Ikke-steroid MRA i behandling av kardiorenale sykdommer: Fra mekanisme til klinisk evaluering

Med eksisterende behandlinger forblir pasienter med hjertesvikt og kronisk nyresykdom (CKD) høy risiko for uønskede utfall og progresjon. Steroide mineralokortikoid reseptorantagonister (MRA), som spironolakton og eplerenon, kan redusere dødeligheten til pasienter, men det er høy risiko for bivirkninger, så den kliniske anvendelsen er begrenset, ikke-steroid MRA Forskningen og utviklingen av stoffet har brakt nye muligheter for behandling av hjerte- og nyresykdommer.

Klikk for å undersøke for nyresykdom

Ikke-steroide MRA har høy affinitet og selektivitet for mineralokortikoidreseptorer (MR) og er forskjellige fra steroide MRA når det gjelder fysisk-kjemiske egenskaper, farmakodynamikk og farmakokinetikk. Ikke-steroide MRA har gunstige anti-inflammatoriske, dysfunksjonelle, anti-remodellerende og anti-fibrotiske effekter i nyrene, hjertet og vaskulaturen.

I Japan er eplerenon godkjent for behandling av essensiell hypertensjon og har blitt studert ved diabetisk nefropati. Finerenone er godkjent for behandling av kronisk nyresykdom assosiert med type 2 diabetes. Sammenlignet med steroid MRA er finerenon mer effektivt til å hemme MR-reseptorer og fibrose og har en mer jevn fordeling i hjertet og nyrene. Fase 3 FIGARO-DKD- og FIDELIO-DKD-studiene viste at finerenon reduserte alvorlige nyre- og kardiovaskulære hendelser hos pasienter med type 2 diabetes-assosiert kronisk nyresykdom. Ikke-steroide MRAer blir for tiden evaluert hos pasienter med hjertesvikt, og i kombinasjon med SGLT2-hemmere.

Mineralokortikoidreseptor er et viktig terapeutisk mål ved kardiorenal sykdom

Mineralokortikoidreseptoren er en ligandaktivert nukleær transkripsjonsfaktor uttrykt i mage-tarmkanalen, hjerte, hjerne, nyre, immunceller og vaskulatur. MR har en lignende affinitet for mange endogene steroider, inkludert progesteron, kortisol og aldosteron.

I nyreepitelceller fører MR-aktivering til natrium- og væskeretensjon gjennom økt epitelial natriumkanal (ENaC) aktivitet og K pluss utskillelse. I sentralnervesystemet kan MR spille en rolle i blodtrykksreguleringen; i fettvev kan MR-overaktivering være assosiert med insulinresistens og metabolsk syndrom. I hjertet, nyrene og vaskulaturen er MR-overaktivering assosiert med vevsremodellering, dysfunksjon, betennelse og fibrose.

Det er et komplekst samspill mellom hjertesvikt og kronisk nyresykdom. Kronisk volum- og trykkoverbelastning, anemi, nevrohormonell dysregulering (inkludert RAAS og aktivering av sympatisk nervesystem), oksidativt stress, betennelse og fibrose, og de direkte effektene av uremiske toksiner kan forårsake remodellering og til slutt hjerte- og nyresvikt. Disse metabolske, hemodynamiske og inflammatoriske/fibrotiske prosessene er alle viktige mål for terapi. Blant dem er MR-indusert betennelse, fibrose og remodellering viktige terapeutiske mål for kardiorenale sykdommer. Celletypespesifikk MR-antagonisme i kardiomyocytter og myeloide celler kan være assosiert med redusert inflammasjon og fibrose, organdysfunksjon og patologisk ombygging samtidig som risikoen for hyperkalemi assosiert med epitelial MR-hemming reduseres.

Ikke-steroid MRA for kardiorenal sykdom: fordeler og klinisk evaluering

I juni 2022 ble finerenon godkjent i Kina for behandling av kronisk nyresykdom assosiert med type 2 diabetes. Sammenlignet med eplerenon og spironolakton er finerenon mer selektiv for MR, har mindre effekt på andre steroidreseptorer og ionekanaler, og akkumuleres mer i nyrene. Finerenon er mindre lipofilt, mer polart og krysser ikke blod-hjerne-barrieren. Finerenon har ingen aktive metabolitter, kort halveringstid, hyperkalemi kan korrigeres raskere, og har mindre effekt på blodtrykket.

Prekliniske og kliniske data tyder på at finerenon er et viktig medikament for behandling av kardiorenal sykdom. Dyreforsøk viste at, sammenlignet med eplerenon, forbedret finerenon myokard- og nyrehypertrofi, BNP og proteinuri, og uttrykket av pro-inflammatoriske/pro-fibrotiske gener i hjerte- og nyrevev. Fase 3 FIDELIO-DKD- og FIGARO-DKD-studiene viste at finerenon var både renobeskyttende og forbedret kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes-assosiert kronisk nyresykdom. FIDELITY-studien (n=13,{{10}}26) bekreftet ytterligere den kliniske fordelen med finerenon, med en sammensatt kardiovaskulær risikoreduksjon på 14 prosent (HR 0.{{ 11}}, 95 prosent KI: 0.78, 0.95) og en sammensatt nyreutfallsrisikoreduksjon på 23 prosent (HR 0.77, 95 prosent KI: 0.67, 0,88). Finerenone ble godt tolerert.

Prespesifiserte undergruppeanalyser av FIDELIO-DKD viste konsistente fordeler for det sammensatte hjerte- og nyreendepunktet hos pasienter behandlet med finerenon, uavhengig av om pasientene hadde hjertesvikt ved baseline. FIGARO-DKD undergruppeanalyse viste at risikoen for nyoppstått hjertesvikt var betydelig redusert i finerenongruppen (HR 0.68, 95 prosent KI: 0.50, { {13}}.93). Resultater av en eksplorativ analyse tyder på at reduksjonen kan være større hos pasienter som fikk en SGLT2-hemmer ved baseline. FIDELIO-DKD forhåndsinnstilte analyseresultater viste at finerenon også reduserte forekomsten av nyoppstått atrieflimmer/fladder (HR 0.71, 95 prosent KI: 0.53, 0.94).

FIND-CKD-studien vil undersøke effektiviteten til finerenon for å forhindre progresjon av nyresykdom hos ikke-diabetiske CKD-pasienter. FINEARTS-HF studien ble designet for å vurdere effekten av finerenon på det sammensatte endepunktet av hjertesvikt sykehusinnleggelse og kardiovaskulær død hos pasienter med hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF). CONFIDENCE-studien vil evaluere finerenon pluss empagliflozin hos diabetespasienter med CKD.

Med den kontinuerlige akkumuleringen av klinisk bevis forventes ikke-steroid MRA å bli en viktig behandlingsmetode på tvers av spekteret av kardiorenale sykdommer.