Ikke-kodende RNA ved arvelige nyresykdommer del 2

4.1.2. miR-21

miR-21 som et evolusjonært konservert onkogent miRNA uttrykkes i mange organer, som hjerte, lunger og nyrer [62]. miR-21 aktiveres i solide og hematologiske maligniteter, som fremmer tumorgenese ved å regulere kreftcelleproliferasjon og apoptose [63]. miR-21 har også blitt rapportert å hemme apoptose, og fremme betennelse og fibrose i nyrene [29]. Studier har avdekket likheter mellom avvikende signalveier og patologiske forstyrrelser mellom svulster og PKD [64]. miR-21 er også oppregulert i cystiske nyrer fra Pkd1 betinget knockout-mus (Pkd1flflox/flflox: Pkhd1-Cre-mus), Pkd2 betinget knockout-mus (Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre-mus) , og HNF1B betingede knockout-mus (Hnf-1 flflox/flflox: Pkhd1-Cre-mus), og i humane ADPKD-nyrer [36]. miR-21 kan aktiveres av cAMP/CREB-veien, en velkjent driver for cystevekst, mens den vanligvis reguleres av TGF-/SMAD-veien ved kreft og fibrose [36,65,66]. Sletting av miR-21 svekket cystevekst i ADPKD-musemodellen ved å indusere cysteepitelcelle-apoptose [36]. Vår forrige studie rapporterte at Smac-mimetic reduserte cystevekst i Pkd1 betinget knockout-mus (Pkd1flflox/flflox: Pkhd1-Cre-mus) ved kun å indusere cyste-foring av epitelcelle-apoptose, noe som gir det første beviset på induksjon av cystisk epitelcelleapoptose er en terapeutisk strategi ved PKD [67]. Flere hemmere av apoptose (IAP) uttrykt i nyrer, inkludert Jag1, Pten, Spry og Cdc25a, er validert til å være mål for miR-21 [68]. I tillegg ble et tumorsuppressorgen, programmert celledød 4 (Pdcd4), også identifisert som et nytt mål for miR-21 i PKD [36]. Sletting av Pdcd4 utvikler nyrecyster spontant hos Pdcd4−/− mus [69]. Dermed fremmer det dysregulerte uttrykket av miR-21 cystevekst via cAMP/CREB-miR-21-PDCD4-signalaksen og har blitt et nytt medikamentmål i PKD. Anti-miR-21-medikamentet, RG-012, har blitt testet i en klinisk fase 2-studie for behandling av Alports syndrom, som diskutert i detalj i avsnittet nedenfor, som bør veilede bruken i ADPKD behandling i fremtiden.

I følge relevante studier,cistancheer en tradisjonell kinesisk urt som har blitt brukt i århundrer for å behandle ulike sykdommer. Det har blitt vitenskapelig bevist å ha antiinflammatoriske, antialdrings- og antioksidantegenskaper. Studier har vist at cistanche er gunstig for pasienter som lider avnyresykdom.De aktive ingrediensene i cistanche er kjent for å redusere betennelse,forbedre nyrefunksjonenog gjenopprette svekkede nyreceller. Dermed integrerer cistanche i ennyresykdombehandlingsplan kan tilby store fordeler for pasienter i å håndtere deres tilstand.

Klikk på Cistanche Tubulosa-ekstrakt

Be om mer: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchebidrar til å redusere proteinuri, senker BUN- og kreatininnivåer, og reduserer risikoen for ytterligere nyreskade. I tillegg hjelper cistanche også med å redusere kolesterol- og triglyseridnivåer som kan være farlige for pasienter som lider avnyresykdom.

Cistanches antioksidantog anti-aldringsegenskaper hjelper tilbeskytte nyrenefra oksidasjon og skade forårsaket av frie radikaler. Dette forbedrer nyrehelsen og reduserer risikoen for å utvikle komplikasjoner.Cistanchebidrar også til å styrke immunsystemet, noe som er avgjørende for å bekjempe nyreinfeksjoner og fremmenyrehelse.

Ved å kombinere tradisjonell kinesisk urtemedisin og moderne vestlig medisin, de som lider avnyresykdomkan ha en mer omfattende tilnærming til å behandle tilstanden og forbedre deres livskvalitet.Cistanchebør brukes som en del av en behandlingsplan, men skal ikke brukes som et alternativ til konvensjonelle medisinske behandlinger.

4.1.3. miR-199a-5s

Det har blitt rapportert at 30 miRNA er differensielt regulert i cystiske nyrer av Han: SPRD-cy rotter ved en mikroarray-basert tilnærming [70]. Den andre studien identifiserte videre åtte miRNA (miR-199a-5p, -214, -146b, -21, -34a, {{ 10}}, -31 og -503) som er oppregulert i denne PKD-rottemodellen [71]. miR-199a-5p regulerer kreftcelleproliferasjon, fibrose, hjertehypertrofi og angiogenese, og er oppregulert i ADPKD-vev [37]. miR-199a-5p undertrykte uttrykket av CDKN1C/p57, som er en potent tettbindende hemmer av flere G1-syklin/Cdk-komplekser og en negativ regulator av celleproliferasjon [72]. Hemming av miR-199a-5p reduserte celleproliferasjon og økt apoptose av cysteepitelceller gjennom målretting mot CDKN1C/p57 [37].

MiRNA-er som kan målrette mot differensielt uttrykte mRNA-er, forutses ved bruk av beregningsmetoder, og ni miRNA-er, inkludert miR--10a, -30a-5p, -96, {{4 }}p,-182, -200a, -204, -429 og -488, er dysregulert i nyrene fra embryonale PKD1−/− mus [73 ]. Uttrykket av miR-200 er nedregulert i Dicer betingede knockout-mus som har en delesjon av Dicer i modne nyretubuli og utvikler tubulære og glomerulære cyster [74]. MiR-200 undertrykker uttrykket av PKD1 på en posttranskripsjonell måte i nyreepitelceller via binding med 30 -UTR av PKD1-mRNA. Hemming av miR- 200 i nyreepitelceller øker ekspresjonen av PKD1. Det har blitt rapportert at Pkd1 transgene mus reproduserbart utvikler tubulære og glomerulære cyster [38]. Dermed kan cysteutviklingen i Dicer knockout-mus skyldes modulering av PKD1-genet via miR-200.

4.1.5. miR-25-3s

Autofagisk tilstrømning er hemmet i Pkd1 knockout-mus (Pkd1−/−), Han: SPRD Cy/Cy-rotter og medfødte polycystiske nyre (CPC)-mus, og induksjon av autofagi har vist seg å undertrykke cystevekst [75]. miR-25-3p er avvikende uttrykt i kreftformer, som regulerer kreftcelleproliferasjon og autofagi [39]. miR-25-3p er også oppregulert i de cystiske nyrene til Pkd1flflox/-:Ksp-Cre mus. Hemming av miR-25-3p i denne Pkd1-musemodellen økte autofagi, men reduserte nyrecelleproliferasjon [39]. miR-25-3p undertrykte autofagi av PKD-celler gjennom målretting mot ATG14, en nøkkelspiller i å kontrollere en autofagiavhengig fosforylering av beclin-1 [39]. Disse resultatene antydet at i tillegg til apoptose, kan induksjon av en annen regulert celledød, autofagi, via miRNA også forsinke cystevekst i ADPKD.

4.1.6. miR-214 

Interstitiell betennelse og fibrose forårsaket av akkumulering av inflammatoriske celler er en av de viktigste patologiske egenskapene til PKD [76]. miR-214 er avledet fra et lncRNA, dynamin 3 motsatt streng (DNM3OS). miR-214 har blitt rapportert å spille en kritisk rolle i remodellering av tumormikromiljøet ved å regulere inflammatoriske signalveier [77]. Både miR-214 og DNM3OS er oppregulert i cystiske nyrer fra Pkd1- og Pkd2-musemodeller, og human ADPKD, spesielt i interstitielle celler i cystemikromiljøet [40]. Sletting av miR-214 i Pkd1- eller Pkd2-musemodellen forverrer imidlertid cysteveksten. Det økte uttrykket av pro-inflammatorisk TLR4 og akkumulering av pericystiske makrofager er observert i PKD-musemodellene med miR-214-sletting [40]. TLR4/IFN- /STAT1 aktiverer transkripsjonelt uttrykket av DNM3OS, miR-214 vertsgenet. På den annen side retter miR-214 seg direkte mot TLR4 og undertrykker inntrykket for å danne en negativ tilbakemeldingssløyfe [40]. Denne studien antydet at oppregulering av miR-214 i cystemikromiljøet har en kompenserende beskyttende effekt på å hemme cystevekst og interstitiell inflammasjon.

4.1.7. miR-192, miR-194 og miR-30

Epitel-mesenkymal overgang (EMT) er en prosess der epitelceller transformeres til mesenkymale celler, som bidrar til nyrefibrose ved kronisk nyresykdom [78]. EMT har blitt rapportert å være assosiert med cysteekspansjon ved PKD [79]. Ved genomomfattende analyser av miRNA-ekspresjon og DNA-metyleringsstatus i sluttstadiet ADPKD, ble miR-192 og miR-194 funnet å være nedregulert på grunn av hypermetylering [41]. De nedregulerte miR-192 og miR-194 ble funnet å bidra til EMT gjennom direkte derepresjon av ZEB2 og CDH2 i ADPKD [41]. Behandling med forløpere til miR-192 og miR-194 bremset cysteveksten i Pkd1fox/flflox: Aqp2-Cre-mus [41]. Videre, Magayr et al. identifiserte to nyreanrikede miRNA-kandidatfamilier (miR-192/miR-194 og miR-30) ved å profilere humant urineksosom-miRNA ved hjelp av global liten RNA-sekvensering fra de tidlige og sene stadiene av ADPKD [ 42]. Fem miRNA-er fra disse to familiene, inkludert miR-192-5p, miR-194-5p, miR-30a-5p, miR-30d-5 p, og miR-30e-5p, er validert for å være nedregulert i ADPKD-pasientens urineksosomer, og cystiske nyrer fra Pkd1-mutante mus og ADPKD-pasienter [42]. Vekstfaktorene/reseptortyrosinkinasene (RTK), Notch, Wnt/-catenin og TGF- signalveiene er spådd å bli påvirket av disse nedregulerte miRNAene. PIK3R1 og ANO1 er identifisert for å være nye mål for miR-194-5p, som øker i ADPKD og fremmer cystevekst. I tillegg kan denne undergruppen av urin-eksosomale miRNA-er tjene som nye biomarkører for sykdomsprogresjon ettersom alle fem miRNA-er viste signifikante korrelasjoner med baseline eGFR og ultralydbestemt gjennomsnittlig nyrelengde [42].

4.1.8. miR-193b-3s

Ved å sammenligne miRNA-profilen i humane normale og ADPKD-celler, ble femten miRNA-er differensielt uttrykt mer enn to ganger i ADPKD-celler [43]. Blant dem er miR- 193b-3p, en tumorsuppressor, nedregulert i humane ADPKD-celler, noe som resulterer i økningen i ekspresjonen av dens mål, EGF/ErbB-familiereseptor ErbB4 [43,80 ]. Ligand-indusert aktivering av ErbB4 fremmer cysteekspansjon ved å drive cystisk celleproliferasjon i ADPKD [43].

4.1.9. miR-501-5s

Rollene til p53 og mTOR signalveier i PKD har blitt mye studert [7,81,82]. miR-501-5p er oppregulert i ADPKD-celler og -vev, som regulerer cystevekst ved p53- og mTOR-signalveier [44]. miR-501-5p undertrykker uttrykket av PTEN og TSC1, noe som fører til aktivering av mTOR-kinase [44]. Den aktiverte mTOR-signaleringen fremmer p53 ubiquitinering medisinert av MDM2 [44]. Dermed reduserer inhibering av miR-501-5p celleproliferasjon og induserer apoptose ved inaktivering av mTOR og gjenoppretting av p53-funksjon i ADPKD-celler.

4.1.10. miR-182-5p, miR-20b-5p og miR-106a-5p

miR-182-5p har blitt identifisert som en av 13 differensielt uttrykte miRNA-er i nyrene fra Pkd1flflox/flflox: HoxB7-Cre-mus som har en betinget sletting av Pkd1 i samlekanalene [45]. Den oppregulerte miR-182-5p regulerer omorganisering av aktincytoskjelett ved å undertrykke målgenene, Wasf2, Dock1 og Itga4, noe som tyder på at miR-182-5p-medierte defekter av aktincytoskjelett fremmer cysteprogresjon [45]. Vår nylige studie fant at p68, en RNA-helikase, fremmet uttrykket og modningen av miR-17, miR-200c og miR-182-5p, og hemmet ytterligere ekspresjonen av Pkd1 [83 ]. Det er også rapportert at miR-20b-5p og miR-106a-5p er nedregulert i nyrene fra Pkd2flflox/flflox: HoxB7-Cre-mus som har en betinget sletting av Pkd2 i samlekanalen [46]. Den reduserte miR-20b-5p og miR-106a-5p fører til oppregulering av målet deres, den Kruppel-lignende faktoren (Klf12), som fremmer cystevekst ved å øke celleproliferasjonen [46].

4.1.11. LnRNA i ADPKD

De dysregulerte lncRNA-ene i Pkd1flflox/flflox: Ksp-Cre-mus og Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre-mus identifiseres ved dyp RNA-seq, der 139 lncRNA-er er dysregulert i Pkd1 betinget knockout-nyre og lcRNA-inregulert 1s06-nyre. Pkd2 betinget knockout-nyrer [84]. Uttrykket av 50 unike lncRNA-er endres mer enn dobbelt i både Pkd1- og Pkd2-musemodeller. Blant de mest dysregulerte lncRNA-ene er Hoxb3os evolusjonært bevart og sterkt uttrykt i nyrevevet, som er nedregulert i nyrene fra Pkd1 og Pkd2 betingede knockout-mus. Ekspresjonen av human ortolog HOXB3-AS1 er redusert i nyrene til ADPKD-pasienter. Knockout av Hoxb3os i mIMCD3-celler av CRISPR/Cas9 aktiverer fosforyleringen av mTOR og dets nedstrømsmål, inkludert p70 S6-kinase, ribosomalt protein S6 og translasjonsrepressoren 4E-BP1. mIMCD3-cellene med Hoxb3os-sletting har økt mitokondriell respirasjon, noe som er i samsvar med aktiveringen av mTOR-signalveien [84]. Disse funnene tyder på at nedreguleringen av Hoxb3os kan være gjennom aktivering av mTOR og metabolismen av mitokondrie for å fremme cystevekst i ADPKD.

4.2. miRNA ved autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD)

ARPKD er forårsaket av mutasjoner av PKHD1-genet og er preget av forstørrede nyrer og medfødt leverfibrose [85]. Det er rapportert at miRNA-er også bidrar til patogenesen av ARPKD. For det første er uttrykket av PKHD1 post-transkripsjonelt negativt regulert av miR-365-1 [86]. For det andre bidro nedreguleringen av epitelial natriumkanal (ENaC) mediert av miR-9a-5p, som ble oppregulert i samlende kanalceller, til å forsinke cystevekst i den saltmangelfulle diettmatede PCK-rotten , en ARPKD-modell [47].

Rollen til miRNA i polycystiske leversykdommer (PLDs) har også blitt undersøkt i PCK-rotten. Ekspresjonsnivåene av miR-15a er nedregulert i kolangiocyttcellelinje PCK-CCL og cystisk levervev fra PCK-rotter, og hos pasienter med PLD [48]. Nedregulering av miR-15 en akselerert kolangiocyttcelleproliferasjon og fremmet levercystevekst gjennom oppregulering av målet, cellesyklusregulatorens celledelingssyklus 25A (Cdc25a) [48].

5. miRNA i HNF1 -assosiert nyresykdom

HNF1 er en DNA-bindende transkripsjonsfaktor som regulerer ekspresjonen av gener involvert i membrantransport, celledifferensiering og metabolisme i renale tubulære epitelceller [87]. Mutasjoner i HNF1B hos mennesker fører til modenhetsdiabetes hos unge, type 5 (MODY5), cystisk nyresykdom, multicystisk dysplastisk nyre, glomeruli cystisk nyresykdom, autosomal dominant tubulointerstitiell nyresykdom, og medfødte anomalier i nyrene og urinveiene (nyre- og urinveiene). CAKUT) [56]. HNF1 uttrykkes i nefroner og den forgrenende ureteriske knoppen under nyreutvikling. HNF1 uttrykkes vedvarende i renale tubulære epitelceller, men ikke i glomeruli eller interstitium i den modne nyren. Som en essensiell transkripsjonsregulator er HNF1 nødvendig for flere trinn i nyreutviklingen, inkludert ureterisk knoppforgrening, initiering av nefrogenese og nefronsegmentering [87]. Betinget knockout av Hnf1b i musenyrer resulterer i nyrecysteutvikling og nyresvikt. HNF1 regulerer transkripsjonen av flere cystiske sykdomsgener, inkludert PKD2, PKHD1, UMOD og GLIS2 [87]. UMOD er ​​assosiert med medullær cystisk nyresykdom, og GLIS2 er assosiert med nefronoftise. For en direkte rolle i transkripsjonen av PKD2 og PKHD1 har HNF1 blitt anerkjent som en modifikator i PKD, selv om mutasjoner i HNF1B ikke forårsaker typisk polycystisk nyresykdom [56]. Mutasjoner av HNF1B forårsaker også elektrolyttforstyrrelser, inkludert hypomagnesemi og hypokalemi. HNF1 regulerer jerntransporten i nyrene ved å påvirke uttrykket av oppløste stoffer langs nefronet. HNF1 regulerte også transkripsjonelt uttrykket av FXYD2 som koder for underenheten til Na pluss -K pluss -ATPase. Mutasjoner av FXYD2 fører til hypomagnesemi. Det har blitt foreslått at redusert intracellulær magnesiumkonsentrasjon forårsaker urinsvinn av kalium gjennom frigjøring av hemming av renal ytre medullær K pluss-kanal (ROMK) [88]. Videre kan HNF1 direkte regulere transkripsjonen av UMOD, SCL12A1 og KCNJ10, som koder for henholdsvis uromodulin, Na pluss -K pluss -Cl− transporter (NKCC2) og K pluss kanal Kir5.1, og er involvert i nyrekaliumhåndtering [87].

MiRNA-ene som er direkte regulert av HNF1 i nyreepitelceller har blitt identifisert av ChIP-seq med mikroarray-analyse [89]. miR-200-familien, inkludert miR- 200b/200a/429, er et transkripsjonelt mål for HNF1 i nyreepitelcellene. Knockout av HNF1 reduserte uttrykket av miR-200 og økte uttrykket av miR-200-mål, inkludert Zeb2 og Pkd1 i HNF1-knockout-musenyrer, noe som støtter at HNF-1 regulerer EMT og cystisk nyresykdom via å undertrykke uttrykket til miR-200 (figur 3). I tillegg reduserte mutasjoner av HNF-1 serumnivåene til fire miRNA, inkludert miR-24, miR-27b, miR-223 og miR-199a , hos MODY5-pasienter sammenlignet med alle andre diabetespasienter og friske individer i den polske kohorten [90]. HNF-1 på den annen side kan reguleres post-transkripsjonelt av miRNA i nyre- og leverceller (figur 3). Det er funnet at HNF-1 er negativt regulert av miR-92 i cystiske nyreepitelceller [33]. HNF-1 undertrykkes av miR-194 via binding til et bevart miR-194-bindingssted lokalisert i 30 -UTR av HNF-1, noe som fører til redusert celleproliferasjon og fremme celle apoptose og migrasjon av muse metanefrie mesenchyme (MM) celler [91]. 30 -UTR for HNF-1 har også et bevart miR-802-bindingssted. Uttrykket av miR-802 øker i leveren til overvektige musemodeller og menneskelige individer med overvekt, noe som kan redusere uttrykket av HNF-1 i leveren, noe som resulterer i glukoseintoleranse, svekket insulinsignalering og økt hepatisk glukoneogenese [92].

6. miRNA i Alport syndrom

Uttrykket miR-21 er høyere i tubulointerstitium av nyrer fra en villtype mus [95]. Imidlertid er miR-21-nivået i glomeruli oppregulert i nyrene til Col4 3 −/− mus, en murin modell av Alports syndrom [95]. Ekspresjonen av miR-21 i nyrene til pasienter med Alports syndrom er signifikant økt sammenlignet med normal human nyrekontroll [96]. Spesifikt er miR-21 sterkt uttrykt i de skadede tubulære epitelcellene og glomeruli. De forhøyede nivåene av miR-21 korrelerer med sykdommens alvorlighetsgrad målt ved proteinuri, nyrefunksjon og nyrehistopatologisk score [96].

Den funksjonelle rollen til miR-21 i nyrefibrose har blitt grundig undersøkt i forskjellige nefropatier [65]. miR-21 bidrar til nyrefibrogenese ved å dempe metabolske veier, spesifikt mediert av dens mål, PPAR, og den mitokondrielle inhibitoren av generering av reaktive oksygenarter Mpv17l i den unilaterale ureterale obstruksjonsmodellen [97]. Anti-miR-21-oligonukleotidene er kjemisk modifiserte enkelttrådede RNA-molekyler med full sekvenskomplementaritet til miR-21. Behandling med anti-miR-21 oligonukleotider reduserte glomerulosklerose, interstitiell fibrose, tubulær skade og betennelse, og forbedret derfor overlevelsen til Col4 3 −/− mus [95]. Målretting av miR-21-aktivert PPAR/retinoid X-reseptor (PPAR/RXR) og dens nedstrøms signalveier i podocytter, tubulære og interstitielle celler (Figur 4) [95]. Behandling med anti-miR-21-oligonukleotider forbedret også mitokondriell funksjon ved å redusere mitokondriell ROS-produksjon [95]. Basert på den beskyttende effekten mot nyrefibrose og inflammasjon av anti-miR-21 oligonukleotider i Col4 3 −/− musemodell, en fase 2, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie (ClinicalTrials) .gov identifier NCT02855268) for å vurdere sikkerheten, effekten, farmakodynamikken og farmakokinetikken til et anti-miR-21 middel RG-012 hos pasienter med Alports syndrom pågår [98].

I tillegg, med RNA-seq-analyse for å profilere uttrykket av miRNA i de induserte pluripotente stamcellene (iPSCs) generert fra renale tubulære celler fra pasienter med Alport syndrom og normal kontroll [99], har 155 differensielt uttrykte miRNA blitt identifisert. Blant disse miRNA-ene er has-mir-4651, has-mir-4461 og has-miR-4775 bekreftet å være oppregulert i iPSC-ene fra pasienter med Alports syndrom [99], noe som tyder på en rollen til disse miRNAene i Alports syndrom.

7. miRNA i medfødte abnormiteter i nyrene og urinveiene (CAKUT)

CAKUT har et bredt fenotypisk spekter av utviklingsdefekter [100]. Fenotypene til CAKUT består av nyre-agenese og hofteleddsdysplasi, cystisk nyresykdom, dysplastisk nyre, hydronefrose, ureteropelvic junction obstruksjon, ureter misdannelser og vesicoureteral refluks. CAKUT står for omtrent 50 prosent av pediatrisk nyresykdom i sluttstadiet [100]. Mindre enn 18 prosent av CAKUT-tilfellene er forårsaket av etablerte monogene mutasjoner [101]. Enkeltgenmutasjoner fra omtrent 40 forskjellige gener (25 dominante og 15 recessive) har blitt identifisert for å være årsaker til CAKUT [101]. Assosiasjonen av miRNA med de CAKUT-forårsakende genene er ikke fokus for denne gjennomgangen, men har blitt grundig gjennomgått av Marrone et al. [102]. Mange av de CAKUT-forårsakende genene koder for transkripsjonsfaktorer som spiller avgjørende roller i nefrogenese, slik som HNF1B, PAX2 og FOXC1. MikroRNA er essensielle regulatorer av genuttrykk gjennom direkte binding med mRNA 30 -UTR av målgener, slik som miR-92 og miR-194 på HNF1B, noe som antyder en potensiell rolle for mikroRNA i CAKUT .

Genetisk sletting av mikroRNA-bearbeidende Dicer i utvikling av nyretubuli og ureteriske knopper fører til nyresvikt og dyredød ved 4–6 ukers alder [103]. Fenotypene til Dicer knockout-mus inkluderer små nyrer på grunn av redusert antall nefroner og hydronefrose på grunn av ureteropelvic junction obstruksjon. Nyrehypoplasi er forårsaket av en reduksjon i tubulær forgrening, og anomaliene til urinledere i nyrene skyldes en defekt i differensieringen av ureteriske glatte muskelceller hos Dicer knockout-mus [103]. I tillegg fører betinget knockout av et annet essensielt miRNA-prosesseringsenzym (Dgcr8) i de distale nefronene og ureteriske knoppene til alvorlig hydronefrose, nyrecyste, progressiv nyresvikt og for tidlig død, som ligner fenotypen til Dicer knockout-mus [104]. Resultatene antydet en viktig rolle for mikroRNA-avhengig genregulering i nyreutvikling. Dermed kan dysregulering eller mutasjoner av miRNA-er være årsaken til CAKUT. I tillegg er syv miRNA-er identifisert for å være assosiert med CAKUT ved integrering av mikroarray-genuttrykk og miRNA-målspådommer av urinlederprøvene fra pediatriske CAKUT-pasienter og kontrollpersoner [105]. Ekspresjonsnivået til hsa-miR-144 gjennomgikk opptil 5,7- ganger økning i urinledervev fra CAKUT-pasienter. Den funksjonelle rollen til hsa-miR-144 i CAKUT må undersøkes nærmere. Videre, ved å sekvensere 96 stamløkkeregioner av 73 nyreutviklingsmiRNA-gener hos individer med ikke-syndromisk CAKUT, ble to miRNA-er (MIR19B1 og MIR99A) identifisert med de potensielt patogene variantene i to av 1213 ubeslektede individer [106].

8. Ikke-kodende RNA i VHL-sykdom

VHL-sykdom er et autosomalt dominant arvelig syndrom, som er karakterisert ved utvikling av benigne og ondartede svulster i flere organsystemer [107]. VHL-sykdom er forårsaket av kimlinjemutasjoner av VHL-genet, et tumorsuppressorgen. Svulstene i VHL-sykdom inkluderer retinale hemangioblastomer, feokromocytomer, nyrecyster og klarcellet nyrecellekarsinom (ccRCC). Det funksjonelle tapet av VHL-genet, slik som somatisk VHL-mutasjon og promotorhypermetylering, er rapportert i de fleste sporadiske ccRCC [108]. VHL assosieres med en serie proteiner for å danne E3-ligaseenzymkomplekset som ubiquitinerer hypoksi-induserbar faktor alfa (HIF) for proteasomal nedbrytning. Med fravær av VHL, akkumuleres HIF i cellen og dimeriseres med HIF for å danne HIF/komplekset, som transkripsjonelt aktiverer en rekke hypoksi-responsive gener, inkludert vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), blodplateavledet vekstfaktor (PDGF) , og andre [108]. Nedstrøms signalveier aktivert av hypoksi-responsive gener spiller kritiske roller i tumorigenesen av ccRCC.

Tallrike studier har fokusert på mikroRNA-ekspresjonsprofiler i sporadiske ccRCC og har identifisert flere onkogene og onkosuppressive miRNA-er og lncRNA-er som regulerer de viktigste signalveiene til ccRCC [109–111]. Imidlertid har få rapporter så langt studert rollen til miRNA i VHL-assosiert arvelig ccRCC. Ved å analysere miRNA- og mRNA-profiler av VHL-assosiert arvelig ccRCC, sporadisk ccRCC og normalt nyrevev [112], ble totalt 103 miRNA-er differensielt uttrykt i ccRCC-prøver sammenlignet med normalt nyrevev. To tredjedeler av miRNA-er, inkludert 12 oppregulerte og 56 nedregulerte miRNA-er, er ofte identifisert i både arvelige og sporadiske ccRCC-grupper. 18 miRNA er differensielt uttrykt i VHL-assosiert ccRCC sammenlignet med de i sporadisk ccRCC. Uttrykket av miR-210 og miR-155 er oppregulert i både VHL-assosiert og sporadisk ccRCC. MiR-210 er rapportert å regulere den cellulære hypoksiske responsen, cellesyklusen, mitokondriell oksidativ metabolisme og angiogenese i en rekke kreftformer [113]. miR-155 er rapportert å fremme tumorvekst ved å redusere VHL-mRNA- og HIF1-aktivitet under langvarig hypoksi [114,115]. miR-30c-3p og miR-30a-3p er nedregulert i både VHL-assosiert og sporadisk ccRCC, som hemmer celleproliferasjon og angiogenese ved direkte å målrette HIF2 i ccRCC [116].

Be om mer: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501