Ny innsikt og potensiell terapeutisk målretting av CB2 cannabinoidreseptorer i CNS-lidelser del 3

4.1.5. CB2R-ECS i autismespektrumforstyrrelse (ASD)

Med de nylige fremskrittene innen cannabis- og cannabinoidforskning, sammen med den økte aksepten av cannabismedisin, har cannabinoider blitt godkjent i barnesykdommer inkludert epilepsi, som diskutert nedenfor, og i autismespektrumforstyrrelse (ASD).

Epilepsi er en alvorlig nevrologisk sykdom. I løpet av hele sykdomsforløpet vil pasienter ikke bare lide av fysiske og psykologiske effekter, men også forårsake alvorlig skade på hukommelsen. Vi bør imidlertid se positivt og optimistisk på denne problemstillingen.

Først må vi forstå hva epilepsi er. Enkelt sagt er epilepsi unormal elektrisk aktivitet i hjernen forårsaket av at nevroner i hjernen mister sin normale frekvens. Dette kan føre til en rekke symptomer som tap av bevissthet, kramper, synsforstyrrelser osv. Forekomsten av epilepsi påvirker ofte pasientenes liv og arbeid, noe som har stor innvirkning på hukommelsen. Vi bør imidlertid innse at dette kun er en midlertidig effekt av epilepsi på hjernefunksjonen, og det betyr ikke at epilepsi vil forårsake permanent hukommelsestap.

For det andre må vi merke oss at hukommelsesproblemer hos epilepsipasienter kan lindres. Faktisk kan noen medisiner og andre behandlinger bidra til å kontrollere symptomene, og dermed hjelpe pasienter med å bevare hukommelsen. I tillegg kan epilepsipasienter også bruke ulike metoder for å trene hjernen og forbedre hukommelsen. Lær for eksempel nye ting, spill lese-, stave- og minnespill og mer. Stimulering av hjernen ved disse aktivitetene kan fremme synaptiske forbindelser, og dermed forbedre hukommelsesfunksjonen.

Til slutt må vi hjelpe mennesker med epilepsi å møte livet positivt og optimistisk. Selv om epilepsi kan ha en viss innvirkning på hukommelsen deres, er det ikke et problem de ikke kan overvinne. Mange mennesker med epilepsi fortsetter å leve vellykkede liv, med utmerkede jobber og relasjoner. Vi bør oppmuntre dem og la dem vite at de kan oppnå drømmene sine.

For å oppsummere er det en sammenheng mellom epilepsi og hukommelse, men dette betyr ikke at epilepsi vil få deg til å miste hukommelsen. I stedet bør vi aktivt arbeide for å lindre symptomene og forbedre hukommelsesferdighetene til epilepsipasienter, og dermed hjelpe dem til å unnslippe virkningen av sykdommen og leve et aktivt, sunt og vellykket liv. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig, fordi Cistanche deserticola også kan regulere balansen av nevrotransmittere, som å øke nivåene av acetylkolin og vekstfaktorer. Disse stoffene er svært viktige for hukommelse og læring. I tillegg kan Cistanche deserticola også forbedre blodstrømmen og fremme oksygentilførsel, noe som kan sikre at hjernen får tilstrekkelig med næringsstoffer og energi, og dermed forbedre hjernens vitalitet og utholdenhet.

Klikk vet kosttilskudd for å forbedre hukommelsen

ASD har en tidlig debut i barndommen og en livslang progresjon. Det er preget av dårlige sosiale ferdigheter, underskudd i kommunikasjon, samt stereotyp atferd [111]. TheECS spiller en betydelig rolle i ASD. En gjennomgang av rollen til ECS i autisme fant at endocannabinoid signalering spiller en nøkkelrolle i mange menneskers helse- og sykdomstilstander i CNS [112].

Imidlertid er det begrenset litteratur, pre-klinisk og klinisk, om rollen til CB2R ved ASD. CB2R-er ble også identifisert som et mulig mål for autisme i foreløpig forskning. Faktisk, i våre tidligere studier, i lillehjernen til BTBR T + tF/J, en musemodell av ASD, rapporterte vi et økt nivå av CB2A mRNA-ekspresjon, men ikke av CB2BR, gen-transkripsjonsisoformer [15].

En kontrollert studie av ASD utført på autistiske barn viste at genuttrykk for CNR2, men ikke CNR1, ble oppregulert i perifere mononukleære blodceller (PBMC). Resultatet indikerte at CNR2-genekspresjonen var signifikant høyere hos individer med ASD sammenlignet med kontroller. I tillegg var genuttrykket for et av enzymene som er ansvarlige for syntesen av endocannabinoidanandamid (NAPE-PLD) betydelig lavere hos individer med ASD.

Dette kunne ha forårsaket en økning i CB2Rs som følge av en reduksjon i AEA-syntese, noe som kanskje indikerer en redusert ECS-tone i ASD [113]. Selv om det er en multifaktoriell og antatt kobling mellom ECS til ASDer, er det ingen solide biomarkører. Andre er stadig mer overbevist om at en medisinsk cannabisbehandling kan gi cannabis-responsive biomarkører og at ECS kan bli endret i ASD. Undersøkelsene våre ved bruk av BTBR T + tF/J og andre prekliniske musemodeller er imidlertid avhengige av karakterisering av atferdsendringer [15].

Det er mangel på grunnleggende og klinisk forskning, selv om våre tidligere studier kan støtte utviklingen av cannabinoider rettet mot ECS-komponentene. Det er støtte for et slikt syn, ettersom ECS-komponentene gir CB2R nevro-immunomodulerende mål for ASDer [114].

Det er viktig at mer grunnleggende og klinisk forskning utføres, og forsøk kan avdekke etiologien til ASD, som involverer ikke bare multigenetiske risikofaktorer, men også miljømessige nevroutviklingsfaktorer in utero. Med den økende kunnskapen om endring av ECS i ASDer, krever den første lindring av ASD-symptomer forsøk for å fastslå bruken av cannabis og cannabinoider som modulerer ECS i ASDer.

4.1.6. CB2R-ECS ved spiseforstyrrelser

Det er velkjent at ECS modulerer appetitten - et grunnlag for tilleggsbruk av cannabinoider for å motvirke AIDS kakeksi - og regulerer metabolismen av glukose i bukspyttkjertelen og leveren. "Diabesitet" refererer til forholdet mellom diabetes og fedme.

Selv om den ledende årsaken til denne metabolske lidelsen er en dårlig livsstil, er diabetes delvis knyttet til ECS-signalering i fett og metabolisme. Dette indikerer at dysreguleringen av tarm-ECS og endrede nivåer av PCB er assosiert med fedme og metabolsk syndrom. De fysiologiske rollene til ECS i mage-tarmkanalen (GIT), adipogenese og lipogenese gir en økende kobling i dysfunksjonen til ECS med fedme , metabolsk syndrom og andre forstyrrelser i periferien.

De vanligste spiseforstyrrelsene areanorexia nervosa (AN) og bulimia nervosa (BN), som presenterer unormal spiseatferd som vanligvis resulterer i alvorlig matrestriksjon med episoder med overspising og oppkast, uten signifikante endringer i kroppsvekt i BN og et dramatisk tap av kroppsvekt i AN [111].

De hypotalamiske eCBene har vist seg å modulere spiseatferd hos dyr og mennesker, og indikerer dermed rollen til ECS i patofysiologien til spiseforstyrrelser [115,116]. I en studie utført på 20 kvinner med AN, 23 kvinner med BN og 26 friske kvinner, ble nivåene av CB1R og CB2R uttrykk undersøkt. Studien fant ingen forskjeller i CB2R mRNA-nivåer i blodet til AN- og BN-pasienter sammenlignet med kontroller, uten signifikant forskjell mellom de to gruppene [117,118].

Så langt er det bare én studie på menneskelig genetisk assosiasjon for å identifisere om CNR2-genet er involvert i spiseforstyrrelser [119]. Totalt 204 individer med spiseforstyrrelser (94 AN og 111 BN) og 1876 friske japanske frivillige deltok i studien.

Anonsynonym CNR2 polymorfisme ble funnet å være knyttet til både AN og BN. R-allelen er betydelig mer utbredt hos personer med spiseforstyrrelser enn hos kontroller, ifølge funnene. Videre var det ingen endring i allelfrekvens mellom pasienter med AN og BN når de ble separert. Studiene viser en sammenheng mellom CB2R og spiseforstyrrelser når de tas sammen, men mer forskning er nødvendig for å bekrefte disse funnene.

4.2. CB2Rs potensielle rolle i nevrologiske og nevrodegenerative lidelser

4.2.1. CB2R-ECS ved Alzheimers sykdom (AD)

På grunn av den nevrobeskyttende rollen til CB2R i CNS-lidelser med nevroinflammatoriske biomarkører, har det vært interesse og fokus på potensialet for å målrette CB2R ved Alzheimers sykdom (AD) i flere dyremodeller av AD. AD er karakterisert ved unormal akkumulering av -amyloid (A) i senile plakk i hjernen, som forårsaker kognitiv svekkelse, hukommelsestap og atferdsendringer på grunn av nevrodegenerasjon og betennelse [120].

Studier viser at ECB har vist seg å redusere A-indusert mikroglia-aktivering og nevroinflammasjon [121–123]. Nylig har CB2R-er tiltrukket seg oppmerksomhet i AD-undersøkelser på grunn av deres uttrykk i immunceller og deres forbedrede uttrykk under betennelse. Studier viste at det er økt ekspresjon av CB2R i hjernevev hos AD-pasienter og musemodeller som uttrykker patogene varianter av amyloidforløperproteinet (APP) [121,124,125].

Tidligere forskning fant at genetisk sletting av CB2R økte Iba1-farging og forverret løselig A42 og plakkavsetning [126], noe som antyder at CB2R spiller en nøkkelrolle i å forhindre amyloidplakkpatologi i AD [127]. Hos mus forbedret administrering av JWH-133 kognitiv svekkelse, hemmet nevroinflammasjon og oksidativt stress, reduserte tau-hyperfosforylering, indusert vasodilatasjon [128,129] og forbedret glukoseopptak, noe som indikerer at CB2R-agonister kan brukes som nootropika [130].

En fersk studie som vurderer rollen til AEAanalog-N-linoleyltyrosin (NITyr) i APP/PS1-mus som etterligner AD-modellen, viste at NITyr beskyttet nevroner mot A-skade, som hovedsakelig er mediert av CB2R-ene [131]. Interessant nok Rivas-Santisteban et al. [132] demonstrerte at CB2R-aktivering sløvet NMDA-reseptormediert signalering i primære hippocampale nevroner fra en APPSw/Indmice-modell av AD, noe som antyder en rolle av CB2R i AD-patogenesen. I tillegg, hos AD-modellmus, ble CB2R-aktivering av JWH-015 funnet å forbedre gjenkjennelighet av nye objekter, samtidig som den regulerer mikroglia-mediert nevroinflammasjon og dendritisk kompleksitet på en regionspesifikk måte (Li et al., 2019) [133] .

En parenteral administrering av 1-((3-benzyl-3-metyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)karbonyl)piperidin (MDA7), en ny selektiv CB2R-agonist, hemmet aktiveringen av mikrogliaceller og astrocytter, reduserte ekspresjonsnivået av CB2R, forbedret clearance av A og forbedret kognisjon og hukommelse i AD-modeller for gnagere [134,135]. I forskjellige in vitro og in vitro vivo AD-modeller, CB2R-aktivering reduserte nivåene av nevrotoksiske faktorer og pro-inflammatoriske mediatorer produsert av reaktive astrocytter og mikroglialceller, stimulerte mikroglial spredning og migrasjon og reduserte A-nivåer [136–138].

Til tross for en stor mengde bevis for involvering av CB2R i reduksjon og prosessering av A i en musemodell av AD, er det vanskelig å bestemme den terapeutiske verdien av cannabisbaserte medisiner i AD [139]. Noen rapporter viser at mus med CB2R-mangel viste en reduksjon i mikrogliaceller og makrofager, reduserte ekspresjonsnivåer av hjernepro-inflammatoriske cytokiner, reduserte konsentrasjoner av løselig A 40/42 og forbedret kognitiv og læringssvikt [121]. I noen få kliniske studier er det motstridende rapporter om potensialet til CB2R-liganden i AD, og ​​ytterligere forskning er nødvendig for å bestemme den potensielle rollen til CB2R i mennesker og dyremodeller av AD.

4.2.2. CB2R-ECS ved Parkinsons sykdom (PD)

Tidligere studier indikerte endringer i ECS, spesielt med interaksjonen mellom det dopaminerge systemet og eCB i basale ganglier assosiert med bevegelsesforstyrrelser, et av kjennetegnene ved Parkinsons sykdom (PD). PD er en bevegelsesforstyrrelse karakterisert ved degenerering av dopaminerge nevroner, som resulterer i motorisk dysfunksjon [140,141].

Sykdomsprogresjon er preget av betennelse gjennom aktivering av mikroglia [142] og en økning i cytokiner [143,144]. Akkumulert bevis tyder på at det er et sterkt potensial for ECS til å gi nevrobeskyttelse mot akutte eller kroniske nevrodegenerative lidelser [145–149]. CB2R-nivåer var signifikant forhøyet i dyremodeller av PD og postmortem-studier av PD-pasienter, og denne økningen korrelerte signifikant med en økning i mikroglial aktivering, noe som indikerer den mulige rollen til CB2R i PD [61,150]. Studier viste en nedregulering av CB2R i substantia nigraand hippocampus tre uker etter 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)-injeksjon i mus med MPTP-indusert Parkinsons syndrom.

I tillegg har AM1241, denne selektive CB2R-agonisten, vist seg å regenerere DA-neuroner etter den nevrotoksiske effekten av MPTP-behandling [145]. Videre viste mus som manglet CB2R forbedret aktivering av mikrogliaceller og en mye mer intens forringelse av tyrosinhydroksylase (TH)-holdige nigrale nevroner i dyremodeller av PD [150], som støttet den potensielle nevrobeskyttende rollen til CB2Rs. I dyremodeller av PD, ∆9-THCV, en CB2R-agonist, reduserte motorhemmingen forårsaket av 6-hydroksydopamin (6-OHDA) og tapet av TH-positive nevroner forårsaket av en 6-OHDA-lesjon i substantia nigra etter henholdsvis akutt og kronisk administrering. Imidlertid var CB2R dårlig oppregulert i rottenes substantia nigra som respons på 6-OHDA.

Derimot viste substantia nigra av mus som hadde blitt injisert med lipopolysakkarid (LPS) en større oppregulering av CB2R. Forfatterne foreslår at ∆9-THCV forårsaket bevaring av TH-positive nevroner, sannsynligvis gjennom involvering av CB2Rs [151]. I en annen studie var den beskyttende effekten av JWH -015 mot MPTP-indusert nigrostriatal degenerasjon og undertrykkelse av mikroglial aktivering/infiltrasjon gjennom aktivering av CB2Rs [152] implisert. I tillegg viser rapporter at BCP reduserte oksidativt stress og nevroinflammasjon, blokkerte gliose og pro-inflammatorisk cytokinfrigjøring og senket nigrostriatal degenerasjon i en rotenon (ROT)-indusert dyremodell av PD [153].

I likhet med de prekliniske studiene, avslørte kliniske studier at uttrykket av CB2R i forskjellige hjerneceller er oppregulert hos PD-pasienter. En studie viste at CB2R er forhøyet i mikrogliaceller rekruttert og aktivert på skadede steder i substantia nigra hos PD-pasienter sammenlignet med kontrollpersoner [150]. I en annen studie observerte forfatterne at CB2R var lokalisert i TH-holdige nevroner i substantia nigra ved signifikant lavere nivåer hos PD-pasienter sammenlignet med kontroller [154]. Dermed kan CB2R være et lovende farmasøytisk mål for å lindre Parkinsons symptomer og bremse sykdomsutviklingen ved Parkinsons sykdom.

4.2.3. CB2R-ECS ved Huntingtons sykdom

Huntingtons sykdom (HD) er en nevrodegenerativ sykdom forårsaket av utvidelsen av CAG-triplettrepetisjonen (cytosin-adenin-guanin) i genet som koder for proteinet huntingtin (Htt), som fører til kognitiv tilbakegang og unormale motoriske bevegelser (chorea) [1155 ]. For tiden er det ingen effektiv behandling for HS, og behovet for nye terapeutiske mål øker [1]. Fordi ECS er rikelig i basalgangliene, kan aktiveringen eller hemmingen av ECS-signalveien ha en stor innvirkning på motoriske responser [156], og CB2R dukker opp som et nytt terapeutisk mål for behandling og tidlig diagnose av HD [157]. I den transgene R6/2, CAG gjentatt lengde Huntingtonchorea musemodell, ble CB2R-uttrykk vist å være forhøyet i hippocampus, hjernen, striatum og cerebellum [158].

Studier fant også at mus som manglet CB2R var mer følsomme for malonat enn kontrollgruppen. I tillegg viste CB2R-mangelfulle mus en forbedret start av motoriske underskudd og økt alvorlighetsgrad [159,160]. Uttrykket av CB2R ble økt i striatal mikroglia i en transgen musemodell av HD og pasienter. I tillegg forverret den genetiske ablasjonen av CB2R HD, og ​​administrering av CB2R-selektive agonister reduserte den striatale nevrodegenerasjonen gjennom mikroglialaktivering [161]. Til sammen kan CB2R være et potensielt mål, og forbindelser som selektivt aktiverer CB2R kan brukes som et potensielt terapeutisk middel i behandlingen av HS.

4.2.4. CB2R-ECS ved multippel sklerose

Multippel sklerose (MS) er en autoimmun lidelse karakterisert ved betennelse, nevrodegenerasjon og demyelinisering av nevroner uten effektiv terapi [162], og studier viste rollen til CB2R i inflammatoriske tilstander assosiert med MS [157,163]. Mikroglial aktivering var knyttet til CB2R overekspresjon i en eksperimentell autoimmuneencefalomyelitt (EAE) dyremodell av MS [164]. HU-308, den CB2R-selektive agonisten, reduserte også dramatisk EAE-symptomer, aksonalt tap og mikroglial aktivering ved oral administrering [165]. O-1966, en CB2R-agonist, ble også funnet å redusere immuncelleinvasjon, redusere rulling av hvite celler og adhesjon til cerebrale mikrokar, og forbedre den nevrologiske funksjonen etter en fornærmelse av EAE-progresjonen [166].

Ytterligere forskning utført ved bruk av EAE-dyremodeller viste at BCP signifikant hemmer mikrogliaceller, CD4+ og CD8+ T-lymfocytter og cytokiner, reduserer aksonaldemyelinering og modulerer Th1/Treg-immunbalansen gjennom aktivering av CB2Rs [167] . Maresz et al. [164] rapporterte også at CB2R-ekspresjonen av encefalitogene T-celler reduserte den EAE-assosierte betennelsen. Videre, under EAE, viste CB2R-mangelfulle T-celler i CNS redusert apoptose, økt proliferasjon og økt produksjon av inflammatoriske cytokiner, noe som resulterte i alvorlig klinisk sykdom. Theiler murine encefalomyelitt-virus-indusert demyeliniserende sykdom (TMEV-IDD), som etterligner den sentrale nevronale demyeliniseringen som forekommer i MS, er en annen dyremodell av MS [168]. Hos TMEV-IDD-mus viste CB1R- og CB2R-agonistene forbedrede kliniske fordeler gjennom immunmodulerende og antiinflammatoriske mekanismer [169,170], som er et annet bevis for rollen til CB2R i MS. Postmortem og kliniske studier viste også involvering av CB2R ved MS. En assosiasjon mellom CB2R rs35761398 (Q63R) polymorfisme og MS ble funnet i en studie utført på totalt 100 iranske MS-pasienter og 100 friske kontroller [171].

Bevis tyder på at MS-pasienter viste signifikant forhøyet CB2-ekspresjon i B-celler, men ikke i T- eller NK-celler [172]. Yiangouet al. [173] indikerte et høyere nivå av mikrogliaceller i humane postmortem ryggmargsprøver. Bevis avslørte at T-lymfocytter, astrocytter og begge perivaskulære og aktive mikrogliaceller også ble observert å uttrykke CB2R i postmortem hjernevev fra MS-donorer [174]. Disse funnene tyder på at CB2R spiller en nevrobeskyttende funksjon i MS-patologi, og målretting av CB2R kan hjelpe til med behandling av symptomer og nevrologiske problemer hos MS-pasienter.

4.2.5. CB2R-ECS i amyotrofisk lateral sklerose

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en degenerativ sykdom som påvirker cortex, hjernestammen og de motoriske nevronene i ryggmargen. Forringelsen av både øvre og nedre motoriske nevroner er hovedtrekket ved sykdomsprogresjon [121,175]. Involveringen av CB2R i ALS har blitt demonstrert av forskjellige studier. En reduksjon i motorneurondegenerasjon og bevaring av motorfunksjonen i ALS ble observert etter selektiv aktivering av CB2R hos dyr [176–178]. TDP-43 transgene mus og postmortem prøvestudier viste at det er en oppregulering av CB2R i aktiverte mikrogliaceller [173,179]. Studier viste også at overlevelsesintervallet etter ALS-debut ble økt med 56 % etter administrering av CB2R-agonisten AM1241, startet ved symptomdebut [176]. I tillegg har Kim et al. [177] rapporterte en reduksjon i tegn på sykdomsprogresjon når AM1241 ble administrert etter utbruddet av tegn i anALS musemodell (hSOD1(G93A) transgene mus. En annen studie utført for å evaluere den nevroprotektive effekten av den fytokannabinoidbaserte medisinen Sativex® ved bruk av SOD1G93A , en eksperimentell modell av ALS, viste en signifikant økning av CB2R [180]. Alle disse bevisene indikerer at CB2R spiller en rolle i å forhindre progresjon av ALS. Derfor kan CB2R betraktes som et lovende mål for terapeutiske tilnærminger i ALS.

4.2.6. CB2R-ECS i epilepsi

Epilepsi er en vanlig nevrologisk sykdom som påvirker mer enn 70 millioner individer over hele verden. De for tiden tilgjengelige antiepileptika er ikke i stand til å kontrollere epileptiske anfall hos de fleste pasienter [181], og det er derfor behov for nye terapeutiske mål for effektive antiepileptika. Det er bevis på rollen til ECS-inepilepsi [182,183], og studier viste at CBD var effektiv i behandlingen av epileptiske anfall i prekliniske [184] og kliniske studier [185,186]. Rollen til CB2R i epileptiske anfall er dokumentert i andre studier [33,187]. En studie viste at den selektive CB2R-antagonisten AM630 hemmet en palmitoyletanolamid (PEA)-indusert økning i ventetiden for anfallsinitiering og reduserte varigheten av anfall i en akutt pentylenetetrazol (PTZ) rotteanfallsmodell [188]. I tillegg ble administrering av BCP funnet å forbedre anfallsaktiviteten i en musemodell [189]. Til tross for bevisene som viser rollen til CB2R i å kontrollere anfall hos dyr, fant få studier en mulig sammenheng mellom aktivering av CB2R og kontroll av anfall. I en studie med en HU-308, en CB2R-selektiv agonist, viste ikke HU-308 en anti-anfallseffekt, og AM630 økte anfallsgraden [190]. Dessuten økte CB2R-agonisten AM1241 anfallsintensiteten i en PTZ-modell [191], og AM630 og SR144528 kan øke følsomheten for anfall [190]. Studier som brukte genetisk manipulerte mus avslørte at CB2R knockout-mus viser en forbedret depileptisk mottakelighet, og en reduksjon i CB2R-aktivitet var assosiert med økt mottakelighet [192]. Samlet sett støtter akkumulert bevis involveringen av CB2R i patofysiologien til epileptiske anfall. Det forbedrede uttrykket av CB2R-er i hjernen under forskjellige sykdomstilstander, inkludert epilepsi, gjør dem til et viktig mål for nevrobeskyttelse, og derfor kan CB2R-er tjene som et mulig mål for behandling av epilepsi.

4.2.7. CB2R-ECS ved traumatisk hjerneskade

Traumatisk hjerneskade (TBI) er forårsaket av en mekanisk skade i hjernen som resulterer i dannelsen av et hematom som til slutt fører til langsiktige komplikasjoner og død [193]. Bevis viser involvering av CB2Rs i modulering av patofysiologien til TBI. Studier som brukte CB2R-agonisten, O-1966, hos mus med TBI indikerte at administrering av O-1966 svekket forstyrrelsen av blod-hjerne-barrieren og nevronaldegenerasjon [194], og induserte akutte nevrobeskyttende effekter [195] , som støtter en rolle til CB2Rs i forvaltningen av TBI. Det er også rapporter som viser en økning i uttrykket av CB2R hos mus med TBI assosiert med nevrologiske ødemmangler. I den studien fant forfatterne en positiv sammenheng mellom uttrykket av CB2R og TBI [59]. I en annen studie rettet mot å evaluere de potensielle effektene av CB2R-agonistene, HU-910og HU-914, i patofysiologien til TBI hos mus, Magid et al. [196] demonstrerte forbedret nevrobeskyttelse og nevroatferdsmessig utvinning. I en fersk studie beskyttet den selektive CB2R-agonisten, JWH133, skade på hvit substans via PERK-signalering i en rottemodell av traumatisk hjerneskade [197].

5. Konklusjoner og fremtidige terapeutiske perspektiver

Avslutningen av myten om at CB2R bare finnes i "periferien" og fraværet av ruseffekter av disse reseptorene økte interessen for undersøkelsen av disse reseptorene som et terapeutisk mål ved nevropsykiatriske og nevrodegenerative lidelser betydelig. Foreløpig kan vi ikke være helt fornøyd med de delvis effektive behandlingene for de fleste av disse lidelsene, og derfor er mer forskning berettiget for nye terapeutiske mål som bruker nye strategier, inkludert kunstig intelligens (AI), som kan ha bedre prediksjon og terapeutiske resultater med minimale bivirkninger.

Den raske eksplosjonen av cannabinoidforskning kan også transformere det nåværende landskapet ved å bruke in vitro- og in vivo-teknologier som vil forbedre vår forståelse av den potensielle rollen til CBR i nevropsykiatriske og nevrodegenerative lidelser. Til tross for den nylige fremgangen, har tilbaketrekkingen av FAAH-hemmeren under kliniske studier og de negative effektene på grunn av anti-fedme CB1R-antagonisten skapt forsiktighetstilnærminger i kliniske studier. Det er oppmuntrende at kliniske studier rettet mot CB2R, og godkjenning fra Foodand Drug Administration (FDA) av nabiximols for epileptiske anfall, gjør målkomponentene til CB2R-ECS til en farmakoterapeutisk strategi.

Funnene inkludert i denne gjennomgangen viste at CB2R er sterkt uttrykt i nevropsykiatriske og nevrodegenerative lidelser, og at selektive CB2R-ligander har lovende effekter på den symptomatiske behandlingen av disse lidelsene. Ytterligere studier er nødvendig for å evaluere involveringen av CB2R i disse lidelsene ved å bruke hele spekteret av verktøy som er tilgjengelige for å studere CB2R og deres selektive ligander i dyremodeller så vel som i kontrollerte kliniske studier. Slike fremtidige studier må inkludere translasjons- og kliniske profiler og in vivo- og in vitro-modeller som uttrykker humane CB2R-er. Videre vil en nøye evaluering av bivirkningene forbundet med kronisk behandling av CB2R-ligander gi ytterligere innsikt i den potensielle rollen til CB2R-er i regulering av nevrofysiologiske og atferdsmessige funksjoner. av assosierte genetiske polymorfismer gir mål for terapeutisk intervensjon i nevropsykiatriske og nevrodegenerative lidelser. Faktisk har tettheten til eCB-reseptorer og nivåene av eCB-er blitt foreslått som mulige biomarkører ved nevropsykiatriske lidelser.

Med det økende beviset på at CB2R-er er involvert i hjernen, krever den funksjonelle rollen til CB2R-nevro-immunaksen i patofysiologisk signalering i utviklingen av psykiatriske lidelser ytterligere undersøkelser. Det er også bemerkelsesverdig at bestemmelsen av krystallstrukturene til CB1R og CB2R avslører et yin-yang forhold og en funksjonell profil av CB2R-antagonisme versus CB1R-agonisme [43.133.198]. Dette fremhever et annet område der CB1R og CB2R ser ut til å fungere både uavhengig og/eller samarbeidende, og som vil dra nytte av utviklingen av kritiske medisinske applikasjoner. Det er begrensninger og bekymringer angående bruken av CB2R-medisin for nevrologiske lidelser, da de er rikelig uttrykt i periferien og kan ha perifere bivirkninger, mens de kan være nyttige ved CNS-lidelser assosiert med nevroinflammasjon. 

Det bør understrekes at en direkte farmakologisk eller genetisk manipulasjon av ECS kan gi en annen effekt enn de som produseres av fytokannabinoider. Videre vil forskning som evaluerer de mange forbindelsene i cannabis, sammen med terpener og flavonoider, bidra til vår forståelse av denne naturlige eCBomen i nevropsykiatriske og nevrodegenerative lidelser og bidra til nye biomarkører og terapeutiske midler.

Forfatterbidrag: BGK søkte i litteraturen og skrev de første og påfølgende utkastene til manuskriptet. ESO overvåket og reviderte manuskriptet. HI og YH bistod i litteraturforskningen og med å skrive manuskriptet. Alle forfattere har lest og godtatt den publiserte versjonen av manuskriptet.

Finansiering: University of Yamanashi og Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science støttet arbeidet og samarbeidsforskningen til Dr. Ishiguro og Dr. Horiuchi. Forskningen i Dr. Onaivis gruppe sammen med Dr. Berhanu Kibret er støttet av NIAAA-NIH-stipend AA027909, William Paterson University, og dekanen for CoSH, Dr. Venkat Sharma. CoSH-midlene støtter studenter og dyrelaboratorieanlegget.

Uttalelse fra institusjonell vurderingskomité: Ikke aktuelt.

Informert samtykkeerklæring: Ikke relevant.

Datatilgjengelighetserklæring: Ikke relevant.

Interessekonflikter: Forfatterne erklærer at det ikke er noen potensiell interessekonflikt.

Forkortelser

6-OHDA, 6-hydroksydopamin; AC, adenylylcyklase; AD, Alzheimers sykdom; AEA, anandamid; AI, kunstig intelligens; ALS, amyotrofisk lateral sklerose; AN, anorexia nervosa; APP, amyloid forløperprotein; ASD, autismespekterforstyrrelse; A, -amyloid; BCP, -karyofyllen;BN, bulimia nervosa; CB1R, cannabinoid type 1 reseptor; CB2R, cannabinoid type 2-reseptor; CBD, cannabidiol; CMS, kronisk mild stress; CNS, sentralnervesystemet; CPP, betinget stedspreferanse; D1Rs, dopamin type 1-reseptorer; EAE, autoimmun encefalomyelitt; eCBome, endocannabinoidome; eCBer, endocannabinoider; ECS, endocannabinoid system; ERK, 1/2 ekstracellulær signalregulert kinase; FDA, mat- og legemiddeladministrasjon; GIT, mage-tarmkanalen; GPCRs, G-proteinkoblede reseptorer; HD, Huntingtons sykdom; JNK, Jun N-terminal proteinkinase; Kir,innover liktende kaliumstrømmer; LPS, lipopolysakkarid; MAPK, mitogen-aktivert proteinkinase; MDA7, 1-((3-benzyl-3-metyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)karbonyl)piperidin; MPTP,1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; MS, multippel sklerose; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosin; NMDA, N-metyl-D-aspartat; PD, Parkinsons sykdom; PEA, palmitoyletanolamid; PI3K, fosfoinositid 3-kinase; PPI, pre-puls hemming; PTZ, pentylentetrazol;ROT, rotenon; TBI, traumatisk hjerneskade; TH, tyrosinhydroksylase; TMEV-IDD, Theiler murineencefalomyelitt virus-indusert demyeliniserende sykdom; VTA, ventral tegmental område; ∆9-THC,Delta-9-tetrahydrocannabinol.

Referanser

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endocannabinoid system i nevrodegenerative lidelser. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endocannabinoidome som et substrat for ikke-euforisk phytocannabinoid handling og tarmmikrobiom dysfunksjon ved nevropsykiatriske lidelser. Dialoger Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Cannabinoidreseptorer og deres ligander. Prostaglandiner Leukot. Essent. Fett. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, ME; Glass, M. Det endocannabinoide systemet er et mål for behandling av nevrodegenerativ sykdom. Br. J. Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Molekylær karakterisering av en perifer reseptor for cannabinoider. Nature 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Uttrykk av sentrale og perifere cannabinoidreseptorer i humant immunvev og leukocyttsubpopulasjoner. Eur. J. Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Kloning og molekylær karakterisering av rotte CB2 cannabinoid reseptor. Biochim.Biophys. Acta (BBA) genstruktur. Uttr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rørrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Evaluering av den cannabinoid CB2-reseptorselektive antagonisten, SR144528: Ytterligere bevis for fravær av cannabinoid CB2-reseptor i rottens sentralnervesystem. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Målretting mot cannabinoid CB2-reseptoren: Modellering og strukturelle determinanter av CB2-selektive ligander. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptisk lokalisering av CB2 cannabinoidreseptorer i rottehippocampus. Synapse 2008, 62, 944–949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com