Nevrobeskyttende og immunmodulerende virkning av det endocannabinoide systemet under nevroinflammasjon del 1

Sammendrag: Endocannabinoider (eCB) er lipidbaserte retrograde budbringere med relativt kort halveringstid som produseres endogent og, ved binding til de primære cannabinoidreseptorene CB1/2, medierer flere mekanismer for intercellulær kommunikasjon i kroppen.

Det er en nær sammenheng mellom lipider og hukommelse. Lipider er et uunnværlig næringsstoff i menneskekroppen og spiller en svært viktig rolle i å opprettholde normale fysiologiske funksjoner i menneskekroppen. I tillegg er lipider uatskillelige fra kroppens motstand mot sykdom og opprettholdelse av helse.

Studier har vist at når menneskekroppen bruker en passende mengde lipider av høy kvalitet, vil det bidra til å fremme normal utvikling og funksjon av hjernen, og dermed forbedre folks hukommelse. Derfor vil mange studenter og fagfolk velge å spise mer lipidrik mat, som fisk, nøtter, olivenolje osv., for å forbedre hukommelsen.

I tillegg kan lipider også påvirke folks humør og mentale tilstand. Et fettfattig kosthold eller for lite lipidinntak kan gi fysisk ubehag, inkludert tretthet, depresjon osv., som også vil påvirke folks læring og arbeidseffektivitet.

Det er imidlertid verdt å merke seg at overdreven inntak av lipider også kan ha negative effekter. Et fettrikt kosthold vil ikke bare forårsake unormal metabolisme i menneskekroppen og forårsake fedme, men også øke risikoen for hjertesykdom, hjerneslag og andre sykdommer. Derfor bør vi i vårt daglige liv ta hensyn til moderat inntak av fettholdig mat og opprettholde en sunn kroppsform.

Generelt er lipider uunnværlige næringsstoffer i livene våre, spiller en viktig rolle i å beskytte menneskers helse, og er nært knyttet til menneskelig hukommelse. Vi må ta inn lipider på riktig måte for å forbedre fysisk form og fremme læring og arbeidseffektivitet. Samtidig bør vi også ta hensyn til balansen i kostholdet for å unngå overdreven inntak som fører til fysisk ubehag og sykdom. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen. Cistanche kan forbedre hukommelsen betydelig fordi det er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale med mange unike effekter, hvorav en er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche kommer fra de ulike aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse på en rekke måter.

Klikk på Kjenn måter å forbedre hukommelsen på

Endocannabinoidsignalering er involvert i hjerneutvikling, hukommelsesdannelse, læring, humør, angst, depresjon, fôringsatferd, analgesi og narkotikaavhengighet.

Det er nå anerkjent at endocannabinoidsystemet formidler ikke bare nevronal kommunikasjon, men også styrer krysstalen mellom nevroner, glia og immunceller, og dermed representerer en viktig aktør innenfor det nevroimmune grensesnittet.

Produksjonen av deres kongener følger med genereringen av primære endocannabinoider, N-acyletanolaminene (NAE), som sammen med N-alle nevrotransmittere, lipoaminosyrer og primære fettsyreamider omfatter utvidede endocannabinoid/endovanilloide signalsystemer.

De fleste av disse forbindelsene binder ikke CB1/2, men signaliserer via flere andre veier som involverer de forbigående reseptorpotensiale kationkanalunderfamilien V medlem 1 (TRPV1), peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR)- og ikke-cannabinoid G-proteinkoblede reseptorer (GPR) for å formidle antiinflammatoriske, immunmodulerende og nevrobeskyttende aktiviteter.

In vivo-generering av cannabinoidforbindelsene utløses av fysiologiske og patologiske stimuli og, spesielt i hjernen, formidler finregulering av synaptisk styrke, nevrobeskyttelse og oppløsning av nevroinflammasjon.

Her gjennomgår vi rollen til det endocannabinoide systemet i iboende nevrobeskyttende mekanismer og dets terapeutiske potensial for behandling av nevroinflammasjon og tilhørende synaptopati.

Nøkkelord: endocannabinoider; N-acyletanolaminer; nevroinflammasjon; glutamatmediert eksitotoksisitet; nevrodegenerative sykdommer; synaptisk plastisitet.

1. Høydepunkter

• Retrograd endocannabinoid signalering gir en mekanisme som nevroner raskt regulerer styrken til sine synaptiske input.

• Stimulering av postsynaptiske nevrotransmitterreseptorer og vedvarende Ca2+-tilstrømning er en sterk utløser for produksjonen av endocannabinoider (eCB) og deres kongener.

• Nevroinflammasjon og endringer i endocannabinoid signalering er implisert en rekke nevrologiske lidelser.

• Den aktivitetsavhengige flyten av glutamat og eCB fra synapser kontrollerer mikroglialattraksjon og sekresjon av pro-inflammatoriske og pro-overlevelsesfaktorer, og definerer synapsens stabilitet under betennelse og eksitotoksisitet.

• Den farmakologiske hemmingen av eCB-nedbrytning utøver en primær effekt på skadede steder, hvor disse mediatorene produseres aktivt de novo.

• Det endocannabinoide systemet formidler kommunikasjon innenfor trepartssynapsen under utvikling og oppløsning av nevroinflammasjon.

2. Introduksjon

Nevroinflammasjon er allment ansett som betennelse i sentralnervesystemet (CNS) som omfatter hjernen og ryggmargen. Den inflammatoriske prosessen er drevet av frigjøring av pro-inflammatoriske mediatorer som cytokiner, prostaglandiner og reaktive oksygen- og nitrogenarter av aktiverte endotel- og gliaceller med påfølgende infiltrasjon av perifere inflammatoriske celler inn i CNS.

Som en konsekvens kan nevroinflammasjon føre til ødem, vevsskade og tap av nevronale funksjoner, samt akselerere og forårsake kognitiv svekkelse og nevrodegenerative sykdommer. Vanlige utløsere av kronisk nevroinflammasjon inkluderer giftige metabolitter, skadelige selvproteiner under autoimmunitet, aldring, bakterielle og virusinfeksjoner, samt traumatisk hjerne- og ryggmargsskade.

Endocannabinoidsystemet (ECS), som består av cannabinoidreseptorene CB1 og CB2, deres viktigste endogene ligander 2-arakidonylglycerol (2-AG) og arachidonoylethanolamid (AEA eller anandamid), og deres syntetiserende og nedbrytende enzymer, spiller en avgjørende rolle i den iboende responsen på nevroinflammasjon, hjerneskade og nevrodegenerative sykdommer [1–3].

Dette systemet utvides nå med liganden som ikke viser affinitet for CB1/2, men som viser cannabimimetisk aktivitet og kan modulere handlingene til sanne CB-er.

N-acyletaolaminer generert som AEA-kongener sammen med lipo-aminosyrer og acylkonjugater av nevrotransmittere utøver sine biologiske aktiviteter gjennom forskjellige reseptorer som peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR)- [4], forbigående reseptorpotensiell kationkanalunderfamilie V-medlem 1 (TRPV1) og ikke-cannabinoid G-proteinkoblede reseptorer (GPR).

Disse forbindelsene, så vel som ekte eCB-er, deres molekylære mål, overordnet samspill og metabolisme omfatter endocannabinoidomet som har en stor rolle i homeostatisk respons på skadelige endogene og eksogene stimuli.

Eksistensen av flere mål og ruter for ligandsyntese og nedbrytning i endocannabinoidomet muliggjør kompleks skanning av cellulære tilstander og tillater tett regulert respons på relevante endringer.

Av spesiell interesse er involveringen av dette systemet i iboende beskyttende responser mot inflammatoriske og nevrodegenerative prosesser i hjernen, da målrettet manipulering av dette systemet har høyt terapeutisk potensial.

I denne anmeldelsen gir vi en oversikt over det immunregulerende og nevrobeskyttende potensialet til endocannabinoidom under nevroinflammasjon.

3. Det endocannabinoide systemet

ECS er et komplekst biologisk nettverk som er involvert i vedlikehold av homeostase. Det består av en familie av naturlig forekommende signallipider, endocannabinoidene (eCB), deres syntetiserende og nedbrytende enzymer, spesifikke transmembrane eCB-transportører og reseptorer.

Komponenter av ECS finnes i hele kroppen: i CNS, i celler i immunsystemet, leveren, reproduksjonssystemet, luftveiene, mage-tarmkanalen, det kardiovaskulære systemet og i skjelettmuskulaturen.

3.1. Metabolisme av endocannabinoider og relaterte forbindelser

Nivåer av eCB varierer mellom spesifikke regioner i hjernen og varierer mellom dyrearter. I rottehjerner ble basale 2-AG-nivåer estimert til 2–10 nmol/g [5], mens AEA ble påvist i området 3–30 pmol/g [6] og utgjør typisk bare 1–3 % av genererte NAEer [7].

Selv om begge, 2-AG og AEA, blir referert til som eCBer, er deres metabolske veier helt forskjellige. 2-AG dannes fra arakidonsyreholdige membranfosfolipider via tre hovedveier: * fra diacylglycerol (DAG) via DAGlipase, ** fra 2-acyllysofosfatidinsyre (LPA) via 2-LPA-fosfatase , og *** fra 2-acyllysofosfatidylinositol (LPI) via lysofosfolipase C.

På samme måte produseres AEA og beslektede NAE-er etter behov som respons på visse stimuli [8,9] fra membranglyserofosfolipider via transacylering-fosfodiesterase-veien som omfatter to hovedenzymer, Ca2+-avhengig N-acyltransferase og N-acyl-fosfatidyletanolamin hydrolyserende fosfolipase D (NAPE-PLD) (Figur 1).

Lysofosfolipider, generert under 2-AG-syntese og produsert i høyere nivåer under inflammatoriske tilstander som nevroinflammasjon [10], har selv biologisk aktivitet.

For eksempel aktiverer LPI-stilling, LPI og dens metabolitt LPA henholdsvis GPR55-, GPR119- og LPA-reseptorer for å modulere celleproliferasjon, migrasjon, cytokin- og kjemokinsekresjon, apoptose/overlevelse.

Figur 1. Hovedveier for generering og nedbrytning av endocannabinoid (eCB). Monoacylglyceroler, som 2-arakidonylglycerol (2-AG), og N-acyletanolaminer som arachidonoylethanolamid (AEA) genereres fra membranfosfolipider og gir forløpere som brukes i syntesen av lipoaminosyrer og N-acylnevrotransmittere .

Produksjon av eCB-er er assosiert med generering av lysofosfolipider, som lysofosfatidylinositol (LPI) og lysofosfatidinsyre (LPA). ABHD6/12, alfa/beta-hydrolasedomene inneholdende 6/12; ADH, alkoholdehydrogenase; 2-AG,2-arakidonylglycerol; ALDH, aldehyddehydrogenase; COX, cyklooksygenase; DAG, diacylglycerol; DAGL, diacylglycerolipase; FAAH, fettsyreamidhydrolase; HPETE-Gs, glyserolestere av 12- eller 15-hydroperoksy-eikosatetraensyre; IP3R,inositoltrisfosfatreseptor; LOXer, lipoksygenaser; MAGL, monoacylglycerol lipase; NA, NAE-hydrolyserende syreamidase; NAE, N-acyletanolamin, NAPE, N-acylfosfatidyletanolamin; NAPE-AT, NAPE-dannende N-acyltransferase; PA, fosfatidinsyre; PAM, peptidyl-glycin alfa-amiderende monooksygenase; PGE2-G, prostaglandin E2–glyserolester;PGE2S, prostaglandin E2-syntase; PI, fosfatidylinositol; PIP, fosfatidylinositol 3-fosfat; PIP2, fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat; PL, fosfolipase; PTPN22, protein tyrosinfosfatase ikke-reseptor type 22; SHIP1, SH-2som inneholder inositol 50 polyfosfat 1.

Den viktigste nedbrytningsveien til 2-AG anses å være hydrolysen til arakidonsyre og glyserol, som kan katalyseres av flere enzymer, inkludert monoacylglycerollipase (MAGL), fettsyreamidhydrolase (FAAH), /-hydrolasedomeneholdig (ABHD) 6 og ABHD12-proteiner (gjennomgått i [4,11]).

Videre kan arakidonoyldelen av 2-AG oksygeneres av cyklooksygenase (COX)-2 og lipoksygenaser, noe som resulterer i dannelsen av pro-inflammatoriske glyseylprostaglandiner, slik som prostaglandin E2-glyserolester (PGE{{4) }}G), eller hydroperoksyderivater av henholdsvis 2-AG [12,13].

Selv om den fysiologiske betydningen av oksygeneringsveiene forblir uklar, har biologiske aktiviteter av glyseylprostaglandiner blitt rapportert [12]. Den essensielle nedbrytningsveien til NAE er deres hydrolyse til frie fettsyrer og etanolamin av FAAH.

Alternativt ble NAE-hydrolyserende syreamidase (NAAA), et lysosomalt enzym, som er strukturelt lik sur ceramidase og hydrolyserer NAE ved sur pH, beskrevet [14]. Både spesifikke FAAH- og NAAA-hemmere representerer lovende terapeutiske verktøy for behandling av nevrologiske og inflammatoriske lidelser ettersom de øker de endogene nivåene av bioaktive NAE-er [15,16].

I tillegg til hydrolytisk nedbrytning oksygeneres flerumettede NAE-er som AEA, DHEA og EPEA av COX-2, lipoksygenaser og cytokrom P450s og omdannes til prostaglandin-etanolamider (prostamider) eller ω-3endocannabinoide epoksider, biologiske aktiviteter i seg selv [17,18]. Syntese- og nedbrytningsveiene til eCB er oppsummert i figur 1.

Lipoaminosyrer og N-acyl-nevrotransmittere syntetiseres som et resultat av konjugasjonen av en aminosyre/nevrotransmitter med frie fettsyrer eller acyl-CoA. I tillegg kan N-arachidonoylglycin genereres fra AEA i sekvensielle trinn katalysert av alkoholdehydrogenase og aldehyddehydrogenase. N-arachidonoyldopamin (NADA) biosyntese i hjernen skjer gjennom direkte konjugering av dopamin med arakidonsyre.

I denne prosessen er FAAH enten et hastighetsbegrensende enzym som frigjør arakidonsyre fra AEA, akonjugasjonsenzym eller begge deler [19]. N-acyl-nevrotransmittere og lipo-aminosyrer brytes ned av FAAH eller gjennom modifisering av acyl- eller aminosyre-/nevrotransmitterrester.

3.2. Molekylære mål for det endocannabinoide systemet

De viktigste eCB-ene 2-AG og AEA binder seg til de sentrale og perifere G-proteinkoblede cannabinoidreseptorene CB1 og CB2. 2-AG oppfører seg som en full agonist ved CB1 og CB2, mens AEA er en delvis agonist av CB1, men nesten inaktiv ved CB2. Både CB1 og CB2 er G-proteinkoblede reseptorer som samtidig kan aktivere flere grupper av G-proteiner.

For det første ble begge reseptorene vist å være assosiert med G-proteiner fra Gi/o-familien, mens senere ytterligere signalering via Gs og Gq er rapportert. Gi/osubenheter hemmer adenylylcyklase eller kobler til den mitogenaktiverte proteinkinase (MAPK)-veien [20,21] Gs stimulerer adenylylcyklase [22], Gq kobles til fosfolipase C for å fremme frigjøring av intracellulært kalsium [23,24] og G underenheter avledet fra Gi/oinhiberer spenningsstyrte kalsiumkanaler (VGCC) [25].

Videre er koblingen av arrestiner med både CB1 og CB2 implisert i reseptordesensibilisering, internalisering og Gprotein-uavhengig signalering [26–28]. CB1-reseptorer uttrykkes hovedsakelig i nervesystemet, med anrikning i GABAerge aksonterminaler, og er blant de mest rikelig med GPCR i hjernen, mens CB2-reseptorer hovedsakelig uttrykkes i celler i immunsystemet og også oppdaget inmicroglia.

Nevronuttrykket av CB2-reseptorer, som i lang tid forble kontroversielt, er nå vist i hjernestammenuroner og dopaminerge neuroner i mellomhjernen [29–31].

De viktige egenskapene til neuronal CB2 er deres lave basale uttrykk sammenlignet med CB1, og høy induserbarhet under relevante stimuli som betennelse eller avhengighet [32,33]. Det funksjonelle bidraget til CB1/2 (som reseptorer for ekte eCBer, 2-AG og AEA) i forskjellige hjerneceller er vist i tabell 1.

Foruten CB1 og CB2, samhandler en rekke NAEer og monoacylglyceroler også med flere andre reseptorer (figur 2).

AEA aktiverer den forbigående reseptorpotensiale kationkanal-underfamilien V-medlem 1 (TRPV1), implisert i synaptisk overføring og smertesensasjon, og ser ut til å være en delvis agonist for ikke-CB-reseptoren GPR55 [35].

I tillegg har interaksjonen mellom 2-AG- og ikke-CB-reseptorer dukket opp nylig. Flere studier har antydet at i tillegg til CB1 og CB2, finnes det ikke-CB1 og ikke-CB2 cannabinoidrelaterte foreldreløse GPCRer inkludert GPR18, GPR55 og GPR119 [36].

Det ble demonstrert at 2-AG binder seg til GABAA-reseptorer og kan modulere virkningen av nevrosteroider ved GABAA-reseptorer [37]. Dessuten binder og aktiverer endocannabinoider og noen av deres metabolitter peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR) [38].

Figur 2. Endocannabinoidene (eCB), relaterte forbindelser og deres molekylære mål.

Viktige eCB-er er monoacylglyceroler (som 2-arakidonylglycerol), N-acyletanolaminer (som arakidonoylethanolamid), lipoaminosyrer, N-alle nevrotransmittere eller primære fettsyreamider, og har ulik affinitet for cannabinoidreseptorer (CB)1/2 , ikke-cannabinoid G-protein-koblede reseptorer (GPRs), og transient reseptor potensielle kationkanal underfamilie V medlem 1 og 4 (TRPV1 og TRPV4). 2-AGE, 2-arakidonglyceryleter (ingen landende eter); DEA, dokosatetraenoyletanolamid; DHEA, dokosaheksaenoyletanolamid; EPEA, eikosapentaenoyletanolamid; HEA, homo-linolenyletanolamid; LEA, linoleyletanolamid; 2-LG, 2-lin oleoyl glycerol; LPA5, lysofosfatidinsyrereseptor 5; OEA, oleoyl etanolamid; 2-OG, 2-oleoylglyserol, PEA, palmitoyletanolamid; SEA, stearoyletanolamid; TRPM8, forbigående reseptor potensiell kationkanal underfamilie M (melastatin) medlem 8.

Mettede og enumettede NAE viser ikke ligandaffinitet for cannabinoidreseptorer, men utøver heller sine biologiske aktiviteter gjennom forskjellige reseptorer og veier.

PEA (C16:0 N-acyletanolamin) har vist seg å fremme antiinflammatoriske, smertestillende, antioksidative og nevrobeskyttende virkninger [39,40]. De fleste av effektene er mediert av PPAR- [41]. Dessuten har det blitt rapportert at PEA aktiverer TRPV1 [42] og GPR55 [43], og øker 2-AG- og AEA-nivåer via hemming av FAAH-ekspresjon [44].

OEA (C18:1 N-acyletanolamin) er hovedsakelig kjent for sin anorektiske aktivitet i eksperimentell Figur 2. Endocannabinoidene (eCB), relaterte forbindelser og deres molekylære mål.

MajoreCB-er er monoacylglyceroler (som 2-arakidonylglycerol), N-acyletanolaminer (som arachidonoylethanolamid), lipoaminosyrer, N-alle nevrotransmittere eller primære fettsyreamider, og har ulik affinitet for cannabinoidreseptorer (CB)1/2 , ikke-cannabinoid G-protein-koblede reseptorer (GPRs), og transient reseptor potensielle kationkanal underfamilie V medlem 1 og 4 (TRPV1 og TRPV4).

2-AGE, 2-arachidonglyceryleter (ingen landende eter); DEA, dokosatetraenoyletanolamid; DHEA, dokosaheksaenoyletanolamid; EPEA, eikosapentaenoyletanolamid; HEA, homolinolenyletanolamid; LEA, linoleyletanolamid; 2-LG, 2-lin oleoyl glycerol; LPA5, lysofosfatidsyrereseptor 5; OEA, oleoyl etanolamid; 2-OG, 2-oleoylglyserol, PEA, palmitoyletanolamid; SEA, stearoyletanolamid; TRPM8, transient reseptor potensiell kationkanal underfamilie M (melastatin) medlem 8.

Mettede og enumettede NAE viser ikke ligandaffinitet for cannabinoidreseptorer, men utøver heller sine biologiske aktiviteter gjennom forskjellige reseptorer og veier. PEA (C16:0 N-acyletanolamin) har vist seg å fremme antiinflammatoriske, smertestillende, antioksidative og nevrobeskyttende virkninger [39,40]. De fleste av effektene er mediert av PPAR- [41].

Dessuten er det rapportert at PEA aktiverer TRPV1 [42] og GPR55 [43], og øker 2-AG- og AEA-nivåer via hemming av FAAH-ekspresjon [44].OEA (C18:1 N-acyletanolamin) er hovedsakelig kjent for sin anorektiske aktivitet i eksperimentelle modeller, men har også vist seg å mediere antiinflammatoriske, smertestillende og antioksidative effekter. OEA binder seg med høy affinitet til PPAR- [45]) og interagerer med TRPV1 [46].

Nyere bevis støtter antagelsen om at SEA (C18:0 N-acyletanolamin) medierer antiinflammatoriske og nevrobeskyttende aktiviteter [47], selv om det ikke er direkte data om dets molekylære mål. I tetraden av atferdstester som anses å være svært prediktive for cannabimimetiske forbindelser, oppfører SEA seg på samme måte som AEA.

Dette kan være et resultat av den såkalte "entourage"-effekten av SEA, som potenserer effekten av AEA ved å hemme dens nedbrytning [48]. SEA demonstrerte nevrobeskyttende egenskaper, reduserte utbruddet av betennelse og begrenset infiltrasjon av leukocytter inn i hjerneparenkymet i en musemodell av systemisk betennelse.

Det ser ut til å være et visst terapeutisk vindu for SEA-behandling etter utbruddet av betennelse. Mus behandlet med SEA hadde høyere nivåer av 2-AG eller dens stabile isomer 1-AG, i prefrontalcortex og hippocampus. Denne økningen av 2-AG/1-AG-nivåer gikk foran økningen av neuronal CB1/2-ekspresjon og antyder interferens av SEA med eCB-systemet [47].

Dessuten har SEA vist seg å beskytte mot oksidativt stress og å ha smertestillende egenskaper. I likhet med AEA, PEA og OEA ble det demonstrert at SEA, sammen med linoleylethanolamid (LEA), eicosapentanoylethanolamid (EPEA) og docosahexaenoylethanolamine (DHEA) er aktivatorer av PPAR- [49].

LEA ble vist å aktivere TRPV1 [50], og GPR119, og å hemme AEA-hydrolyse av FAAH. Forbehandling med LEA før iskemi/reperfusjonsskade reduserte kortikalt infarktvolum og nevrologisk underskudd signifikant [51].

N-dokosaheksaenoyletanolamid (DHEA, synaptamid) fremmer nevrogenese, neuritogenese og synaptogenese [52] som en endogen ligand av GPR110 [53], et medlem av adhesjon-GPR-familien som er sterkt uttrykt i fosterhjernen. Under systemisk betennelse bidrar de immunregulerende funksjonene til GPR110 til den antiinflammatoriske virkningen av synaptamid [54].

Et sammendrag av de kjente signalveiene og antiinflammatoriske virkningene til de viktigste endogent produserte NAE-ene er presentert i figur 3.

For more information:1950477648nn@gmail.com