Nevrale signaturer av minnekoding ved schizofreni moduleres av antipsykotisk behandling

For mer informasjon:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt

Det finnes ingen farmakologisk behandling for å avhjelpe kognitiv svikt ved schizofreni (SZ). Det er viktig å karakterisere underliggende patologier ved minneprosessering for å effektivt utvikle nye behandlinger.

I denne longitudinelle studien kombinerte vi fMRI under en minnekodingsoppgave med proton MR-spektroskopi for å måle hippocampus glutamat pluss glutamin (Glx). Sytten SZ ble skannet uten medisinering og etter 6 ukers behandling med risperidon og sammenlignet med en gruppe matchede friske kontroller (HC) skannet med 6 ukers mellomrom.

Klikk for å Cistanche fordeler og bivirkninger for hukommelsen

Ikke-medisinerte pasienter viste redusert blodoksygennivåavhengig (BOLD) respons i flere regioner, inkludert hippocampus, og større BOLD-respons i regioner av standardmodusnettverket (DMN) under korrekt minnekoding. Post hoc-kontraster fra de signifikante gruppe-for-tids-interaksjonene indikerte redusert hippocampus BOLD-respons ved baseline med påfølgende økning etter behandling. Hippocampal Glx var ikke forskjellig mellom gruppene ved baseline, men ved uke 6 var hippocampal Glx signifikant lavere i SZ sammenlignet med HC. Til slutt, i umedisinert SZ spådde høyere hippocampus Glx mindre deaktivering av BOLD-responsen i regioner av DMN.

Ved å bruke to hjerneavbildningsmodaliteter kunne vi samtidig undersøke forskjellige mekanismer involvert i minnekodingsdysfunksjon ved schizofreni. Hippocampus-patologi under minnekoding stammer fra redusert hippocampus-rekruttering og feilaktig deaktivering av DMN, og hippocampus-rekruttering under koding kan moduleres ved antipsykotisk behandling. Høy Glx hos umedisinerte pasienter spådde mindre deaktivering av DMN; disse resultatene antyder en mekanisme hvorved feilaktig DMN-deaktivering, et kjennetegn på patologiske funn i SZ, oppnås.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1 Institutt for psykiatri og atferdsnevrobiologi, University of Alabama i Birmingham

2 Institutt for nevrologi, University of Alabama i Birmingham

Nøkkelord:

koding; henting; hippocampus; standardmodusnettverk (DMN); glutamat; antipsykotisk behandling; funksjonell MR; magnetisk resonansspektroskopi (MRS)

Introduksjon

Omtrent 75–85 prosent av schizofrenipasienter viser nedsatt kognisjon med selektive svikt i læring og hukommelse (1). Viktigere er at svekkelser i episodisk hukommelse ikke utelukkende forklares av generelle svekkelser i IQ eller eksekutiv funksjon (2). Nylig har en kombinasjon av hjerneavbildningsteknikker blitt en vanlig praksis innen forskning for å dra nytte av kryssinformasjon og forbedre identifiseringen av patologiske signaturer av sykdommer (3). Nevrale korrelater av episodisk minneprosessering hos pasienter med schizofreni (SZ) kan studeres ved bruk av passende atferdsparadigmer sammen med funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) (4, 5). Protonmagnetisk resonansspektroskopi (1H-MRS) tillater in vivo måling av hjernemetabolitter som glutamat, en aminosyre involvert i eksitatorisk nevrotransmisjon (6) og metabolisme (7, 8). Gitt rollen til glutamat som den viktigste eksitatoriske nevrotransmitteren involvert i kognisjon (9) og rollen til hippocampus i lærings- og hukommelsesprosesser, kan måling av glutamat i hippocampus gi innsikt i patologien til læring og hukommelsessvikt i SZ. Det er viktig at flere grupper nå har rapportert forhøyede nivåer av glutamat i medisiner naiv eller umedisinert SZ i forskjellige hjerneregioner (10, 11), inkludert i hippocampus (12).

Kumulativt bevis indikerer at hukommelsessvikt i SZ kan være relatert til svekkelser i tilsiktet koding (13, 14). Tidligere studier har vist et positivt forhold mellom kodesuksess og hippocampus blodoksygennivåavhengig (BOLD) respons, og peker på rollen til hippocampus i integreringen av informasjon fra forskjellige kortikale regioner (15–17). Det er vist at aktivering av hippocampus og parahippocampus gyrus under koding er prediktiv for påfølgende hentingsuksess (18, 19). Flere neuroimaging-studier rapporterte BOLD-signalavvik i hippocampus og parahippocampus gyrus både hos SZ (20) og hos upåvirkede slektninger (21–24). Imidlertid har disse studiene produsert avvikende funn, som viser både økt og redusert BOLD-respons i SZ under minneoppgaver (25).

Undertrykkelse av standardmodusnettverksregioner (DMN) under minnekoding spiller en viktig rolle for å oppnå optimal minneytelse (26). DMN er undertrykt under kognitive krav, men engasjert under hvile (27). I SZ er hyperaktivering av DMN under kognitive oppgaver blitt omfattende rapportert (28, 29). I samsvar med rollen til glutamat i nevroenergetikk (30), Hu et al. (31) rapporterte et positivt forhold mellom høy glutamatkonsentrasjon i bakre DMN og redusert DMN-deaktivering under en arbeidsminneoppgave. I tillegg har Kapogiannis et al. identifiserte en sammenheng mellom posterior DMN-glutamat (posteromedial cortex) og den iboende funksjonelle tilkoblingen til DMN (32). To studier har nå identifisert en sammenheng mellom anterior cingulate cortex (ACC) glutamat og BOLD-responsen i posterior DMN hos friske kontroller, og dette forholdet ble funnet å være motsatt i SZ (33, 34). Det er behov for å klargjøre nevrokjemien til DMN-hyperaktivering i SZ.

De aller fleste bildediagnostiske studier av hukommelsesfunksjon har registrert medisinert SZ, men det er vist at antipsykotiske medisiner har modulerende effekter på hjernefunksjonen under hvile (35, 36) og under kognitive oppgaver (37). Derfor er det uklart i hvilken grad disse funnene er relatert til antipsykotisk behandling snarere enn iboende egenskaper ved sykdommen. I tillegg, selv om den kritiske rollen til antipsykotiske medisiner for symptomlindring, som hallusinasjoner eller vrangforestillinger, er godt etablert, er fordelene deres på kognitive funksjoner mer kontroversielle (38). Studier som inkluderte et stort antall forsøkspersoner som CATIE (39) og EUFEST (40) har imidlertid vist at behandling med et bredt utvalg av både første- og andregenerasjons antipsykotika er assosiert med moderate forbedringer på kognitive tester. Relevant for våre mål har nyere studier rapportert at antipsykotisk medisin reduserer glutamatnivåene (41–43).

Hensikten med den nåværende studien var å undersøke kodingsrelatert BOLD-respons og hippocampus glutamatnivåer i hviletilstand i SZ ved å bruke en longitudinell design (før, mens umedisinert, og etter 6 uker med antipsykotisk behandling) for å sammenligne friske kontroller og SZ-respons uten effekt av medisiner som en forvirrende faktor og undersøke effekten av medisin på hjerneresponser i SZ. Vi antok at vi i SZ ville replikere funn av redusert BOLD-respons i regioner som tidligere ble funnet assosiert med minnebehandling, og økt BOLD-respons i regioner av DMN, samt endringer som følge av behandling. Basert på tidligere funn, antok vi at hippocampus glutamatnivåer ville være forhøyet før og redusert etter behandling. I tillegg undersøkte vi forholdet mellom hippocampus glutamat og BOLD-respons i DMN før og etter behandling.

Materialer og metoder

Deltakere

Pasienter med schizofreni og schizoaffektiv lidelse (SZ) ble rekruttert fra polikliniske psykiatriklinikker og akuttmottaket ved University of Alabama i Birmingham for å delta i studien basert på å være fri for antipsykotisk medisin i minst 10 dager (medisinering ble ikke avbrutt for å møte dette kriterium). Blant dem fullførte 17 pasienter både kode- og gjenfinningsøkter av minneparadigmet på to tidspunkter (Baseline/umedisinert og uke 6). Sytten friske kontrollpersoner (HC), uten personlig eller familiehistorie i en førstegrads slektning med signifikante DSM-IV-TR akse I lidelser, ble rekruttert ved å bruke annonser i flyers og universitetets avis. Eksklusjonskriterier var alvorlige medisinske tilstander, rusmisbruk eller avhengighet (unntatt nikotin) innen seks måneder etter bildebehandling, tidligere hodeskade, en nevrologisk lidelse, bevissthetstap i mer enn to minutter og graviditet. Institutional Review Board ved University of Alabama i Birmingham ga godkjenning for studien og alle forsøkspersoner ga skriftlig informert samtykke før de deltok. Diagnoser ble etablert ved hjelp av forsøkspersonens journal og Diagnostisk intervju for genetiske studier (DIGS) (44). Generell kognitiv funksjon for hvert individ ble karakterisert av Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) (45).

Pasientene ble skannet mens de ikke var medisinerte, og deretter ble de delt inn i en 6-ukers prøveperiode med risperidon (fleksibel doseringsregime), hvorpå de mottok en ny skanning. Symptomets alvorlighetsgrad ble vurdert med Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) og dens positive og negative subskalaer. Medikamentoverholdelse ble overvåket ved antall pille. HC ble skannet to ganger med 6-ukers intervaller. Før hver skanneøkt gjennomgikk alle forsøkspersonene en undersøkelse av urinmedisin.

Oppgavedesign og atferdsanalyse

Den episodiske minneoppgaven (se i (4, 47) for detaljer) besto av en tilsiktet kodingsfase, etterfulgt av en gjenkjenningsminnefase etter en 15-minutts forsinkelse. For å maksimere gjenfinningsytelsen, ble et dypt kodingsparadigme brukt ved bruk av en animasjonsbeslutning. Under kodingsoppgaven så deltakerne en serie på 60 ord, presentert ett om gangen i 300 msek etterfulgt av en fikseringsskjerm. Et 2-andre prestimulussignal ("I live?") indikerte at deltakeren måtte svare med knappetrykk om det kommende ordet var i live eller ikke. Etter et intervall på 15 minutter utførte deltakerne gjenfinningsoppgaven, der de så 60 ord, inkludert 30 ord tidligere sett (gamle ord) og 30 nye ord, presentert ett om gangen i 300 msek. En 2-andre advarselsstimulus ("Klar?") indikerte at deltakeren måtte svare med knappetrykk om det kommende ordet var "gammelt" eller "nytt". Avhengig av deltakernes svar ble disse elementene klassifisert som treff, bom, korrekte avvisninger og falske alarmer. Et IFIS-SA-system (In Vivo Corp., Orlando, Florida) som kjører E-Prime-programvare (versjon 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) kontrollerte stimuluslevering og registrerte responser og reaksjonstider.

Et ord ble ansett som riktig kodet hvis det ble hentet i den påfølgende hentingsøkten. Oppgaveengasjement ble beregnet ved hjelp av knappetrykk under kodingsforsøk. Vi brukte d-prime (d'), beregnet basert på informasjonen under gjenfinningsøkter, som det primære minneytelsesmålet. d' er et mål på følsomhet ved å beregne avstanden mellom signal og støy i standardavviksenheter (d′=z(HITS) − z(FALSE ALARMER)) (48)

Bildeparametere

Alle bildedata ble innhentet i to økter på en 3T-hodeskanner (Siemens Allegra, Erlangen, Tyskland), utstyrt med en sirkulært polarisert sende-/mottakshodespole. fMRI-data ble innhentet ved å bruke den gradient-gjenkallede ekko-planar imaging (EPI)-sekvensen (repetisjonstid/ekkotid [TR/TE]=2100/30 msek, snuvinkel=70 grader, synsfelt {{6 }} × 24 cm2, 64 × 64 matrise, 4 mm skivetykkelse, 1 mm gap, 26 aksiale skiver). En strukturell skanning med høy oppløsning ble innhentet ved å bruke den T1-vektede magnetiseringspreparerte sekvensen for hurtig innhenting av gradient-ekko (TR/TE/inversjonstid [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 msek, vippevinkel=12 grad , 256 × 256 matrise, 1 mm isotropiske voksler). En serie sagittale, koronale og aksiale T1-vektede anatomiske skanninger som tjente som MRS-lokalisatorer ble anskaffet for spektroskopisk voxelplassering. Skiver ble justert til den anatomiske midtlinjen for å kontrollere hodetilt. For å lette plassering av voxel ble de aksiale bildene tatt langs den lange aksen til hippocampus, sett fra de sagittale bildene. Voxel ble plassert i venstre hippocampus slik at mengden grå substans ble maksimert (voxel størrelse 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Manuell shimming ble utført for å optimalisere felthomogenitet over vokselen, og kjemiske skiftselektive (CHESS) pulser ble brukt for å undertrykke vannsignalet. Spektra ble innhentet ved hjelp av den punktoppløste spektroskopisekvensen (PRESS; TR/TE=2000/80ms for å optimalisere glutamatsignalet (49) og minimere makromolekylbidraget; 1200 Hz spektral båndbredde; 1024 poeng; 640 gjennomsnitt).

Statistisk analyse

Atferd og demografi.-Analyser ble utført ved bruk av SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Gruppesammenligninger ble utført ved bruk av kjikvadrat eller variansanalyse, etter behov. Analyser av respons på kodingsforsøk, reaksjonstid (RT) for korrekte forsøk, prosentandel av korrekt kodede ord og d'-verdier ble analysert ved bruk av lineære blandede modeller som sammenlignet faste effekter av gruppe (HC vs SZ), tid (umedisinert vs uke 6 ), og interaksjoner. Post hoc-analyser ble utført der det var hensiktsmessig med Bonferroni-korreksjon.

MRS-analyse. – Etter å ha fjernet restvannstoppen, ble MRS-dataene kvantifisert i tidsdomenet ved å bruke AMARES-algoritmen (50) i jMRUI (versjon 3.0). Forkunnskaper hentet fra in vitro og in vivo metabolittspektra ble inkludert i modellen (51), som besto av topper for N-acetyl-aspartat (NAA), kolin (Cho), kreatin (Cr) og tre topper for glutamat pluss glutamin (Glx). Amplitude, linjebredde og kjemisk skift ble optimalisert for hver topp. Cramer-Rao nedre grenser (CRLB) (52) ble beregnet for hver topp. Eksklusjonskriteriene var CRLB større enn 25 prosent. Ingen data ble ekskludert basert på disse kriteriene. Glx ble kvantifisert angående Cr. MRS-data manglet for 1 SZ, både ved baseline og uke 6, og for 2 HC ved baseline og 3 HC ved uke 6. Forskjeller mellom grupper ble testet ved bruk av en uavhengig prøve t-test ved baseline og uke 6. Alfanivået var satt til 0,05.

fMRI-analyse.—Dataanalyser ble implementert i SPM12 som kjører i MATLAB (versjon R2013b). Forbehandling av fMRI-dataene inkluderte korrigering av skivetiming, omjustering og omskjæring til gjennomsnittlig funksjonsvolum, artefakt-/bevegelseskorreksjon (bevegelse > 1 mm) ved bruk av ArtRepair, samregistrering til den strukturelle skanningen og normalisering til MNI-rom ved bruk av DARTEL (53) med { {4}}mm FWHM Gaussisk kjerneutjevning. Deltakerne ble ekskludert fra videre analyser hvis 33 prosent eller mer av dataene deres ble reparert under artefakt- og bevegelseskorreksjon.

Den statistiske analysen på fagnivå besto av en hendelsesrelatert GLM med følgende regressorer: kode hovedeffekten, kode riktig og kode feil forsøk. Et ord ble ansett som riktig kodet hvis det ble hentet i den påfølgende hentingsøkten. Alle hendelser ble modellert ved hjelp av en kanonisk hemodynamisk responsfunksjon, og data ble høypassfiltrert (cutoff= 256 sekunder). På gruppenivå ble statistiske parametriske kart over BOLD-signalet under koding generert og sammenligninger mellom grupper ble utført ved å bruke to-utvalgs t-tester. For flere sammenligningskorreksjoner ble klyngestørrelsesterskelen definert innenfor SPM12, basert på Gaussisk tilfeldig feltteori, som antall sammenhengende voksler med p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

For å identifisere forskjeller mellom grupper som er spesifikke for DMN, bygde vi en kombinert region av interesse (ROI), inkludert den mediale frontale gyrus, posterior cingulate, precuneus, hippocampi og inferior parietal gyri, ved å bruke AAL-atlas i Wake Forest University Pick Atlas Versjon 2.4 (55). De anatomiske korrelatene til standardnettverksmasken var basert på Buckner og kolleger (56). Lite-volum-korreksjon (SVC) s< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

For å evaluere effekten av medisiner, gjennomførte vi en fullstendig faktoriell analyse, og identifiserte hjerneregioner som er følsomme for interaksjonen av gruppe × tid under kode korrekte forsøk. Emne- og parameterestimatene for koding av korrekte forsøk ble lagt inn i en tilfeldig effektanalyse ved bruk av SPMs "fullfaktoriell modell". Faktorer var tid (baseline/umedisinert, uke 6) og gruppe (HC, SZ). For denne helhjerneanalysen ble klyngestørrelsesterskelen for flere sammenligninger definert av Monte Carlo-simuleringer ved å bruke en voxel-nivåterskel ved p= 0,05 med 1000 simuleringer. For illustrasjonsformål ble signalet ekstrahert fra betydelige regioner ved bruk av REX (CIBSR Stanford University, CA) med en 6 mm ROI, og det ekstraherte første egenvariatsignalet ble deretter plottet ved hvert tidspunkt og for hver gruppe. I tillegg, for å utforske forholdet mellom regioner der signifikante gruppe × tidsinteraksjoner ble identifisert og minneytelse, ble den ekstraherte første egenvariaten plottet mot hver deltakers assosierte d'prime verdi.

For å utforske forholdet mellom DMN BOLD og hippocampal Glx, ble den første egenvariaten til den "kode korrekte" kontrasten i DMN ROI ekstrahert ved hjelp av REX, og vi utførte en bivariat korrelasjon mellom de ekstraherte dataene og hippocampale Glx-målene ved bruk av SPSS. Forholdet mellom Glx og BOLD ble analysert ved Pearson-korrelasjon og ble sammenlignet med Fishers r til Z-transformasjon.

Resultater

Atferd og Hippocampal glutamat

Gruppene var godt matchet når det gjelder alder, kjønn, foreldres sosioøkonomiske status og røyking (tabell 1).

Både HC og SZ svarte på de fleste kodingsforsøk uten signifikante forskjeller mellom gruppene (F1,32= 2.778; p= .105), tid (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) eller gruppevis interaksjon (F1,32= 0.001; p= .98). Gjennomsnittlige reaksjonstider var lengre for SZ sammenlignet med HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002), men en signifikant effekt av tid, eller gruppe-for- tidsinteraksjon (HC baseline, 1103ms, uke 6, 1096ms; SZ baseline, 1530ms, uke 6, 1389ms; F1,29=2.294; p= .141) ble ikke observert. Det var en signifikant forskjell mellom gruppene i prosentandelen av korrekt kodede ord (HC, 85 prosent ; SZ, 67 prosent ; F1,32=11.141; p= .002) uten noen signifikant forskjell i tid , eller gruppevis interaksjon (HC-grunnlinje, 86 prosent , uke 6, 84 prosent ; SZ-grunnlinje, 66 prosent , uke 6, 67 prosent ; F1,32= 0.306; p{{ 55}} .584).Sammenligning av d'-verdier på tvers av gruppe og tid avslørte signifikante hovedeffekter for gruppen (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1,32=7.02; p= .012) men ikke tid, eller gruppe-for-tids-interaksjon (HC baseline, 2.14, uke 6, 2.07; SZ baseline, 1.43, uke 6, 1.44; F1,32=0.152; p= .699 ).

Hippocampus Glx-nivåer var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene ved baseline, men ved uke 6 var HC hippocampus Glx-nivåer signifikant høyere enn SZ (baseline, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; uke6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRI-resultater

Grunnlinjesammenlikninger og effekter av medisiner

Helhjerneanalyser viste at både HC og SZ viste signifikant FET-respons bilateralt i insula, dorsal og ventral prefrontal og parietal cortex, superior og middle temporal cortex, thalamus og putamen under koder for korrekte forsøk. Sammenlignet med HC, avslørte umedisinert SZ redusert BOLD-respons i høyre insula, hippocampus, inferior frontal og temporal cortex (tabell 2, figur 1, øvre panel). Ved å bruke en DMN-maske, større FET-svar (Figur 1, nedre panel) i precuneus (topp voxel-nivå MNI-koordinater: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) og den bakre cingulate (topp voxel-nivå MNI-koordinater x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) ble observert i SZ sammenlignet med HC.

Full faktoriell analyse avslørte signifikant gruppe × tidsinteraksjon i venstre hemisfære i den øvre og midtre temporale cortex, Heschls gyrus og insula; i høyre hjernehalvdel, i parahippocampus gyrus, hippocampus, amygdala og midtre temporal cortex (tabell 3, figur 2). I disse regionene avslørte post hoc-kontraster redusert FET-respons ved baseline, og påfølgende økning ved uke 6 i SZ (Figur 3 A).

For å undersøke om disse mønstrene påvirket ytelsen, undersøkte vi forholdet mellom regioner der signifikante gruppe × tidsinteraksjoner ble identifisert og minneytelse. I HC, men ikke i SZ, var mer aktivering i disse regionene knyttet til bedre ytelse. Korrelasjonsanalysen mellom aktivering i disse regionene og d' var signifikant forskjellig mellom HC og SZ ved baseline, men ikke ved uke 6 i amygdala (baseline, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; uke6, z= −1.36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), og, på et trendnivå, i parahippocampus gyrus (grunnlinje, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; uke 6, z= −0.43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; figur 3B).

Forholdet mellom glutamat og FET-signalet

For å utforske forholdet mellom hippocampus Glx og DMN BOLD-respons, utførte vi en korrelasjonsanalyse mellom disse variablene. Ved baseline, i SZ, men ikke i HC, var det en signifikant korrelasjon mellom hippocampus Glx og BOLD-respons målt i området av posterior DMN der SZ viste økt aktivering (r{0}} .49, n{ {2}}, s= 0.03). Forholdet mellom FET-signalet i regionene til DMN (ved bruk av hele DMN-masken) og hippocampus Glx var signifikant forskjellig mellom gruppene (z= −1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) ved baseline (figur 4). Således i disse regionene var høyere glutamatnivåer relatert til økt aktivering av DMN i SZ. Ved uke 6 var korrelasjonen mellom hippocampus Glx-nivåer og standardmodusnettverk ikke signifikant og var ikke signifikant forskjellig fra HC (z= -0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Figur 4).

Diskusjon

Så vidt vi vet, er dette den første studien som bruker et longitudinelt design sammen med en kontrollgruppe for å evaluere BOLD-responsen under minnekoding og dens relasjoner med hippocampus glutamat hos pasienter med schizofreni før (umedisinert) og etter et 6-ukers kurs behandling med risperidon. Våre funn er 1) Hos ikke-medisinerte pasienter, tilstedeværelse av redusert BOLD-respons i flere regioner, inkludert i hippocampus, og større BOLD-respons i områder av DMN under korrekt minnekoding; 2) signifikant FET-responsgruppe etter tidsinteraksjon i temporal cortex, bilateralt, inkludert i høyre hippocampus; men ikke i regioner i DMN; 3) Unormal FET-modulasjon av hippocampus ved baseline som ser ut til å normalisere seg ved uke 6; i tillegg signifikant gruppeforskjell i forholdet mellom hippocampal BOLD og ytelse ved baseline, men ikke ved uke 6. 3) Hippocampal Glx var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene ved baseline, men ved uke 6 var hippocampal Glx signifikant lavere i SZ sammenlignet til HC; 4) Ved baseline spådde høyere hippocampus Glx større aktivering (eller mindre deaktivering) av BOLD-responsen i områder av DMN i SZ, men ikke i HC; det var ingen gruppeforskjell i dette forholdet ved uke 6.

Umedisinerte mønstre og effekt av medisiner på BOLD

Hippocampus funksjon i SZ har blitt undersøkt ved bruk av forskjellige bildeteknikker, som PET, SPECT, arteriell spinnmerking og fMRI. Abnormiteter i regional cerebral blodstrøm (rCBF) (57–59), volum (60–63) og FET-signal (64, 65) er konsekvent rapportert. Gitt at flertallet av studiene inkluderte medisinerte pasienter, var det viktig å evaluere ikke-medisinerte forsøkspersoner. Her er en gruppe umedisinerte pasienter, vi observerer hypoaktivering av hippocampus under korrekt minnekoding og en korrelasjon mellom hippocampus BOLD og ytelse som var signifikant annerledes enn hos friske kontroller. Disse resultatene stemmer overens med et flertall av studier som rapporterer redusert hippocampusrekruttering under minneytelse ved schizofreni (65–67), inkludert i førsteepisode psykose (68). Denne dysfunksjonen har også blitt identifisert hos friske søsken (23, 24), noe som tyder på at det er en arvelig egenskap og en god kandidat for en mellomliggende fenotype. Resultatene våre i HC er også i samsvar med andre studier som viser at aktivering av hippocampus og parahippocampus under koding er prediktiv for påfølgende hentingsuksess (18, 19). I en gruppe umedisinerte pasienter som overlapper den nåværende gruppen, rapporterte vi signifikant funksjonell dysconnectivity mellom hippocampus og andre kortikale regioner under en hviletilstand (69), samt unormal effektiv tilkobling, målt ved bruk av Granger kausalitetsmetoder, mellom bilateral hippocampi og prefrontal. regioner under en minnehentingsoppgave (4).

Unormale BOLD-responser i frontale og andre temporale regioner i SZ sammenlignet med HC er også rapportert (64, 65). Ved baseline ble større DMN BOLD-respons observert i SZ sammenlignet med HC i den bakre cingulate cortex og precuneus. Resultatene våre er i samsvar med tidligere funn av DMN-hyperaktivering i SZ på tvers av en rekke kognitive oppgaver (70–73).

Vi identifiserte en signifikant FET-responsgruppe etter tidsinteraksjon i en region som omfatter hippocampus, parahippocampus og amygdala; i disse regionene avslører post hoc-kontraster redusert FET-respons ved baseline med en påfølgende økning ved uke 6, noe som tyder på et normalisert mønster med behandling. I tillegg, noe som tyder på en medikamenteffekt i denne regionen, var forholdet mellom BOLD-responsen og ytelsen ikke lenger signifikant forskjellig fra friske kontroller, som det var ved baseline. Disse resultatene samsvarer med resultatene fra en tidligere PET-studie der vi demonstrerte en signifikant modulering av hippocampus rCBF ved antipsykotisk behandling under hviletilstand og oppgaveutførelse (58). I tillegg, etter en uke med antipsykotisk behandling, rapporterte vi en normalisering av den unormale effektive forbindelsen mellom hippocampi og prefrontale regioner sett når pasienter var umedisinerte (4).

Til tross for å observere en modulering av BOLD-responsen i hippocampus, observerte vi ikke signifikante forbedringer i minneskår over tid hos pasienter. Andre har rapportert en forbedring av både BOLD-respons og kognisjon med antipsykotisk medisin. Under en kognitiv kontrolloppgave viste medisinerte pasienter høyere dorsolateral prefrontal cortex-aktivering samt bedre atferdsmessig ytelse sammenlignet med ikke-medisinerte pasienter (74). Selv om tiden etter gruppeinteraksjon i vår studie ikke antydet en effekt av medisinering i regioner av DMN, ble det i en longitudinell studie funnet at 8 uker med antipsykotisk behandling forbedret atferdsmessig ytelse og modulerer den funksjonelle tilkoblingen til DMN i SZ under en arbeidsminneoppgave (75). Det vil være viktig å fastslå om endringene observert i denne studien er assosiert med forbedring av hukommelsesprosesser, da de kan gi biomarkører som potensielt kan føre til identifisering av nye midler for behandling av hukommelsessvekkelser ved schizofreni.

Hvordan kan antipsykotiske legemidler forbedre hippocampus funksjon? Atypiske antipsykotiske medisiner har vist seg å øke nivåene av synaptiske proteiner og fremme dendritisk vekst (76). Et av disse proteinene, hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) som lagres og frigjøres av glutamaterge nevroner, er en viktig regulator for synaptisk overføring. BDNF er også avgjørende for synaptisk plastisitet og bidrar til å beskytte mot apoptose (77, 78). Ytterligere bevis viser at BDNF er assosiert med økninger i ryggradens tetthetsnivåer (79). En stor metaanalyse som inkluderte over 7000 forsøkspersoner av Fernandes et al. viser at SZ er assosiert med lavere nivåer av BDNF og at disse nivåene økte med antipsykotisk behandling (80). Det er presedens at spesielt atypiske antipsykotika bidrar til å reversere, eller i det minste lindre, dendritisk apoptose av de ytre lagene av cortex (81).

Glutamat

Ved baseline var det ingen signifikant gruppeforskjell i Glx-nivåer. Vi har tidligere vist forhøyede hippocampale Glx-nivåer i en gruppe på 27 umedisinerte pasienter sammenlignet med en matchet gruppe friske kontroller (12). Det er dermed mulig at vår studie var underkraftig til å vise en gruppeforskjell. Etter 6 ukers behandling observerte vi signifikant lavere hippocampus Glx hos medisinerte pasienter sammenlignet med HC, men ikke sammenlignet med deres umedisinerte baseline. Det er et begrenset antall longitudinelle studier som evaluerer effekten av kortvarig antipsykotisk behandling på glutamaterge metabolitter. Hos kroniske pasienter som ble vasket ut av medisiner, rapporterte Szulc en reduksjon i tinninglappen Glx etter fire ukers behandling med en rekke antipsykotiske medisiner (43). Hos medikamentnaive/ minimalt behandlede psykosepasienter i første episode rapporterte Egerton en reduksjon i fremre cingulate cortex glutamat etter fire ukers behandling med amisulprid (41). Hos medisin-naive førsteepisode-psykosepasienter sammenlignet med friske kontroller, observerte de la Fuente-Sandoval høyere baseline striatal glutamat og en signifikant reduksjon i striatal glutamat etter fire uker med risperidonbehandling (42). Det er derfor sterke indikasjoner på at glutamatnivåer moduleres av antipsykotiske medisiner. Vi erkjenner at størrelsen på utvalget vårt var begrenset og det er behov for å ta opp disse spørsmålene med en større utvalgsstørrelse.

Glutamat/BOLD-signal

Ved baseline spådde høyere Glx mindre deaktivering av BOLD-responsen i områder av DMN i SZ, men ikke i HC; dette forholdet var ikke til stede ved uke 6. Hos friske kontroller, Hu et al. rapporterte en positiv sammenheng mellom høy glutamatkonsentrasjon i bakre DMN og redusert DMN-deaktivering under en arbeidsminneoppgave (31). Også hos friske kontroller fant Kapogiannis en sammenheng mellom posterior DMN-glutamat (posteromedial cortex) og den iboende funksjonelle tilkoblingen til DMN (32). Her fant vi en korrelasjon mellom hippocampus Glx og BOLD-respons i regionen til DMN, en region utenfor den som Glx er målt. Mens lokale nevrokjemiske konsentrasjoner er bundet til å påvirke lokal nevral aktivitet, kan det også hevdes at de sannsynligvis vil bidra til aktiviteten til fjerne projeksjonsområder; dette innebærer sannsynligvis kompleks synaptisk overføring. Det har nå vært flere studier som viser korrelasjoner mellom glutamat og BOLD-signalet i områder fjernt fra der glutamat ble målt (33, 47, 82–84).

Fordi høyere glutamatnivåer konsekvent har blitt funnet i medisiner naive eller umedisinerte SZ (10–12), kan man spekulere i at høyere Glx-nivåer hos umedisinerte pasienter representerer en patologisk tilstand som endrer det lokale forholdet mellom eksitasjon over inhibering og tuning av nevronale projeksjoner med en betydelig effekt på FET-signalet i projeksjonsområder. Interessant nok, i likhet med tidligere studier (82, 85), ble den unormale assosiasjonen mellom BOLD-respons og Glx i SZ observert i bakre DMN. Den bakre DMN har vært konsekvent assosiert med vellykket erindring (Vincent et al., 2006); i tillegg er det en stor hub-region som er tett sammenkoblet med andre hub-regioner, og danner sammen en rik klubb (86). Ved uke 6, i møte med lavere Glx-nivåer i SZ, var ikke denne assosiasjonen signifikant lenger.

Konklusjoner

Kognisjonen er svekket ved schizofreni, og den dag i dag finnes det ingen farmakologisk behandling for å avhjelpe den. Det er viktig å karakterisere spesifikke underliggende patologier for minneprosessering i sykdommen for å effektivt utvikle en ny behandling. Ved å bruke to hjerneavbildningsmodaliteter kunne vi samtidig undersøke forskjellige antatte mekanismer involvert i minnekodingsdysfunksjon ved schizofreni. Vi bekreftet at hippocampus patologi under minnekoding stammer fra redusert hippocampal rekruttering og feilaktig deaktivering av DMN og at hippocampus rekruttering under minnekoding moduleres av antipsykotisk behandling med påfølgende normalisering av forholdet mellom BOLD og oppgaveytelse. Til slutt viste vi at høy Glx hos umedisinerte pasienter forutsier mindre deaktivering av DMN; disse resultatene som må replikeres med større grupper antyder en mekanisme som gjør at feilaktig DMN-deaktivering, et kjennetegn på patologiske funn i SZ, oppnås.

Referanse

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Nevropsykologisk funksjon ved schizofreni. Selektiv svekkelse i hukommelse og læring. Arch Gen Psykiatri. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Størrelsen på virkningen av utøvende funksjon og IQ på episodisk hukommelse i schizofreni. Biol Psykiatri. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. En selektiv gjennomgang av multimodale fusjonsmetoder ved schizofreni. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Effektiv tilkobling under episodisk minneinnhenting hos schizofrenideltakere før og etter antipsykotisk medisinering. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. Hendelsesrelatert fMRI av frontotemporal aktivitet under ordkoding og gjenkjenning ved schizofreni. Am J Psykiatri. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff OA. GABA og glutamat i den menneskelige hjernen. Nevrovitenskapsmann. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Cellulære mekanismer for hjernens energimetabolisme. Relevans for funksjonell hjerneavbildning og nevrodegenerative lidelser. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetylaspartat i CNS: fra nevrodiagnostikk til nevrobiologi. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Atferdsfarmakologi: 40 pluss år med fremgang, med fokus på glutamatreseptorer og kognisjon. Trender Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Høyere nivåer av glutamat i assosiativ-striatum hos personer med prodromale symptomer på schizofreni og pasienter med psykose i første episode. Nevropsykofarmakologi. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Forhøyede nivåer av prefrontal cortex gamma-aminosmørsyre og glutamat-glutamin ved schizofreni målt in vivo med protonmagnetisk resonansspektroskopi. Arch Gen Psykiatri. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Økt hippocampus glutamat og volumetriske underskudd hos umedisinerte pasienter med schizofreni. JAMA Psykiatri. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Redusert kodingseffektivitet ved schizofreni. Biol Psykiatri. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Verbal deklarativ minnedysfunksjon ved schizofreni: fra klinisk vurdering til genetikk og hjernemekanismer. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Samspill mellom hippocampus og prefrontal cortex i minnet. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Hippocampus funksjon, deklarativt minne og schizofreni: anatomiske og funksjonelle nevroimaging-betraktninger. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integrering av minner i den menneskelige hjerne: hippocampal-midthjerne-koding av overlappende hendelser. Nevron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Lage minner: hjerneaktivitet som forutsier hvor godt visuell opplevelse vil bli husket. Vitenskap. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. Kodingsaktivitet i den fremre mediale temporallappen støtter påfølgende assosiativ gjenkjennelse. Nevrobilde. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Redusert hippocampusaktivering under koding og gjenkjenning av ord hos schizofrenipasienter. Am J Psykiatri. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Selektiv unormal modulering av hippocampus aktivitet under minnedannelse i første-episode psykose. Arch Gen Psykiatri. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Genetisk risiko for nevropsykologisk svekkelse ved schizofreni: en studie av monozygotiske tvillinger som er uenige og samsvarer med lidelsen. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Hippocampus dysfunksjon under deklarativ minnekoding ved schizofreni og effekter av genetisk ansvar. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Endret hippocampus parahippocampal funksjon under stimuluskoding: en potensiell indikator på genetisk ansvar for schizofreni. JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25. Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. Minnedefekter ved schizofreni: en selektiv gjennomgang av studier av funksjonell magnetisk resonansavbildning (FMRI). Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.When less is more: TPJ og standardnettverksdeaktivering under koding forutsier arbeidsminneytelse. Nevrobilde. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]

27. Raichle ME. Hjernens standardmodusnettverk.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Arbeidsminnekoding og vedlikeholdsmangler ved schizofreni: nevrale bevis for aktiverings- og deaktiveringsavvik. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S. Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Hyperaktivitet og hyperkobling av standardnettverket ved schizofreni og førstegradsslektninger til personer med schizofreni. Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetisk basis for hjerneaktivitet: implikasjoner for nevroimaging. Trender Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Glutamat- og GABA-konsentrasjoner i hviletilstand forutsier oppgaveindusert deaktivering i standardmodusnettverket. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromedialt cortex-glutamat og GABA forutsier iboende funksjonell tilkobling til standardmodusnettverket. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Johnsen E, Kroken RA.EM LB, et al. Effekten av glutamatnivåer på nevronal respons og kognitive evner ved schizofreni. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Forholdet mellom glutamat og BOLD Stroop-effekt ved schizofreni i første episode. Manuskript sendt inn 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA. Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Modulering av limbiske kretsløp forutsier behandlingsrespons på antipsykotisk medisin; en funksjonell avbildningsstudie i schizofreni. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Abnormiteter i storskala funksjonelle nettverk hos umedisinerte pasienter med schizofreni og effekter av risperidon. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Forskjeller i frontal kortikal aktivering ved en arbeidsminneoppgave etter substitusjon av risperidon for typiske antipsykotiske legemidler hos pasienter med schizofreni. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Utvikle behandlinger for nedsatt kognisjon ved schizofreni. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS. Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. Nevrokognitive effekter av antipsykotiske medisiner hos pasienter med kronisk schizofreni i CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Kognitive effekter av antipsykotiske legemidler ved schizofreni i første episode og schizofreniform lidelse: en