Neuromelanin i Parkinsons sykdom: Tyrosine Hydroxylase And Tyrosinase Del 3

Alternativt har NM i DA-nevroner generelt blitt sett på som å virke for nevrobeskyttelse, siden NM inaktiverer giftige frie radikaler via dens evne til å chelatere overgangsmetaller, spesielt jern. Jern akkumuleres også i DA-nevroner [112,115–117].

DA-nevroner er en type nevron i hjernen som ofte er nært knyttet til atferd som belønning, oppmerksomhet og motivasjon. Men ettersom forskningen fortsetter å bli dypere, har forskere oppdaget at DA-nevroner også kan være nært knyttet til hukommelse.

Forskere fant en gang i museeksperimenter at aktivering av DA-nevroner kan forbedre ytelsen til mus i romlige og objektgjenkjenningsoppgaver, noe som illustrerer den positive effekten av DA-nevroner på minneevnen. I tillegg, hos mennesker, har DA-nevroner også blitt funnet å være relatert til dannelse og vedlikehold av hukommelse, og spiller også en viktig rolle i læring og kognitive funksjoner.

Spesielt deler DA-nevroner en nevral krets kalt "hippocampal-ventral 'VTA'-området" (HP/VTA), som antas å ha dype effekter på hukommelse og emosjonell atferd. Når en person lærer nye ting, aktiveres DA-nevroner og frigjør kjemikalier som dopamin for å forsterke læringseffekten og forbedre hjernens minne om stimulansen. Dette er grunnen til at når du lærer, vil du føle deg spent og glad, og det er også lett å huske hva du har lært.

I tillegg viser forskning at DA-nevroner også kan hjelpe oss med å lagre informasjon bedre ved å kontrollere øyeblikket, som også er kjent som "visuelt indusert modulert minne." Forskere har funnet ut at når øynene våre søker over objekter vi ønsker å huske, aktiveres DA-nevroner og hjelper oss med å lagre denne informasjonen bedre.

Kort sagt, selv om rollen til DA-nevroner i hjernen er veldig kompleks, er dens innvirkning på hukommelsen veldig positiv og positiv. Derfor bør vi ta godt vare på nevronene våre og forbedre hukommelsen og kognitive funksjoner gjennom læring, trening og en sunn livsstil. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk på Kjenn korttidsminne hvordan du kan forbedre

Jern er bundet til NM i jernholdig (II) jernform, en redoksaktiv form som er involvert i en Fenton-lignende reaksjon for å produsere giftige frie radikaler. NM eliminerer også ulike giftige stoffer i cytoplasmaet.

Dermed kan NM virke for nevrobeskyttelse også in vivo. Imidlertid, under utviklingen av PD, kan frigjøring av giftige stoffer bundet til NM på grunn av intracellulær NM-nedbrytning resultere i aktivering av mikroglia for å frigjøre cytotoksiske cytokiner som produserer nevroinflammasjon og nevrodegenerasjon [78,118]. PD forekommer spontant bare hos mennesker.

For å produsere PD-fenotypen i ulike modeller av PD hos pattedyr som mus og rotter som nesten mangler NM i hjernen, er det nødvendig å utløse DA-nevrodegenerasjon av noen giftige kjemikalier som 1-fenyl-4- metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) som hemmer mitokondriekomplekset I [97].

Vilas gruppe rapporterte at NMaakkumulering i DA-nevroner under aldring over en terskel forårsaker DA-nevrondød og PD-fenotype [119–121]. De skapte en rottemodell av menneskelig PD ved overekspresjon av menneskelig NM i høyre SNpc ved stereotaksisk injeksjon av en adeno-assosiert viral (AAV) vektor som uttrykker human tyrosinase [119].

Rottene viste aldersavhengig produksjon av menneskelignende NM i nigrale DA-neuroner, opp til nivåer hos eldre mennesker. Intracellulær NM-aggregering over en spesifikk terskel er assosiert med en aldersavhengig PD-fenotype, inkludert hypokinesi.

Forbedring av lysosomal proteostase reduserer intracellulær NM og forhindrer nevrodegenerasjon hos tyrosinase-overuttrykkende rotter. Intracellulære NM-nivåer kan sette terskelen for initiering av PD. Videre kan ekstracellulær NM lekket fra døde NM-holdige DA-neuroner aktivere mikroglia for å produsere nevroinflammasjon og ytterligere fremme DA-celledød [122].

NM er en varm kandidat for å utløse PD og/eller føre til fremskreden degenerasjon av PD, men det er uløste problemer som oppstår ved behandling av PD med levodopa:(1) Post-mortem-data har ikke vist en økning av NM i overlevelse NM som inneholder dopaminerge nevroner av SN etter langtidsbehandling med levodopa og (2) langtidsbehandling med levodopa har ikke vist en signifikant økning i progresjonen av PD.

NM-teorien passer for fenotypene til human sPD. I tillegg er det mye bevis på cytotoksisiteten til -synuklein [10,19,123].

Nylig har rollen til NM i å indusere -synukleinekspresjon og aggregering blitt foreslått som en mekanisme for dette pigmentet for å modulere nevronal sårbarhet i PD [124]. -Synuklein reagerer med tyrosinase, og de kjemiske modifikasjonene på det tyrosinasebehandlede -synukleinet påvirker dets aggregeringsegenskaper sterkt og øker toksisiteten, og -synuklein kan påvirke syntesen av NM [125,126].

Jernredokskjemi fremmer aggregeringen av -synuklein, og protein-metallkompleksaggregater er direkte involvert i ROS-produksjonen, og forverrer den oksidative skaden [127]. Videre uttrykker DA-neuroner enkelt MHC-I, og induksjon av MHC-I fremmes ved aktivering av mikroglia enten ved -synuklein eller ved NM, samt av interferon-gamma eller høy cytosolisk DA og oksidativ stress [128].

De aktiverte mikroglia i PD-hjerner uttrykker store histokompatibilitetskompleksklasse II (MHC-II) molekyler. Antallet MHC-II positive mikroglia i SN og putamen øker etter hvert som den neuronale degenerasjonen av SN fortsetter [129].

En evolusjonsteori har blitt foreslått for å forklare menneskespesifikk PD basert på den større utviklingen av den menneskelige hjernebarken enn den til basalganglia [130–132]. Klinisk er PD en systemisk sykdom, og det er vanskelig å forklare degenerative prosessene, spesielt i det autonome nervesystemet, utelukkende ved NM-teori, selv om det er akkumulerende bevis på at patogenesen til PD er kompleks og involverer forstyrrelser i energimetabolisme, oksidativt stress, proteasomalt abnormiteter, -synukleinakkumulering, endringer i tarmmikrobiotametabolitter og nevroinflammasjon [133,134]. I denne sammenhengen er det evolusjonelle synspunktet på NM-systemet og -synuklein-systemet også av interesse.

4. Konklusjoner

Neuromelanin (NM) antas å syntetiseres av følgende vei: tyrosin →(TH)→ DOPA → (AADC)→ DA → (ikke-enzymatisk oksidasjon eller tyrosinase) →DAQ --→ euNM/pheoNM.

Å finne neuromelaninspesifikk tyrosinase (aktivitet) og DACtautomerase (aktivitet) gjenstår for fremtidig studie som et viktig problem i patofysiologien til PD. NM anses å virke både for nevrobeskyttelse og for celledød av DAneuroner avhengig av de intracellulære nivåene av akkumulering.

Patofysiologien til NM om -synuklein er et annet viktig prosjekt for å belyse årsaken til PD.

Forfatterbidrag: Konseptualisering, alle forfattere; skrive-original utkast forberedelse, TN;skrive-gjennomgang og redigering, KW, SI, HW og AN; visualisering, KW og AN Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: Denne forskningen mottok ingen ekstern finansiering.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.

Forkortelser

Referanser

1. Cacabelos, R. Parkinsons sykdom: Fra patogenese til farmakogenomikk. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Balestrino, R.; Schapira, AHV Parkinsons sykdom. Eur. Acad. Neurol. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; Piane, M.; Torrisi, MR; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Genotype-fenotype-korrelasjoner i monogen Parkinsondisease: En gjennomgang av kliniske og molekylære funn. Front. Neurol. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Lloyd, KG; Davidson, L.; Hornykiewicz, O. Nevrokjemien til Parkinsons sykdom: Effekt av L-DOPA-terapi. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975, 153, 453–464.

5. Nagatsu, T.; Kato, T.; Numata (Sudo), Y.; Ikuta, K.; Sano, M.; Nagatsu, I.; Kondo, Y.; Inagaki, S.; Iizuka, R.; Hori, A.; et al. Phenylethanolamine N-methyltransferase og andre enzymer av katekolaminmetabolisme i den menneskelige hjerne. Clin. Chim. Acta1977, 75, 221–232. [CrossRef]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. Biokjemi av postmortem hjerner i Parkinsons sykdom: Historisk oversikt og prospekter. J. Neural Transm. Suppl. 2007, 72, 113–120. [CrossRef]

7. Fahn, S. Den medisinske behandlingen av Parkinsons sykdom fra James Parkinson til George Cotzias. man. Uorden. 2015, 30, 4–18.[CrossRef]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. L-DOPA-terapi for Parkinsons sykdom: Fortid, nåtid og fremtid. Parkinsonisme. Relat. Uorden. 2009, 15,S3–S8. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com