Nuclear Sirtuins og aldring av immunsystemet

Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon

Abstrakt:Immunsystemet gjennomgår store endringer med alderen som resulterer i endrede immunpopulasjoner, vedvarende betennelse og redusert evne til å montere effektive immunresponser mot patogener og kreftceller. Aldringsassosierte endringer i immunsystemet er knyttet til andre aldersrelaterte sykdommer, noe som tyder på at foryngelse av immunsystemet kan være en mulig vei til å forbedre den generelle helsen hos eldre. Sir2-familien av proteiner, også kalt sirtuiner, har vært bredt implisert i genom-homeostase, cellulær metabolisme og aldring. Sirtuiner er nøkkelrespondere på cellulært og miljømessig stress, og når det gjelder de nukleære sirtuinene, gjør de det ved å styre responser på kromatin som inkluderer genuttrykksregulering, retrotransposonundertrykkelse, forbedret DNA-skadereparasjon og trofast kromosomsegregering. I immunsystemet instruerer sirtuiner cellulær differensiering fra hematopoietiske forløpere og fremmer leukocyttpolarisering og aktivering. I hematopoietiske stamceller ivaretar sirtuiner ro og stilkhet for å forhindre cellulær utmattelse. Regulering av cytokinproduksjon, som i mange tilfeller krever NF-KB-regulering, er den best karakteriserte mekanismen som sirtuiner kontrollerer medfødt immunreaktivitet. I adaptiv immunitet fremmer sirtuiner differensiering av T-celleundergrupper ved å kontrollere masterregulatorer, og sikrer dermed en optimal balanse mellom hjelper (Th) T-celleavhengige responser. Sirtuiner er svært viktige for immunregulering, men virkemidlene de regulerer immunosenescens er ikke godt forstått. Denne gjennomgangen gir en integrerende oversikt over endringene forbundet med immunsystemets aldring og dets potensielle forhold til rollene til kjernefysiske sirtuiner i immunceller og den generelle aldring av organismer. Gitt antialdringsegenskapene til sirtuiner, er det av vital betydning å forstå hvordan de bidrar til immunresponser og kan hjelpe oss med å utvikle nye strategier for å forbedre immunytelsen i den aldrende organismen.

Nøkkelord:sirtuiner; epigenetikk; aldring; immunforsvar; immun senescens; betennelse

1. Introduksjon

Cellulære og organismefunksjoner blir uunngåelig kompromittert med alderen.bioflavonoiderMed økende gjennomsnittsalder i samfunn har det vært en vekst i forskningsinnsatsen som investeres i det molekylære og cellulære grunnlaget for aldring. Det endelige målet er å forlenge levetiden eller helsespennet gjennom terapier eller vaner som enten forsinker fremveksten av degenerative syndromer eller lindrer konsekvensene. I 2013, Lopez-Otin et al. definerte ni kjennetegn ved pattedyrs aldring fra et cellulært perspektiv. Disse inkluderte endringer i epigenomet, genomisk ustabilitet, mitokondrie- og stamcelledysfunksjon og tap av proteostase [1]. Tap av cellulær kondisjon som følge av den progressive utviklingen av disse patologiske defektene svekker til slutt organismefunksjoner og forventes å være terapeutisk målrettede.

Klikk her for å vite mer

I denne sammenheng er immunsystemet nå anerkjent som en viktig driver for aldringsprosessen. For eksempel resulterer spesifikk sletting av DNA-reparasjonsfaktoren Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) i hematopoietiske stamceller ikke bare i større DNA-skade i immuncellesubtyper, men også i for tidlig alderdom og aldring av organismer. Videre er transplantasjon av gamle splenocytter til unge mus nok til å akselerere aldringsfenotypen, mens transplantasjon av unge splenocytter til gamle mus reduserer senescensmarkører i flere ikke-immune vev [2].

Cistanche kan anti-aldring

Til tross for dette spennende nylige beviset, har mekanismene som aldring påvirker immunfunksjonen lenge vært et spørsmål om. Riktig immunfunksjon avhenger i stor grad av den samordnede virkningen av de forskjellige komponentene, og immuncellealdring observeres på tvers av praktisk talt alle immuncelletyper. Derfor reduserer kumulative forstyrrelser i immunsystemets fysiologi til slutt dets evne til å reagere på både eksogene og endogene fornærmelser [3]. De praktiske konsekvensene av immunosenescens involverer mangelfull fjerning av skadede og potensielt skadelige celler; en samtidig økning av senescensmarkører i ikke-immune organer; en høyere risiko for å utvikle kreft, diabetes, nevrodegenerative lidelser, autoimmunitet og andre sykdommer; og dårlig respons på infeksjoner og vaksiner[4-6]. En viktig manifestasjon av medfødt immunaldring er in-filmmaking, en vedvarende lavgradig betennelse som gradvis fører til blant annet hematopoetiske stamceller (HSC) og utmattelse av T-celler, og dermed svekke immunfunksjonen.kjøpe cistancheI tillegg antas betennelse å lette utbruddet av aldersavhengige sykdommer [7] For eksempel har forverret reaktivitet av mikroglia (en makrofagtype i hjernen) vært knyttet til nevrotoksisitet og nevrodegenerative sykdommer [8]. Sammen undergraver disse defektene i immunfunksjonen i stor grad organismens fysiologi, og fremhever den sentrale rollen til immunosenescens i den generelle aldringsprosessen.

Sirtuiner er en evolusjonært bevart familie av proteiner som har NADt-avhengig deacetylase og ADP-ribosyltransferase enzymatiske aktiviteter [9]. Hos pattedyr er det syv sirtuiner [10], som kan lokaliseres enten i kjernen, slik tilfellet er for SIRT1, SIRT6 og SIRT7, eller i mitokondriene, som tilfellet er med SIRT3, SIRT4 og SIRT5.SIRT2 finnes for det meste i cytoplasmaet, men binder seg til kromosomer under mitose. Sirtuiner fremmer cellulær tilpasning til stress ved å regulere epigenetikk i kjernen, cellulær metabolisme i mitokondriene og krysstalen mellom dem. Kjernefysiske sirtuiner regulerer kromatinfunksjonen gjennom komplekse regulatoriske nettverk av histon- og ikke-histonsubstrater. I denne forbindelse er sirtuin-avhengig regulering av epigenetisk informasjon nært assosiert med lysin (K) acetylering (ac) av histone H3 og H4, inkludert H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac og H3K36ac (Figur 1). Viktigere, sirtuin -avhengig histondeacetylering er tett knyttet til reguleringen av histonmetylering (me) av samme eller nærliggende lysinrester. For eksempel orkestrerer SIRT1 heterokromatindannelse gjennom H3K9ac-deacetylering og undertrykker av variegasjon 3-9 homolog 1 (SUV39H1) aktivering [11] og øker derved H3K9me3, et arketypisk heterokromatisk merke. Under G2/M-overgang støtter SIRT2 kromosomkondensasjon ved å deacetylere H4K16ac og samtidig aktivere PR/SET-domeneholdig protein 7 (PR-SET7)metyltransferase for å indusere monometylering av H4K20 (H4K20mel) [12], et annet epigenetisk funksjonsmerke med repressiv funksjon. SIRT6 spiller viktige roller i gendemping [13], reparasjon av DNA-skader [14] og kromosomsegregering [15] gjennom henholdsvis H3K9ac, H3K56ac og H3K18ac regulering, og SIRT7 fungerer i gen [16] og retrotransposon demping [17] og DNA skadereparasjon [18] gjennom H3K18ac og H3K36ac deacetylering. Det er spesielt å merke seg at under cellulært stress fører SIRT7-autoribosylering til dets rekruttering til kromatin gjennom makro-H2Al-interaksjon, noe som resulterer i gentranskripsjonell tilpasning [16]. Sirtuiner er allestedsnærværende uttrykte proteiner med viktige roller i mange vev [19]. På organismenivå spiller kjernefysiske sirtuiner store roller i å bestemme utbruddet av aldring og helsespennet. SIRT1, SIRT6 og SIRT7 er assosiert med menneskers og gnageres levetid [20-22], og mus som overuttrykker SIRT6 i hele kroppen eller SIRT1 spesifikt i hjernen forlenger begge levetiden [23,24]. Følgelig utvikler mus som mangler Sirt1, Sirt6 og Sirt7 gener progeroid-lignende syndromer [18,25,26], og Sirt2-mangelfulle mus har økt kreftrisiko[12,27]. Sirtuiner er sterkt uttrykt i immunceller og spiller flere roller i cytokinproduksjon, betennelse og utvikling av medfødte og adaptive responser. Her gjennomgår vi rollen til nukleære sirtuiner i immunceller og diskuterer deres sammenhenger med aldring av immunsystemet.

2.HSCS

HSC-er er ansvarlige for langsiktig generering av blodcelletyper og kan klassifiseres som lang- og kortsiktige HSC-er. Langsiktige HSC-er (LT-HSC-er) er en stillestående populasjon som opprettholder livslang generering av blodcelletyper. De differensierer først til kortsiktige HSCs (ST-HSCs), som er i stand til å rekonstituere myeloide og lymfoide avdelinger i flere uker (figur 2). Under aldring gjennomgår HSC-er betydelig aldersrelatert forverring. Celle-intrinsiske og celle-ekstrinsiske endringer blir progressivt aldrende HSC-er for å danne en fenotype som ligner den til aktiverte unge HSC-er [28]. Ved steady state er unge HSC-er i ro med mindre organismemessige utfordringer, spesielt infeksjoner, oppstår, i så fall endrer de stoffskiftet dramatisk for å opprettholde den massive de novo-produksjonen av immuncelleforløpere. Dermed forstyrrer den økte hyppigheten av disse utfordringene med alderen, sammen med kroniske betennelser og organismestressorer, gradvis HSC-hvilen. Unormal HSC-aktivitet gir til slutt opphav til HSC-utmattelse, redusert regenereringskapasitet og myeloide skjevhet [29]. Videre hjelper klonal hematopoiesis hierarkisk å dempe kondisjonen til immunsystemet når det eldes. I gamle HSC-er forårsaker defekt DNA-reparasjon, kumulativ DNA-skade og replikasjonsstress i økende grad genomisk ustabilitet som kan arves klonalt av deres cellulære avkom [30]. HSC-aldring påvirker således mengden og kvaliteten på stamceller og modne immunceller.

Figur 2. Oversikt over immunsystemets ontogeni og dets forhold til nukleær sirtuin-aktivitet. Hematopoiesis starter i benmargen gjennom sekvensiell differensiering av hematopoietiske stamceller (HSC) til forskjellige immuncelle-progenitorer (øvre del). Medfødte immunceller stammer fra en felles myeloid progenitor (MCP) og involverer en rekke immuncelletyper inkludert monocytter (Mo), makrofager (Mϕ), eosinofiler (Eos), basofiler (Baso) og nøytrofiler (Neu) (nedre del til venstre). Vanlige lymfoide progenitorer (CLP) gir opphav til B-celler i benmargen og T-celler i thymus (thy) (høyre nedre del). Naturlige drepeceller (NK) spiller, til tross for at de har en lymfoid opprinnelse, viktige roller i medfødt immunitet mot svulster og virusinfiserte celler. Dendritiske celler (DC) har en lymfoid og myeloid opprinnelse (ikke vist i denne figuren) og sitter i interfasen av medfødt og adaptiv immunitet. Sirtuins-ikoner angir sirtuin-celletypespesifikke roller. ST-HSC:kortsiktig HSC; LT-HSC: gong-termin; MPP: Multipotent stamfader. Figur laget med BioRender.com.

Samtidig er metabolsk deregulering, epigenetiske endringer og tap av mitokondriell homeostase viktige kjennetegn på HSC-aldring [28,29]. Disse defektene er sterkt sammenkoblet, og sirtuiner har blitt foreslått å ligge ved deres veikryss [29]. Faktisk er SIRT1, SIRT2 og SIRT7 nedregulert under aldring i HSC-er (figur 2 og 3), og SIRT7-uttrykk reduseres i eldre iPSC-er [31-33]. Videre er SIRT1- og SIRT2-målhistonmerket H4K16ac redusert i gamle HSC-er [34].Flere studier har rapportert at SIRT1 er avgjørende for HSC-integritet og for å opprettholde deres selvfornyelseskapasitet og avstamningsspesifikasjon. Sirt1/HSC-er rekapitulerer flere kjennetegn ved eldre HSC-er [39]. I likhet med det som observeres under aldring, slipper Sirtl/HSC-er fra hvile og viser økt DNA-skade og ROS-akkumulering. Spesielt er aktiviteten til transkripsjonsfaktoren Forkhead Box(FOXO3), som opprettholder ro og selvfornyelseskapasitet i HSC-er, positivt regulert av SIRT1-deacetylering i HSC-er og andre celletyper.cistanchSIRT1-sletting hos voksne mus gjør HSC-myeloid-biased og induserer anemi og lymfopeni. På samme måte viser flere gener som ofte er oppregulert i gamle HSC-er økt uttrykk ved Sirt1-sletting. Under aldring øker antallet HSC-er paradoksalt nok som en konsekvens av tapet av hvile, noe som ender opp med å redusere HSC-regenerasjonskapasiteten. Følgelig, i fravær av SIRT1, øker frekvensen av LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus, en heterogen cellulær populasjon som inneholder HSC-er) og LT-HSC-er, selv om frekvensen av ST-HSC-er er upåvirket [39 ]. I motsetning til dette reduserer akutt farmakologisk hemming av SIRT1 med Sirtinol (tabell 1) i murine føtale LSK-celler frekvensen av LSK-celler, noe som indikerer at tidsmessig eller kronisk tap av SIRTI-aktivitet kan ha forskjellige konsekvenser for HSC-biologien. I ex vivo-dyrkede LSK-celler fremmer pan-sirtuin-hemmeren nikotinamid (NAM) HSC-differensiering, mens sirtuin-agonisten resveratrol opprettholder stamness ved å undertrykke HSC-differensiering. Tilsvarende viser in vitro-dyrkede LSK-celler fra Sirtl/mus lavere selvfornyelseskapasitet som en konsekvens av en mekanisme som involverer FOXO-undertrykkelse, p53-aktivering og ROS-akkumulering [35].Selv om SIRT1-nedregulering er rapportert i eldre HSC-er, er det noen motstridende funn i denne forbindelse, så det er et spørsmål om debatt. Rimmele og medarbeidere rapporterte i mus at SIRT1-ekspresjon var høyere i LSK-celler enn i total benmarg (BM)-celler, mens gamle murine HSC-er uttrykte reduserte SIRT1-nivåer [39]. I motsetning til dette har Chambers et al. fant ingen aldersrelatert transkripsjonell nedregulering av SIRT1 i de murine HSC-ene [32]. Studien utført av Xu et al. avslørte heller ikke differensiell ekspresjon av SIRTl i LSK-celler fra gamle mus. Imidlertid rapporterte de en interessant mekanisme der SIRT1-proteinnivåer er post-transkripsjonelt redusert på grunn av selektiv autofagisk nedbrytning av SIRT1-proteinet [49].

Sirtuiner har også vært involvert i bevaring av mitokondriell integritet i HSC-er under aldring. Faktisk har SIRT2 blitt knyttet til vedlikehold av HSC-homeostase hos gamle mus via undertrykkelse av NLR-familiens pyrindomene som inneholder 3 (NLRP3) inflammasom, et multimert proteinkompleks involvert i sensing av skade- og patogenassosierte molekylære mønstre. I eldre HSC-er, mitokondrielt stress kan utløse aktivering av NLRP3, og avvikende aktivering av NLRP3-inflammasomet er kjent for å drive celledød og funksjonell nedgang i HSCs under aldring.cistanche AustraliaMens unge Sirt2/mus har normale HSC-frekvenser med full regenerativ kapasitet, er den for HSC-er lavere hos gamle Sirt27-mus. Spesielt uttrykkes SIRT2 ved reduserte nivåer i eldre HSC-er, som er assosiert med større NLRP3-inflammasomaktivering, og representerer dermed en plausibel mekanisme for HSC-nedgang i gamle Sirt2-/mus [36].

SIRT6 har ikke vært direkte relatert til HSC-er i sammenheng med aldring, men det er kjent å være nødvendig for HSC-ro og velferd. SIRT6-mangel resulterer i en progeroid HSC-fenotype på grunn av epigenetisk dysregulering av Wnt-signalering. HSC-homeostase er i stor grad påvirket av Wnt-ligander og signalering, som bidrar til å opprettholde HSC-integritet [50,51]. SIRT6 interagerer med Wnt-signaltranskripsjonsfaktoren LEF1 (lymfoid enhancer binding factor 1), som rekrutterer SIRT6 til Wnt-målgener. Ved promotorene til disse genene deacetylerer SIRT6 sitt mål H3K56ac og demper dermed uttrykket deres.cistanche fordelerI fravær av SIRT6 blir Wnt-målgener overuttrykt, noe som resulterer i avvikende HSC-spredning som til slutt fører til HSC-utmattelse og redusert selvfornyelseskapasitet. Denne Sirt6-mangelfulle fenotypen kan reverseres ved hemming av Wnt-signalering [37].

SIRT7 er sterkt uttrykt i hele det hematopoietiske systemet [52]. SIRT7 knock-out mus viser en progeroid fenotype for hele kroppen [18], og Sirt7/HSCs viser flere kjennetegn ved gamle HSCs: tap av hvile, myeloid skjevhet og økt tilbøyelighet til å gå inn i cellesyklusen når de stimuleres med cytokiner ex vivo [31 ].I HSCs undertrykker SIRT uttrykket av flere gener som koder for mitokondrielle ribosomale proteiner og transkripsjonsfaktorer ved direkte interaksjon med deres promotere på en nukleær respiratorisk faktor 1 (NRF1)-avhengig måte. Eldre immunceller viser mitokondriell dysregulering, som involverer ineffektiv mitokondriell funksjon og økt mitokondriell masse [38]Mitokondriell dysfunksjon fører til akkumulering av feilfoldede proteiner og påkaller den mitokondrielle utfoldede proteinresponsen (mtUPR), en adaptiv reaksjon som tar sikte på å gjenopprette den kompromitterte proteostasikondrielle . Sirt7/HSC-er viser økt mitokondriell masse og forbedret basalekspresjon av mtUPR-gener, mens SIRT{14}}banket. ned (KD) celler viser ineffektiv clearance av feilfoldede proteiner. Dette antyder at Sirt7-h HSC-er er utsatt for konstitutivt mitokondrielt stress, noe som gjør at de adopterer en eldre immuncellefenotype. I gamle HSC-er har transkripsjon av ribosomal DNA (rDNA) blitt knyttet til replikasjon og økt DNA-skade. SIRT7 er en viktig regulator av rDNA-transkripsjon [52], og virker gjennom kontrollen av forskjellige komponenter i det basale transkripsjonsmaskineriet, men hvorvidt denne funksjonen kan spille en rolle i proteostase og metabolisme i gamle HSC-er er ikke kjent.

3. Medfødt immunitet

Medfødt immunitet involverer en rekke celletyper, inkludert naturlige dreperceller (NK), ulike makrofagpopulasjoner, monocytter, dendrittiske celler, nøytrofiler, eosinofiler og basofiler (figur 2). Medfødte immunceller stammer fra hematopoietiske stamceller i benmargen og, i noen tilfeller, gjennom direkte selvfornyelse [53]. I voksen alder befinner medfødte immunceller seg i de fleste vev, der de spiller en viktig rolle i å reagere på ytre trusler og i vevshomeostase. Overfloden, distribusjonen og funksjonen til medfødte immunceller endres markant med aldring, den langsiktige og konstitutive lavgradige sekresjonen av proinflammatoriske cytokiner er en viktig funksjon som bidrar til aldringsprosessen. Faktisk er denne tilstanden av kronisk betennelse, eller betennelse, et typisk trekk ved immunosenescens som aktivt bidrar til forringelse av immun- og ikke-immunt vev [54]. Sirtuiner regulerer funksjonen til medfødte immunceller på flere nivåer med viktige implikasjoner for immun- og organismealdring (figur 2). For det meste er sirtuin-nedregulering i menneskelige medfødte immunceller assosiert med proinflammatoriske prosesser, og deres overuttrykk antas å beskytte vev. På samme måte resulterer helkropps- eller myeloidspesifikk sirtuin-mangel hos mus i utviklingen av forskjellige inflammatoriske tilstander, inkludert autoimmunitet, fedme og nevrodegenerasjon [55-58].

Denne artikkelen er hentet fra Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes