyre striatum, og mellom diagnose og kompleksitet i høyre lillehjernen og venstre occipital gyrus. ADHD-gruppen viste hypoaktivering sammenlignet med NT-gruppen under høyere belastning og større kompleksitet. Dette informerer om mekanismer for funksjonelle problemer relatert til WM hos ungdom og unge voksne med ADHD (f.eks. akademisk ytelse) og avhjelpende intervensjoner (f.eks. WM-trening).

1. Introduksjon

Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)er en vanlig, tidlig debuterende nevroutviklingsforstyrrelse, med en estimert prevalens på 5–6 prosent, som ofte vedvarer i voksen alder (Asherson et al., 2016). Et fremtredende underskudd ved ADHD er arbeidsminne (WM), med noe forskning som tyder på at WM kan være en kjernefunksjon ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). WM svekkelser er knyttet til nøkkelsymptomer som uoppmerksomhet og hyperaktivitet ved ADHD (Orban et al.,

2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). WM-kapasitet refererer til evnen til å opprettholde eller manipulere informasjon mentalt, etter perseptuell input (Baddeley et al., 1974). Uten tvil kan WM-relaterte funksjonsnedsettelser ha en dyp innflytelse på en rekke funksjoner, som påvirker livsområder, for eksempel akademisk prestasjon (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019), emosjonsbehandling (Groves et al., 2020), sosiale relasjoner (Kofler et al., 2011). Derfor kan en mer omfattende forståelse av WM-relatert svekkelse ved ADHD ha viktige implikasjoner.

En av de kompliserende faktorene i WM-forskning er forskjeller i å definere WM-konstruksjoner. Noen WM-teorier skiller mellom vedlikehold og manipulasjon, og kvalifiserer bare manipulasjon som ekte WM, med vedlikehold som ganske enkelt blir tilbakekalt (Rapport et al., 2013), mens andre anser begge for å være WM-operasjoner av varierende kompleksitet (D'Esposito et al., 1999 ; Rypma et al., 2002; Jolles et al., 2011). Troligheten til informasjon som er lagret i WM reduseres ettersom kompleksiteten til operasjonene som utføres på informasjonen øker (f.eks. vedlikehold versus manipulasjon). En lignende negativ effekt på WM observeres når mengden informasjon som opprettholdes (dvs. belastningen) øker. Dermed kan WM-kapasiteten bli påvirket av belastning, operasjonell kompleksitet eller begge deler.

Divergerende modeller har blitt foreslått for å forklare det nevrale grunnlaget for forskjellige WM-konstruksjoner. En modell av WM antyder at vedlikehold og manipulasjon er avhengig av forskjellige nettverk i frontal- og parietalbarken. Vedlikehold antas å rekruttere et mer ventralt nettverk, mens manipulasjon i tillegg er avhengig av flere dorsalregioner (D'Esposito et al., 1999; Crone et al., 2006). Ved høyere belastninger har imidlertid vedlikehold også vist seg å engasjere dorsalnettverk (Rypma et al., 2002; Miller, 1956; Braver et al., 1997; Tan et al., 2006; Jaeggi et al., 2009; Zarahn et al. al., 2005). Dermed kan manipulasjon oppfattes som en WM-oppgave med høy belastning snarere enn en dissosierbar komponent med et dedikert hjernenettverk. Svært få studier har testet dette ved å direkte sammenligne vedlikehold ved høyere belastning med manipulasjon (Jolles et al., 2011; Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). To slike studier fant vedlikehold ved høyere belastning rekrutterte lignende regioner som manipulasjon, inkludert den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005), mens en annen fant ingen DLPFC-rekruttering for manipulasjon (Jolles et al. , 2011). Annet arbeid viser WM-kapasitet, spesielt evnen til å utføre manipulasjon, støttes av tilsvarende DLPFC-aktivering og øker med alderen (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006; Federico et al., 2014).

WM-underskudd er nøkkelen ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). WM er knyttet til ADHD-symptomer (Rapport et al., 2009), og WM-underskudd vedvarer i voksen alder (Alderson et al., 2013). Likevel er WM ikke universelt svekket ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole og Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005), og denne heterogeniteten er ikke fullt ut forstått. Andre kompliserende faktorer kan inkludere muligheten for at WM-svekkelser ved ADHD kan være modalitetsspesifikke. Det er mulig at romlig WM kan være mer påvirket enn verbal (Martinussen et al., 2005). Imidlertid fant en fersk metaanalyse at verbal WM påvirkes ved ADHD (Ramos et al., 2020). Andre teorier antyder at WM kan påvirkes mer hos individer med uoppmerksomme symptomer (Martinussen og Tannock, 2006), men WM-underskudd er også assosiert med hyperaktive/impulsive symptomer (Kofler et al., 2019).

I den nåværende studien foreslår vi at ADHD-relaterte endringer av WM kan avhenge av om WM-kapasitet er definert av belastning og/eller kompleksitet. Dermed kan komplekse WM-operasjoner, som manipulasjon, påvirkes ved ADHD, med enklere operasjoner, som vedlikeholdsgjenkalling, kan bli mindre påvirket, som ved tilstander som Parkinsons sykdom (Lewis et al., 2003). Alternativt kan både manipulasjon og vedlikehold ved høyere belastninger bli svekket, slik det er observert ved schizofreni (Cannon et al., 2005; Hill et al., 2010).

Det nevrale grunnlaget for WM-mangel ved ADHD kan ytterligere bidra til heterogenitet i funn angående WM-svekkelser ved ADHD. Hjernenettverkene som støtter WM hos nevrotypiske (NT) individer har blitt studert omfattende, og mens prefrontal cortex (PFC), parietal cortex (PC), supplementary motor area (SMA) og superior temporale områder (D'Esposito et al., 1999) er klassisk knyttet til WM, nyere studier tyder på at cerebellar (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) og striatale regioner (O'Reilly og Frank, 2006; Darki og Klingberg, 2015) spiller viktige roller i WM-prosessering. Striatum er knyttet til gating-informasjon i PFC (Chatham og Badre, 2015; McNab og Klingberg, 2008), og dette er avgjørende for WM-kapasitet (f.eks. vedlikehold) mens lillehjernen er engasjert med økt kompleksitet (Marvel og

Desmond, 2012) (f.eks. manipulasjon). Strukturelle forskjeller er rapportert både i caudaten (Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017) og lillehjernen (Steinlin, 2007; Vaidya, 2012; Valera et al., 2007; Baldaçara et al. al., 2008; Berquin et al., 1998; Giedd et al., 2001; Casey et al., 2007) i ADHD, sammenlignet med NT, og sentrale vurderinger av WM-svekkelser ved ADHD har antydet at frontostriatal-cerebellare nettverk kan spille en nøkkelrolle i WM-underskudd ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Giedd et al., 2001; Castellanos et al., 2002; Durston, 2003; Bollmann et al., 2017). Dermed kan WM svekkelser ved ADHD være drevet av enten økning i belastning eller kompleksitet, via forskjeller i rekruttering av striatale eller cerebellare systemer i forbindelse med frontale nettverk. Derfor, i tillegg til å undersøke forskjeller i WM-ytelse, vil undersøkelse av det nevrale grunnlaget for WM-svekkelser ved ADHD, enten drevet av belastning eller kompleksitet, muliggjøre identifisering av stedet for WM-forskjeller i ADHD.

For å direkte sammenligne virkningen av ulike definisjoner av WM-kapasitet ved ADHD, testet vi effekten av WM-belastning (lav versus høy) og kompleksitet (vedlikeholdsgjenkalling versus manipulasjon) innenfor et enhetlig fMRI-paradigme, i en gruppe individer med ADHD og en NT kontrollgruppe. Vi antok at WM-ytelse ville bli svekket i ADHD sammenlignet med NT-gruppen, og at denne forskjellen i ytelse ville være ledsaget av endringer i WM-relatert nevral aktivering. Videre, basert på resultatene fra tidligere atferdsstudier som undersøkte virkningen av WM-belastning ved ADHD (f.eks. Bollmann et al., 2017; Weigard og Huang-Pollock, 2017); vi antok at, for individer med ADHD, ville den økende belastningen resultere i en uforholdsmessig reduksjon av WM-ytelse sammenlignet med NTs, uavhengig av kompleksitet, og at dette ville bli ledsaget av økt rekruttering av frontostriatal-cerebellare nettverk.

Å forstå spesifisiteten til virkningen av ADHD på WM-kapasitet (kompleksitet versus belastning) kan belyse hvilke aspekter av WM-vansker som utgjør en utfordring for de med ADHD. I tillegg kan det informere utformingen av personaliserte WM-treningsintervensjoner ved å veilede innsatsen mot spesifikke aspekter ved WM-operasjoner. Som foreslått i tidligere arbeid, kan bruk av ekstern lagring, signaler eller trinnvis å legge til ny informasjon redusere WM-belastningen, og intervensjoner fokusert på disse aspektene kan være mer fordelaktig (Martinussen et al., 2005).

test for flavonoider

1. Materiale og metoder

1.1. Deltakere

1.1.1. Deltakerdetaljer

Vi samlet inn bildedata (se følgende avsnitt for informasjon om avbildningsparametere og rekrutteringsdetaljer) fra 78 ungdommer og unge voksne (AYA) med kombinert presentasjon avADHD(dvs. viser forhøyede symptomer på både uoppmerksomhet og hyperaktivitet/impulsivitet) og en sammenligningsgruppe av 86 NT AYA, en del av en longitudinell studie. Vi rekrutterte deltakere fra University of California, Davis (UCD), MIND Institute-basert fagrekrutteringssystem, UCD og polikliniske klinikker for psykiatriske og nevroutviklingsforstyrrelser, UCD campus oppslagstavler og samfunnet via målrettet annonsering på flyers og sosiale medier. 20 deltakere med ADHD og fire NT-deltakere ble ekskludert på grunn av lav atferdsnøyaktighet (definert som mindre enn to standardavvik under gjennomsnittlig ytelse for alle deltakere og alle tilstander), og 8ADHDdeltakere på grunn av overdreven hodebevegelse under skanning (definert som å ha mer enn 25 prosent volum utelatt på grunn av overskridelse av en volum-til-volum-bevegelsesgrense på 1 mm). Vi analyserte MR-data fra de resterende deltakerne, inkludert 50 ADHD- og 82 NT-deltakere.

Deltakerne var 12–23 år og inkluderte 41/41 og 18/32 kvinner/menn i NT ogADHDhenholdsvis grupper (tabell 1). Av ADHD-deltakerne fikk 28 for tiden foreskrevet sentralstimulerende medisiner (12 metylfenidat, 16 amfetamin) og to ikke-stimulerende medisiner. Deltakerne foreskrev medisiner tok 48–96 timer

* Fastslått av Conners' vurderingsskala – 3.

** Wechsler individuelle prestasjonstester. Demografiske variabler for NT ogADHDgrupper presenteres, etterfulgt av t-statistikk og p-verdi for forskjellen mellom grupper. Tall representerer gjennomsnittsverdier og standardavvik (SD) med mindre det er angitt.

medisinferie før funksjonell magnetisk resonanstomografi (fMRI) skanningene, med deres foreskrivende leges godkjenning, tilsvarende fem halveringstider av den foreskrevne medisinen. Se avsnittet Tilleggsinformasjon for informasjon om deltakernes sosioøkonomiske status.

2.1.2. Diagnostiske prosedyrer

To lisensierte psykologer i teamet vårt (JBS og JFD) evaluerte screeningdata for å bestemme kvalifisering for studien basert på Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 5. utgave (DSM 5). Foreldre (Conner-3 Parent Rating Scale – CPRS-3) og lærervurderingsskalaer (Conners-3 Teacher Rating Scale – CTRS-3) (Conners, 2008) ble fullført, mens de voksne deltakerne hadde Conners' AdultADHDVurderingsskala (CAARS) med en forelder, ektefelle eller nær venn (primært ble disse utfylt av foreldre) ved å fylle ut Observer-skjemaet for CAARS på deltakeren. Barndoms tilstedeværelse avADHDfor voksne ADHD-deltakere ble også bekreftet (eller fravær for NT) via retrospektive vurderingsskalaer fullført av foreldre på Barkley AdultADHDVurderingsskala-IV (BAARS-IV). En autorisert psykolog fra vårt team intervjuet foreldrene videre for å avklare diagnosen (eller fraværet av den) om nødvendig. Se nedenfor for screeningprosedyrer for akademiske lærevansker.

chology Software Tools, Inc., Sharpsburg, PA).

1.1. Paradigme

Deltakerne fremførte en versjon av bildeordrenHukommelseParadigme (Crone et al., 2006) ved bruk av et hendelsesrelatert designbasert eksperimentelt paradigme (fig. 1.1). I denne oppgaven besto hver av fire kjøringer av en fikseringsperiode på 4000 ms, etterfulgt av 15 forsøk. Hver prøveversjon startet med en kodingsblokk, bestående av fire bilder vist med 1000 ms intervaller. Belastningen ble variert ved å erstatte det fjerde bildet med en stjerne i de 3 belastningsforsøkene, som deltakerne ble bedt om å ignorere. Dette ble fulgt av en instruksjonsblokk på 5000 ms, hvor deltakerne ble bedt om å huske elementene i rekkefølgen presentert (dvs. fremover; F) eller i omvendt rekkefølge (dvs. bakover; B). Dette var den viktigste perioden av interesse, da dette var når objektene enten ble vedlikeholdt (forover) eller manipulert (omvendt rekkefølge). Etter en fikseringsperiode (1000 ms) oppsto en sondeblokk, der deltakerne husket objektene som tidligere hadde blitt presentert over en periode på 8000 ms. Et intervall på 4000 ms, 6000 ms, 8000 ms (gjennomsnittlig 6000 ms) fulgte etter hvert forsøk. Forholdene ble tilfeldig fordelt i løpet av et løp.

1.2. Atferdsmessig ytelsesanalyse

Vi brukte SAS versjon 9.4. (SAS Institute Inc., Cary, NC) for å analysere atferdsmessig ytelse. Vi utledet gjennomsnittlig nøyaktighet og reaksjonstid for de 3 elementene (3F og 3B), 4 elementer (4F og 4B), forover (3F og 4F) og bakover (3B og 4B) forsøk. Analyser ble utført ved bruk av lineære modeller med blandede effekter (Laird og Ware, 1982) siden data ble samlet inn gjentatte ganger for hvert individ på tvers av oppgaveforholdene (kompleksitet og belastning). En fordel med denne tilnærmingen er muligheten til å direkte modellere heterogene varianser (på tvers av grupper eller forhold). Vi testet for

Fig. 1. Eksperimentelt paradigme og atferdsmessig ytelse. 1.1. Eksperimentelt paradigme. Hver av fire kjøringer ble innledet av en fikseringsperiode på 4000 ms, etterfulgt av 15 forsøk. Hver utprøving startet med en kodingsblokk, bestående av fire par fiksering, etterfulgt av et element, i 1000 ms. Belastningen ble variert ved å erstatte det fjerde bildet med en stjerne i de 3 belastningsforsøkene, som deltakerne ble bedt om å ignorere. Dette ble fulgt av en instruksjonsblokk på 5000 ms, hvor deltakerne ble bedt om å huske elementene i rekkefølgen presentert (dvs. fremover) eller i omvendt rekkefølge (dvs. bakover). Dette var den viktigste perioden av interesse, da dette var når objektene enten ble vedlikeholdt (forover) eller manipulert (omvendt rekkefølge). Etter en fikseringsperiode (1000 ms) ble dette fulgt av en sondeblokk på 8000 ms, hvor deltakerne ble bedt om å huske gjenstandene som tidligere hadde blitt presentert. Et mellomprøveintervall på 4000 ms, 6000, 8000 ms (gjennomsnittlig

6000 ms) fulgte hver forsøk. 1.2. Atferdsmessig ytelse. Samspillet mellom diagnose, kompleksitet og belastning var signifikant (p=0.048). Vi fant en signifikant interaksjon mellom diagnose og belastning (p=0.04), men ikke diagnose og kompleksitet (p=0.62). Personer med ADHD produserer flere feil, sammenlignet med NT, på tvers av tilstander. Begge gruppene svarte mindre nøyaktig for vanskeligere oppgaver - enten på grunn av økt belastning (4 versus 3) eller økt kompleksitet (bakover versus fremover, eller manipulasjon versus vedlikehold), men ADHD, versus NT-gruppen, viste større fallunøyaktighet på grunn av økt belastning .

forskjeller i nøyaktighet med kompleksitet (manipulasjon versus vedlikehold), belastning (4 versus 3) og diagnose (ADHD versus NT) som faktorer. Modellen inkluderte faste effekter for diagnose, belastning, kompleksitet, alder (middelsentrert), interaksjonene mellom belastning, kompleksitet og diagnose, belastning og diagnose, kompleksitet og diagnose, belastning og alder, kompleksitet og alder. Vi undersøkte også den kvadratiske effekten av alder. Tilfeldige effekter for hver deltaker ble også inkludert.

1.1. Bildeanalyse

1.1.1. Forbehandling

Vi analyserte fMRI-data ved å bruke FSL og AFNI (Cox, 1996). De to første volumene fra hver skanning ble forkastet for signalstabilisering. Kjøringer gjennomgikk ikke-hjernefjerning før justering til et individs T1-vektede strukturelle MR-bilde og transformasjon til Montreal Neurological Institute (MNI) plass. Registrering brukte FMRIBs Linear Image Registration Tool (Greve og Fischl, 2009). Utjevning, ved bruk av 4 mm full bredde ved halvmaksimum (FWHM) Gauss-filter, og normalisering ble utført som i våre tidligere studier (Fassbender et al., 2011). Voxel-størrelsen var 2 mm3. Volumer som overstiger en volum-til-volum-bevegelse på over 1 mm ble ekskludert fra videre analyse. Deltakere med mer enn 25 prosent utelatte volumer ble ekskludert.

1.1.2. Regresjonsanalyse

Generelle lineære modellanalyser passer til hemodynamiske responser med en boksbilaktiveringsfunksjon ved å bruke starttidene for hver tilstand. Bevegelsesparametere ble også inkludert som plagevariabler. Regressorer modellerte kodings-, instruksjons-, tilbakekallings- og manipulasjonsperioder.

1.1.3. Innenfor og mellom gruppeanalyse

For å identifisere hjerneregioner rekruttert for WM-kompleksitet og belastning i hver gruppe, med hensyn til effekten av alder, utførte vi en lineær modelleringsanalyse med blandede effekter, implementert av 3dLME i AFNI, på helhjernenivå. De faste effektene i modellen vår var diagnose, kompleksitet og belastning. Vi inkluderte interaksjoner mellom diagnose, kompleksitet og belastning, diagnose og kompleksitet, diagnose og belastning, alder og belastning, alder og kompleksitet, alder og diagnose. Deltakeren ble behandlet som et tilfeldig avskjæring. Alder ble inkludert som en kovariat.

Vi utførte Monte Carlo-simuleringer for å korrigere for flere sammenligninger med en p-verdi på vokselnivå på 0.005, noe som resulterte i en minimum klyngestørrelse på 182 voksler som kreves for å oppnå en sannsynlighet på 0,05 for signifikant klynge overlever ved en tilfeldighet. Simuleringer ble beregnet ved å bruke 3dClustSim med autokorrelasjonsfunksjon (ACF), og unngikk antakelser om gaussisk støyfordeling (Cox et al., 2017). Parameterestimater fra signifikante klynger, som er et resultat av ANCOVAer, ble trukket ut og plottet (kun for demonstrasjon), for å representere forskjeller mellom grupper og oppgaveforhold, med hensyn til alder.

For å sikre at gruppeforskjeller ikke ble påvirket av hodebevegelse, sammenlignet vi gjennomsnittlige bevegelsesparametere (beregnet fra kvadratroten av summen av kvadrater av bevegelse i x-, y-, z-retninger) mellom grupper ved å bruke uavhengige t-tester (to- halete, like varianser

ikke antatt). Ingen signifikant gruppeforskjell ble funnet (t=-0.12, df=102.26, p=0.90).

2. Resultater

2.1. Oppførsel

Tabell 2 og Fig. 1.2 oppsummerer resultatene av atferdsanalysene som tester effektene av kompleksitet og belastning på nøyaktigheten. Som tabellen illustrerer, var interaksjonen mellom diagnose, kompleksitet og belastning signifikant (p 0.048). Vi fant en signifikant interaksjon mellom diagnose og belastning (p 0,04), men ikke diagnose og kompleksitet (p

{{0}}.62). Vi fant en signifikant effekt av alder (p 0.03). Interaksjonseffekten av alder og belastning var signifikant (p < 0,001).="" vi="" testet="" også="" for="" en="" kvadratisk="" effekt="" av="" alder="" på="" ytelsen,="" men="" den="" var="" ikke="" signifikant="" (p="">

Tabell 2

Parameterestimater fra den lineære modellen med blandede effekter for nøyaktighet mellom grupper (NT versusADHD), kompleksitet (manipulasjon versus vedlikehold, eller bakover versus fremover) og belastning (4 versus 3), med alder som en kovariat. Referansekategoriene var nevrotypiske for diagnose, vedlikehold for kompleksitet og 3 elementer for belastningen.

0.06) og ble derfor ikke inkludert som et begrep i fMRI-dataanalyser.

1.1. Hjerneaktivering

1.1.1. Effekter av oppgavetilstand

For nevroimaging-analysene begynte vi med å teste for hovedeffektene av belastning og kompleksitet på tvers av deltakerne, og vi identifiserte regioner som tidligere var assosiert med WM, inkludert ventrolateral og dorsolateral PFC, striatum og cerebellum. En konjunksjonsanalyse av hovedeffektene av belastning og kompleksitet identifiserte store deler av occipital, parietal, middle temporal gyrus, precentral gyrus, DLPFC, cerebellum og striatum bilateralt. I tillegg inkluderte en hovedeffekt av kompleksitet store klynger i medial PFC, bilateral precuneus og cerebellum. Hovedeffekten av belastning inkluderte videre bilateral occipital gyrus, striatum, venstre VLPFC og høyre presentral gyrus. Hovedeffekten av diagnosen inkluderte en klynge i lillehjernen, med toppaktivitet i nedgangen. Hovedeffekten av alder viste store, signifikante klynger med topper i venstre lentiform kjerne og inkludert bilateral caudat, bilateral cerebellum som strekker seg over drøvelen og culmen, bilateral inferior frontal gyrus (IFG), precentral gyrus, middle frontal gyrus, og bilateral inferior parietal lobule (fig. 2.1, tabell 3.1).

1.1.2. Effekter innen gruppe

Innenfor begge gruppene identifiserte tester for effekten av belastning og kompleksitet signifikant aktivering bilateralt i standard WM-regioner, inkludert lateral PFC, parietal cortex, striatum og cerebellum (fig. 2.2, tabell 3.2).

1.1.3. Interaksjoner: gruppeoppgave-tilstand

Vi fant ingen signifikant treveis interaksjonseffekt (gruppebelastningskompleksitet). En signifikant interaksjonseffekt av gruppe og kompleksitet ble funnet i høyre cerebellum og i venstre lingual gyrus. Vi fant også en signifikant interaksjonseffekt av gruppe og belastning i høyre kaudat (Fig. 3, Tabell 3.3).

1.1.4. Interaksjoner: alder oppgave-tilstand

Det var en signifikant interaksjonseffekt av alder og belastning i venstre parasentral lobule, og fôr og kompleksitet i høyre caudat (tabell 3.4).

1.1.5. Interaksjoner: aldersgruppe

Det var ingen signifikant interaksjonseffekt av alder og gruppe.

2. Diskusjon

WM-underskudd har blitt rapportert mye iADHD(Alderson et al.,

Fig. 2. Hovedeffekter og effekter innenfor gruppe – alle bilder viser prosentvis signalendring (tilsvarer betaverdier) lagt over hjernebilder, terskel ved p < 0.005,="" klynge="" korrigert="" ved="" p="">< 0,05.="" alle="" aktiveringsbilder="" unntatt="" konjunksjonen="" bruker="" varmekart="" for="" å="" vise="" positiv="" aktivering="" med="" varierende="" intensitet="" fra="" rødt="" til="" gult="" og="" negativ="" aktivering="" i="" blåtoner="" 2.1.="" hovedeffekter="" av="" belastning="" (4="" vs.="" 3),="" kompleksitet="" (bakover="" vs.="" forover),="" og="" kombinasjon="" av="" de="" to="" hovedeffektene.="">

kart viser belastning i gult, operasjon i cyan, og overlappingen av de to hovedeffektene i grønt, 2.2. Effekt av belastning (4 vs. 3) separat for NT, Effekt av belastning (4 vs. 3) separat for ADHD, Effekt av kompleksitet (bakover vs. fremover) separat for NT, og Effekt av kompleksitet (bakover vs. fremover) separat for ADHD. (For tolkning av referansene til farge i denne figurforklaringen henvises leseren til nettversjonen av denne artikkelen.)

2013), og de har vært knyttet til symptomer (Rapport et al., 2009) så vel som funksjonelle utfall (Simone et al., 2018; Fried et al., 2019; Kofler et al., 2011; Orban et al., 2018; Rapport et al., 2009; Campez et al., 2020). WM svekkelser har også vist seg å vedvare inn i voksen alder (Alderson et al., 2013). Likevel, til tross for prominensen av WM-relaterte svekkelser ved ADHD, er det uklart om disse WM-mangelene er drevet av økninger i WM-belastning eller operasjonell kompleksitet eller begge deler. Endringen i nevral aktivering som følger med en økning i WM-belastning, versus hjerneaktivering som tilsvarer større operasjonell kompleksitet er heller ikke kjent, ved ADHD versus NT.

Resultatene våre viser at på tvers av alle tilstander produserer individer med ADHD flere feil sammenlignet med NT. Begge gruppene svarte mindre nøyaktig for vanskeligere oppgaver – enten på grunn av økt belastning (4 versus 3) eller større kompleksitet (bakover versus videresending, eller manipulasjon versus vedlikehold). I ADHD-gruppen hadde imidlertid en økning i belastning større innvirkning på WM-ytelsesnøyaktigheten, sammenlignet med NT-gruppen.

Denevrale dataviste at alle deltakerne rekrutterte hjerneregioner som typisk er assosiert med WM, slik som PFC, PC, SMA, superior temporal gyrus (D'Esposito et al., 1999), cerebellum (Tomlinson et al., 2014; Steinlin, 2007) , og striatale regioner (O'Reilly og Frank, 2006; Darki og Klingberg, 2015). Aktiviteten i disse områdene økte både med økende belastning og større kompleksitet, noe som tyder på betydelig deltnevralearkitektur mellom disse aspektene av WM-kapasitet. Resultatene våre tyder på at vedlikehold ved økt belastning, så vel som manipulasjon, engasjerte DLPFC på tvers av begge grupper, som i tidligere studier (Veltman et al., 2003; Cannon et al., 2005). Vi fant også en signifikant interaksjonseffekt mellom operasjonell kompleksitet og gruppe i lillehjernen og i lingual gyrus, og mellom belastning og gruppe i striatum. Mens i de enklere forholdene, belastning eller kompleksitet, har NT-gruppen ikke signifikant forskjellig aktivering fra ADHD-gruppen, for høyere belastning eller større kompleksitet øker NT-gruppen aktiveringen i disse regionene, betydelig mer enn ADHD-gruppen. Sammen viser ytelses- og hjerneaktiveringsforskjellene at de med ADHD ikke klarer å øke hjerneaktiveringen i visse viktige hjerneregioner ettersom oppgavevanskeligheten øker, men dette er ledsaget av en reduksjon i atferdsmessig ytelse sammenlignet med NT, bare for økningen i WM belastning. Dette antyder at belastning kan ha større innvirkning enn kompleksitet på WM ved ADHD. Følgelig fant vi også en signifikant interaksjon mellom gruppe, belastning og kompleksitet for atferdsnøyaktighet, noe som kan reflektere denne forskjellen i effekten av belastning og kompleksitet mellom de to gruppene, men vi fant ikke en tilsvarende interaksjonseffekt i hjerneaktiveringen.

På tvers av grupper svarte eldre deltakere mer nøyaktig for alle tilstander, i samsvar med det vanlige funnet om at WM forbedres med alderen (Jolles et al., 2011; Crone et al., 2006). I tillegg falt oppgavenøyaktigheten mindre som svar på økende oppgavebelastning for eldre sammenlignet med yngre deltakere, på tvers av begge gruppene. Flere hjerneregioner viste effekter av alder, inkludert bilateral caudat, lillehjernen og noen frontale regioner og underordnede parietale regioner. Vi fant en signifikant interaksjon mellom belastning og alder i venstre parasentral lobule, og mellom kompleksitet og alder i høyre caudat. Ingen regioner viste signifikante interaksjoner med gruppe og alder, noe som indikerer at de to gruppene ikke påvirkes ulikt av alder i denne analysen.

Den linguale gyrusen har blitt assosiert med koding av komplekse bilder (Machielsen et al., 2000) eller ord (Mechelli et al., 2000). Tidligere fMRI

Tabell 3

Sammenligning av hjerneaktivitet mellom grupper (NT versus ADHD) for kompleksitet (manipulasjon versus vedlikehold, eller bakover versus forover) og belastning (4 versus 3), med alder som en kovariat, ved å bruke gjentatte mål ANCOVA, som implementert av 3dLME i AFNI 3.1) Main effekter av gruppe, belastning, kompleksitet og alder; 3.2) Belastning og kompleksitet i gruppen; 3.3) Interaksjonseffekter mellom gruppe; 3.4) Interaksjonseffekter med alder.

Merk: DLPFC Dorsolateral Prefrontal Cortex, VLPFC Ventrolateral Prefrontal Cortex, VMPFC Ventromedial Prefrontal Cortex, MFG Middle Frontal Gyrus, IFG Inferior Frontal Gyrus, ITG Inferior Temporal Gyrus, MTG Middle temporal gyrus, STG Superior Temporal Gyrus, Parietal Inferior Frontal Gyrus, Gyrus, SPL Superior Parietal Lobule-studier av WM ved ADHD har vist aktiveringsforskjeller i lingual gyrus. Imidlertid er forskjellsretningen blandet, noe som kan skyldes forskjeller i oppgaven som brukes. Resultatene våre indikerer at caudat og lillehjernen kan spille en viktig rolle i WM-svekkelser ved ADHD, for henholdsvis belastning og kompleksitet. Bidraget fra striatum og lillehjernen til WM har blitt fremhevet i tidligere studier (Tomlinson et al., 2014; O'Reilly og Frank, 2006; Lewis et al., 2004; Middleton og Strick, 1994; Watson et al., 2014). Det antas at striatum kontrollerer informasjonsflyten inn i WM (O'Reilly og Frank, 2006), og fMRI WM-oppgaver har vist rekruttering av caudate (Lewis et al., 2004) og lillehjernen (Tomlinson et al., 2014). Cerebellar skade har også vært assosiert med WM svekkelser (Tomlinson et al., 2014). Vi undersøkte videre den funksjonelle parselleringen av lillehjerneklyngen som demonstrert av (Buckner et al., 2011), der lillehjernen ble parsellert basert på tilkobling til sentrale hjernenettverk, ved å bruke Yeo-7 nettverksrammeverket (Yeo et al. , 2011). Toppen av våre cerebellare resultater var til dels mest

Fig. 3. Interaksjonseffekter på hjerneaktivering mellom gruppe (NT vs ADHD) og WM-kompleksitet (manipulasjon versus vedlikehold) og mellom gruppe og belastning (3 versus 4) - alle bilder viser prosent signalendring (tilsvarer betaverdier) overlappet på hjernebilder, terskel ved p < 0.005="" klynge="" korrigert="" ved="" p="">< 0,05.="">

aktiveringsbilder bortsett fra konjunksjonen bruker varmekart, med positiv aktivering i rødt og negativ aktivering i blått. Grafer viser parameterestimater fra betydelige klynger, hentet og plottet kun for demonstrasjonsformål. Signifikante interaksjoner mellom gruppe og kompleksitet i høyre cerebellum og venstre lingual gyrus, samt gruppe og belastning i høyre insula og caudat avledet ved bruk av 3dLME i AFNI. Vi har vist en serie tilstøtende skiver for å demonstrere omfanget av de store klyngene, spesielt den som strekker seg fra toppen i øya over kaudatet. (For tolkning av referansene til farge i denne figurforklaringen henvises leseren til nettversjonen av denne artikkelen.)

sterkt knyttet til fremtredende nettverk. Imidlertid utvidet denne store klyngen seg også over de limbiske, visuelle, sensorimotoriske nettverkene og frontoparietale kontrollnettverk. De limbiske, visuelle og sansemotoriske nettverkene er assosiert med emosjonell, visuell og motorisk prosessering. Saliencenettverket er knyttet til prioritering av fremtredende stimuli og rekrutterer passende funksjonelle nettverk (Menon og Uddin, 2010; Bressler og Menon, 2010). Det frontoparietale kontrollnettverket er et kontrollnettverk som samhandler med og administrerer oppgaver og andre nettverk for å støtte mål (Marek og Dosenbach, 2018).

bioflavonoider tabletter

På grunn av den foreslåtte rollen til striatum i å sende informasjon inn i WM (Chatham og Badre, 2015; McNab og Klingberg, 2008), viser resultatene våre at ADHD-gruppens manglende evne til å øke striatal aktivitet med belastning kan indikere en svikt i å skalere- opp ytelsen. Siden lillehjernen er knyttet til å utføre oppgaver med større WM-kompleksitet (Marvel og Desmond, 2012), kan lavere aktivering av lillehjernen for høyere kompleksitet i ADHD-gruppen representere en manglende evne til å skalere opp rekruttering av denne regionen for å matche større kompleksitet. Vi ser imidlertid ikke dette reflektert i ytelsen, som kan være drevet av den større vanskeligheten som manipulasjonsoppgaven gir, spesielt ved høy belastning, for alle deltakerne.

Betydningen av frontostriatal-cerebellare nettverk ved ADHD, på tvers av modaliteter, har gjentatte ganger blitt fremhevet (Martinussen et al., 2005; Valera et al., 2007; Hoogman et al., 2017; van Ewijk et al., 2012; Giedd et al., 2005; ., 2001; Casey et al., 2007; Castellanos et al., 2002). Spesifikt er det observert volumetriske reduksjoner i lillehjernen (Valera et al., 2007; Baldaçara et al., 2008; Berquin et al., 1998; Wyciszkiewicz et al., 2017; Seidman et al., 2005) og caudate (Valera) et al., 2007; Castellanos et al., 2002; Seidman et al., 2005; Frodl og Skokauskas, 2012); sammen med lavere integritet av hvit substans i frontostriatal-cerebellare nettverk (Nagel et al., 2011) hos barn med ADHD, sammenlignet med NT. Funksjonelt viser WM-studier av både barn (Martinussen et al., 2005) og voksne (Alderson et al., 2013) med ADHD forskjeller i rekruttering av frontostriatal-cerebellare nettverk. fMRI-studier fant underaktivering under WM-oppgaver i lillehjernen (Mackie et al., 2007), caudate (Martinussen et al., 2005; Fassbender et al., 2011; Roman-Urrestarazu et al., 2016) eller begge (Massat) et al., 2012) hos barn med ADHD, sammenlignet med NT. Hos voksne med ADHD har vi tidligere påvist ved bruk av positronemisjonstomografi, økt regional cerebral blodstrøm i mer distribuerte regioner, inkludert lillehjernen, sammenlignet med NT (Schweitzer et al., 2004). En annen WM-studie i voksne ADHD rapporterte cerebellar underaktivering, til tross for ingen reduksjon i WM-ytelse (Mechelli et al., 2000). Derfor er funnene våre i caudat og lillehjernen støttet av tidligere indikasjoner på deres betydning ved ADHD og ved WM. Forskjeller i resultater mellom studiene kan skyldes deltakernes alder, prestasjoner og oppgavevansker.

En styrke ved vår studie lå i våre inklusjonskriterier som resulterte i relativ homogenitet i de kliniske symptomene i vår ADHD-gruppe; Alle deltakerne ble pålagt å demonstrere klinisk svekket impulsivitet, i tillegg til andre ADHD-symptomer. En potensiell begrensning av denne studien er de strenge kriteriene for å ekskludere deltakere med lav ytelse (dvs. for få korrekte studier), noe som kan påvirke resultatene våre mot personer med ADHD med høyere ytelse, og begrense de kliniske implikasjonene. Denne avveiningen var nødvendig for å sammenligne hjerneaktivering mer pålitelig for flertallet av befolkningen vår. Siden denne studien er en del av en longitudinell studie, valgte vi også å bruke en oppgave med en tilstand der belastningen ga rom for deltakerne til å forbedre ytelsen (dvs. 4 belastning) etter hvert som deltakerne våre modnes og alle når voksen alder, når en 3. elementoppgave kan resultere i ytelse med en takeffekt. Siden våre nåværende data er tverrsnitt, bør fremtidig arbeid også undersøke hvordan relasjoner mellom eksekutiv funksjon og frontostriatal-cerebellare systemer i ADHD varierer langsgående med utvikling med hensyn til arbeidsminne og andre kritiske funksjoner. Vi tar sikte på å undersøke disse spørsmålene i fremtiden etter hvert som vårt longitudinelle datasett vokser.

Det var en signifikant forskjell i intellektuell fungering mellom våre grupper med ADHD-gruppetesting på et lavere intellektuelt nivå enn vår NT-gruppe. Lidelsen er assosiert med lavere kognitiv evne og fullskala intellektuell kvotient (FSIQ) er ofte betydelig lavere ved ADHD enn nevrotypiske kontroller (Frazier et al., 2004). Dette er ikke overraskende ettersom arbeidsminne og andre prosesser som krever oppmerksomhet under IQ-testen sannsynligvis vil senke IQ-skåren, og derfor vil kontroll for det sannsynligvis over kontroll for ADHD i den statistiske modellen. Det er viktig at gruppe-IQ-ene for både ADHD- og NT-deltakerne var i gjennomsnittet til det høye gjennomsnittlige området, og derfor tror vi ikke at forskjellene i intellektuell funksjon sannsynligvis har vært en stor ulempe for ADHD-gruppen.

WM-underskudd er nøkkelen ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001). WM er knyttet til ADHD-symptomer (Rapport et al., 2009), og WM-underskudd vedvarer i voksen alder (Alderson et al., 2013). Likevel er WM ikke universelt svekket ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole og Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005), og denne heterogeniteten er ikke fullt ut forstått. Andre kompliserende faktorer kan inkludere muligheten for at WM-svekkelser ved ADHD kan være modalitetsspesifikke. Det er mulig at romlig WM kan være mer påvirket enn verbal (Martinussen et al., 2005); Imidlertid fant en fersk metaanalyse at verbal WM ble påvirket ved ADHD (Ramos et al., 2020). Andre teorier antyder at WM kan påvirkes mer hos individer med uoppmerksomme symptomer (Martinussen og Tannock, 2006), men WM-underskudd er også assosiert med hyperaktive/impulsive symptomer (Kofler et al., 2019).

Et bemerkelsesverdig forbehold ved WM-studier i ADHD er heterogeniteten i funn av WM-mangel ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008; Gathercole og Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al. , 2019; Nigg, 2005). Selv om flertallet av tidligere studier i WM finner mangler ved ADHD (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2001), har noen studier ikke funnet noen funksjonsnedsettelse (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008) ; Gathercole og Alloway, 2006; Vance et al., 2013; Kofler et al., 2019; Nigg, 2005). Denne heterogeniteten er ikke fullt ut forstått. En årsak til ulikheten i resultater kan være at WM og ADHD er både komplekse og heterogene konstruksjoner (Martinussen og Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020) og spesifikke kognitive oppgaver kan trekke på svekkelser av varierende størrelse. For eksempel finner noen studier at WM-svekkelser er mer assosiert med uoppmerksomme symptomer på ADHD (Martinussen og Tannock, 2006), mens andre finner dem knyttet mer til hyperaktive/impulsive symptomer (Kofler et al., 2019). I tillegg er WM et flerkomponentsystem, og en av de viktigste modellene av WM involverer en domenegenerell sentral eksekutiv komponent, som kontrollerer hvilke operasjoner som skal utføres, og en domenespesifikk lagringskomponent (fonologisk versus visuospatial) (Martinussen og Tannock, 2006; Castellanos et al., 2002; Fosco et al., 2020). En fersk studie som undersøkte underkomponentene til sentral leder: omorganisering, oppdatering og dobbel prosessering i ADHD, fant mest fremtredende svekkelser i omorganisering mens oppdaterings- og dobbelbehandlingsevner var gjennomsnittlige eller overlegne hos de fleste individer med ADHD (Fosco et al. , 2020). Likevel fant Fosco og medarbeidere også at alvorlighetsgraden av ADHD-symptomer var relatert til de sentrale utøvende evnene, sett sammen, og fremhever viktigheten av delte prosesser på tvers av sentrale utøvende underkomponenter (Fosco et al., 2020). Dette kompliseres ytterligere av WM-modalitet. Romlig WM kan være mer påvirket enn verbal WM ved ADHD som foreslått av en seminal gjennomgang (Martinussen et al., 2005). En metaanalyse fant imidlertid at verbal WM ble påvirket ved ADHD (Ramos et al., 2020). I den nåværende studien har vi fokusert på verbal WM hos individer med kombinert presentasjonsdiagnose, med både uoppmerksomme og hyperaktive symptomer, og sammenlignet effekten av WM-kompleksitet, definert som enhver manipulering av informasjonen som holdes i WM i motsetning til enkelt vedlikehold, versus WM-belastning, knyttet til mengden informasjon som WM-belastning. Å pakke ut nøyaktig hvilke dimensjoner av WM som er relevante for å forstå ADHD er fortsatt i sin begynnelse, men arbeidet vårt passer inn i voksen litteratur som tar sikte på å avgrense områder med unormal og normal WM-funksjon.

Som konklusjon, selv om WM er påvirket av ADHD, er litteraturen blandet angående arten av forholdet mellom ADHD og WM (Martinussen et al., 2005; Rapport et al., 2008). Det vil si at det ikke var kjent om alle WM-operasjoner påvirkes ved høyere belastninger, eller om bare mer komplekse operasjoner, for eksempel manipulasjon, påvirkes. De fleste tidligere studier av WM i ADHD, og ​​hjerneavbildningsstudier, spesielt, har fokusert på vedlikehold (Martinussen et al., 2005; Roman-Urrestarazu et al., 2016; Massat et al., 2012), og ingen har direkte sammenlignet vedlikehold og manipulasjon og ulike belastninger innenfor samme eksperiment. Vi fant at i AYA med ADHD påvirkes ikke bare mer komplekse operasjoner som manipulasjon, men også vedlikehold ved høyere belastninger ved ADHD. Faktisk viser vi at atferdsmessig er virkningen av den større belastningen mer enn økt kompleksitet, ved ADHD, selv om begge viser en påvirkning neuralt, med ADHD-gruppen som underaktiverer lillehjernen for større kompleksitet og caudat for høyere belastning. Disse funnene forbedrer spesifisiteten til vår forståelse av WM-mangel ved ADHD ved å belyse hvilke aspekter av WM-vansker som er mer utfordrende for de med ADHD. Dette kan igjen gi grunnlag for utformingen av hjelpetiltak.

hesperidin bruker

Finansiering

Dette arbeidet ble støttet av National Institute of Mental Health-stipend R01 MH091068 (Schweitzer) og U54 HD079125 (Abbeduto).

Finansielle avsløringer

Dr. Hinshaw mottar royalty fra Oxford University Press og St. Martin's Press. Mr. Hartanto og Drs. Mukherjee, Fassbender, Iosif, van den Bos, Guyer, Pakyurek, McClure og Schweitzer rapporterer ingen konkurrerende interesser.

CRediT forfatterbidragserklæring

Prerna Mukherjee: Konseptualisering, metodikk, programvare, formell analyse, datakurering, undersøkelser, skriving - originalutkast, skriving - gjennomgang og redigering, visualisering, prosjektadministrasjon. Tadeus Hartanto: Etterforskning, programvare, datakurering. Ana-Maria Iosif: Formell analyse, skriving - gjennomgang og redigering. J. Faye Dixon: Undersøkelse, skriving - anmeldelse og redigering. Stephen P. Hinshaw: Å skrive

- gjennomgang og redigering. Murat Pakyurek: Etterforskning. Wouter van den Bos: Skriving - anmeldelse og redigering Amanda E. Guyer: Skriving - anmeldelse og redigering. Samuel McClure: Konseptualisering, metodikk, skriving - gjennomgang og redigering, veiledning. Julie B. Schweitzer: Konseptualisering, undersøkelser, skriving - gjennomgang og redigering, veiledning, anskaffelse av finansiering, prosjektadministrasjon. Catherine Fassbender: Konseptualisering, metodikk, etterforskning, skriving - gjennomgang og redigering, visualisering, veiledning, prosjektadministrasjon.

Anerkjennelser

Vi vil gjerne anerkjenne den vennlige støtten fra alle forskningsdeltakerne våre, så vel som Catrina A. Club, Erin Calfee, Lauren Boyle, Laurel Cavallo, Maria BE Bradshaw, Jessica Nguyen, Steven J. Riley og Dr. J. Daniel Ragland .

Vedlegg A. Tilleggsdata

Tilleggsdata til denne artikkelen kan finnes online på https://doi. org/10.1016/j.nicl.2021.102662.