Nuclear Sirtuins og aldring av immunsystemet del 2
Sep 26, 2022
Vær så snill og kontaktoscar.xiao@wecistanche.comfor mer informasjon
4. Monocytter og makrofager
Makrofager finnes i alle vev i kroppen [59]. De er kritiske for vevshomeostase under utviklingen av kontekstspesifikke funksjoner, som tilfellet er med alveolære makrofager i lungen eller mikrogliaceller i sentralnervesystemet.
I tillegg til deres vevsspesifikke roller, er makrofager også kjent for deres evne til å fagocytere patogener, noe som fører til antigenpresentasjon og betennelse. Makrofager stammer fra erytro-myeloide forløpere under tidlig embryoutvikling, eller fra infiltrerende monocytter i voksen alder. Embryo-avledede og monocytt-avledede makrofager er begge i stand til å opprettholde sin overflod gjennom selvfornyelse når det er nødvendig. Makrofager reagerer på miljøet, noe som resulterer i anskaffelse av et spekter av funksjonelle tilstander. Ved antigenstimulering aktiveres og polariseres makrofager til en pro- eller antiinflammatorisk fenotype, henholdsvis de såkalte klassisk aktiverte Ml og alternative M2 makrofager. Ml-makrofager utfører cytotoksiske og vevsskadelige proinflammatoriske funksjoner, mens M2-makrofager er viktige for å gjenoppløse betennelse og vevsreparasjon. Makrofagfunksjonen er endret hos eldre verter, noe som resulterer i dårlige resultater etter infeksjoner og vevsdegenerasjon [60]. De fenotypiske egenskapene til gamle makrofager kan variere avhengig av makrofagpopulasjonen, men mange studier indikerer at makrofager fra gamle verter har nedsatt fagocytisk kapasitet og er skjev mot en mer pro-inflammatorisk fenotype. Uttømming av makrofag hos gamle mus under immunterapi er assosiert med redusert proinflammatorisk cytokinproduksjon og overlevelse [61]. På samme måte forbedrer makrofagmålretting hos gamle mus perifer nervestruktur og muskelytelse [62]. Sammen indikerer disse dataene at makrofagderegulering med alderen er en viktig bidragsyter til den generelle aldring av organismer.
Ulike bevislinjer indikerer at nukleære sirtuiner støtter immunsuppressive funksjoner og M2-assosierte responser (figur 2 og 4). For eksempel øker SIRT6-ekspresjon i muse-BM-makrofager under M2-polariserende forhold [55]. Tilsvarende synker SIRT2-ekspresjon i musemikroglia ved LPS-stimulering, noe som induserer Ml-polarisering [56].cistanche kolesterolSirtuiner støtter makrofagbiologi på mange nivåer, inkludert dens cellulære differensiering, selvfornyelse, polarisering og aktivering. SIRT1- og SIRT2-proteinnivåene øker under differensieringen av humane monocytter til makrofager, og deres hemming med cannabinol (tabell 1) eller mangel fører til utvikling av en proinflammatorisk fenotype [46]. SIRT1 og SIRT2 forhindrer for tidlig ekspresjon av proinflammatoriske gener gjennom kontrollen av deres kromatinstruktur. Mekanistisk interagerer SIRTl og SIRT2 med DNA-metyltransferase 3B(DNMT3B)-enzym for å fremme DNA-metylering i tillegg til å begrense H3K4me3- og H3K27ac-avsetning [47]. BM-avledede makrofager fra Sirt6W LysM-Cre-mus, der SIRT6-genet er spesifikt slettet i myeloide celler, har økte nivåer av ekspresjon av proinflammatoriske cytokiner, inkludert interleukin (IL)-6, tumornekrosefaktor (TNF-) , og interferon (IFN-), og økte migrasjonsevner sammenlignet med WT-kontroller, men det er ikke kjent om dette skyldes svekket cellulær differensiering [55].
SIRT1, SIRT2, SIRT6 og SIRT7 aktiviteter er også viktige for balansen mellom makrofagpolarisering (figur 4), som avhenger av spesifikke stimuli og nedstrøms signalhendelser [66]. M1-polarisering skjer som respons på triggere som LPS eller IFN-y og avhenger sterkt av den nukleære faktor-kB(NF-KB) transkripsjonsfaktoren, en mesterregulator for betennelse og aldersrelaterte veier [13,66]. M2-polarisering induseres av stimuli som IL-4 eller ⅡL-10 og bruker forskjellige kaskadesignaler, inkludert signaltransduser og aktivator av transkripsjon 6(STAT6) og peroksisomproliferatoraktivert reseptor y (PPARy) aktivering. Mange studier har vist at SIRT1, SIRT2 og SIRT6 begrenser makrofagbetennelse gjennom NF-kB-regulering [55,57,58]. SIRT1, SIRT2 og SIRT6 knockout BM makrofager viser hyperacetylering av NF-kB p65 underenheten, noe som øker dens transkripsjonelle aktivitet, og økt uttrykk for NF-kB målgener, inkludert IL-6, TNF-a og IL{ {34}} . Det biokjemiske og funksjonelle samspillet mellom SIRT1, SIRT2 og SIRT6 med NF-kB er godt dokumentert i mange celletyper [13,65,67], noe som tyder på at lignende mekanismer for NF-kB-regulering kan eksistere i makrofager. I HeLa-celler demper SIRT6 uttrykket av NF-kB-målgener ved å deacetylere H3K9ac [13].cistanche deserticola bivirkningerI tillegg, i 293F-celler, fremmer SIRT6 uttrykket av NF-KB-repressoren IkBa (kjernefaktor av kappa light polypeptid-genforsterker i B-cellehemmer, ), via en mekanisme som involverer cysteinmonoubiquitinering av histonmetyltransferase SUV39H1, som resulterer i i sin dissosiasjon fra IkBa-genpromotoren og, følgelig, genaktivering [68]. I embryonale fibroblaster fra mus deacetylerer SIRT2 direkte p65-underenheten til NF-kB ved lysin 310, og undertrykker dens transkripsjonelle aktivitet [67]. SIRT2 deacetylerer H4K16ac under G2/M-overgangen, men hvorvidt SIRT2 epigenetisk regulerer NF kB-målgener under betennelse eller under lignende forhold har ikke blitt undersøkt. Til slutt er det rapportert at SIRT7-ekspresjon reduseres på en aldersavhengig måte i leukocytter fra friske pasienter. I den monocytiske THP-1-cellelinjen øker PMA-mediert monocytt-til-makrofag-differensiering SIRT7-ekspresjon, mens SIRT7-overekspresjon øker differensieringsmarkører i ikke-stimulerte THP-1-celler [64].
SIRTI og SIRT2 spiller også viktige roller i mikroglia-aktivering og hjernebetennelse, som har betydelige implikasjoner for aldersavhengige nevrodegenerative sykdommer [56,69]. SIRT1-overuttrykk i mikrogliaceller beskytter også nevrale celler fra amyloid-peptid-indusert død, en nevrotoksisk vei relatert til patogenesen av Alzheimers sykdom [69]. Sirt2/mus og SIRT2 KD mikrogliaceller utfordret med LPS har en sterkere mikroglial proinflammatorisk respons, inkludert høyere nivåer av cytokinsekresjon og friradikalproduksjon, og celledød [56]. På molekylært nivå utøver SIRT1 og SIRT2 sine antiinflammatoriske egenskaper ved å nedregulere NF-kB-aktivitet. SIRT2-enzymatiske evner moduleres av fosforylering, og fraværet av denne post-translasjonelle modifikasjonen på serin S331 av SIRT2 forhindrer NF-kB-acetylering i mikrogliaceller. Faktisk resulterer overekspresjon av den fosforresistente SIRT2 S331A-mutanten, men ikke av den fosfo-mimetiske SIRT2 S331D-mutanten, i mikroglia i redusert p65-subenhetsacetylering ved lysin 310, noe som muligens fører til NF-kB-målgenet.
Selv om makrofager er terminalt differensierte celler, har de kapasitet til å vedlikeholde seg selv gjennom lokal spredning uavhengig av hematopoetisk forløperdifferensiering, et trekk som normalt forbindes med stamceller [70]. SIRTl deltar i selvfornyelse av makrofager ved å kontrollere cellesyklusprogresjon og proliferasjon [42].cistanche dosering redditSIRT1 KD-makrofager er mindre effektive i kolonidannelsesanalyser og viser en Gl-cellesyklusstans som er assosiert med Myc-nedregulering, svekket fosforylering av E2-faktor (E2F) og økt nukleær translokasjon av FOXOl-transkripsjonsfaktor. Følgelig resulterer SIRT1-mangel i gendemping av Myc- og E2F-banene, som spiller viktige roller i selvfornyelse, og oppregulering av de banene som involverer FOXO-faktorer, som er kjent for å indusere cellesyklusstans. En lignende fenotype er observert i makrofager behandlet med NAM (tabell 1), noe som øker muligheten for at andre sirtuiner også er involvert i selvfornyelsesprosessen.
Cistanche kan anti-aldring
Til tross for de veletablerte anti-inflammatoriske rollene til sirtuiner, har bare én studie adressert deres bidrag til makrofagaldring og utvikling av aldersrelaterte sykdommer. Tilstedeværelsen av senescentceller i eldre vev fremmer M1 makrofagpolarisering og aktivering, noe som resulterer i vevsbetennelse og kompromittert insulinsignalering [71] Faktisk er kronisk lavgradig betennelse hos eldre assosiert med insulinresistens og diabetes [72]. I denne forbindelse har myeloid SIRT2 vist seg å beskytte mot glukoseintoleranse ved å kontrollere aldersrelatert betennelse [63]. Hvordan SIRT2 regulerer denne prosessen er forklart av dets funksjonelle samspill med NLRP3-inflammasomet (figur 4), som også rapportert i HSCs. I makrofager interagerer SIRT2 og deacetylerer NLRP3 stillasproteinet for å undertrykke NLRP3 inflammasomsammensetning og aktivitet. Viktigere er at SIRT2-nivåer avtar med alderen i makrofager i forbindelse med økt NLPR3-acetylering og aktivering. I tillegg viser hvitt fettvev tidligere samdyrket med gamle makrofager nedsatt insulinsignalering sammenlignet med unge kontroller, som kan reddes med gamle makrofager transdusert med SIRT2 eller med en konstitutiv deacetylert NLPR3-form. Denne studien fremhever SIRT2-NLPR3-aksen i makrofager som et interessant mål for å reversere aldersassosiert betennelse og forbedre glukosehomeostase.
5. Eosinofiler
Eosinofiler spiller viktige roller i å forsvare seg mot helminth-parasittinfeksjoner og allergisk betennelse, som allergisk rhinitt og astma. Andre roller inkluderer cellulær metabolisme, termogenese og antitumorale responser. Eosinofiler produseres i benmargen i nærvær av IL-5, en prosess som er kritisk avhengig av GATA-1-transkripsjonsfaktoren [73]. Hos mennesker og mus indikerer nyere bevis at eosinofilfrekvenser avtar i det hvite fettvevet til eldre verter [74]. Dette aldersavhengige fallet i eosinofiloverflod er korrelert med forekomsten av betennelse og utviklingen av forskjellige aldersrelaterte tilstander, inkludert skrøpelighet og svekket immunrespons på immunisering. Viktigere er at overføringen av unge eosinofiler til eldre musemottakere reduserer systemisk lavgradig betennelse, forbedrer fysisk ytelse og immundifferensiering og aktivitet, og fremhever rollen til unge eosinofiler som foryngende midler.
Vår kunnskap om rollen til sirtuiner og eosinofiler er svært begrenset (figur 2 og 5). Det er bare én rapport som beskriver det funksjonelle samspillet mellom dem (Figur 5A)[75]. Noen bevis tyder imidlertid på at sirtuiner spiller viktige roller i eosinofilbiologi. For eksempel er DNA-skaderesponsen en prosess som er sterkt knyttet til nukleær sirtuinaktivitet [76], og den er kjent for å være mer robust i eosinofiler enn i andre medfødte immunceller [77]. SIRT6 er viktig for eosinofil differensiering og funksjon [75]. In vitro differensiering av BM-celler til eosinofiler endres i fravær av SIRT6. I tillegg er eosinofilmediert M2 makrofagpolarisering, en prosess som avhenger av eosinofil IL-4 sekresjon, også svekket i nærvær av Sirt67 eosinofiler. SIRT6 regulerer overfloden og aktiviteten til GATA-1, en transkripsjonsfaktor som kreves for forpliktelse og differensiering av eosinofil avstamning [73]. Interessant nok fremmer SIRT6 GATA-1 transkripsjonsaktivitet uavhengig av dens enzymatiske aktivitet. SIRT6 danner et ternært kompleks med GATA-1 og p300 for å positivt regulere GATA-1-aktivitet, så det er mulig at SIRT6 fungerer som et stillasprotein for å rekruttere p300-acetyltransferase til dette komplekset. I likhet med det som skjer hos eldre verter, etter eksponering for kulde, har myeloide.Sirt6-mus lavere frekvenser av eosinofiler i det hvite fettvevet enn WT-mus. Adaptiv termogenese krever produksjon av cytokiner, inkludert IL-4 av eosinofiler, noe som fører til M2 makrofagpolarisering og i sin tur letter bruning av hvite adipocytter og varmegenerering. Selv om denne studien tok for seg rollen til eosinofil SIRT6 i brun adipocyttaktivitet, er det verdt å merke seg at brune fettvevsdepoter og funksjonsnedgang hos eldre [78], noe som antyder nye veier for å forstå mekanismene for aldring av organismer og deres potensielle forhold til eosinofil SIRT6 .
differensiering, muligens gjennom GATA-1-stabilisering og aktivering [75]. (B) SIRT2 forbedrer NK-cellemediert cytotoksisitet versus hepatocellulære karsinomceller, men den underliggende rnolekulære mekanismen forblir stort sett ukjent [79]. (C) I DC-er regulerer SIRT1 cytokinekspresjon med viktige konsekvenser for påfølgende Th-differensiering [80-82]. SIRT1 fremmer Treg-differensiering gjennom TGF- 1-produksjon på en HIF1--avhengig måte. SIRT1 fremmer også Th17-differensiering gjennom IRF1-deacetylering, og begrenser dermed bindingen til il-27p28-promotoren og demper uttrykket. I tillegg, som svar på zymosan, blir SIRT1 rekruttert til -12en genpromoter for å undertrykke uttrykket og begrense Th1-differensiering. (D) SIRT6 er nødvendig for både DC-differensiering og modning, men de involverte molekylære mekanismene har ikke blitt utforsket [48].
6.NK-celler
NK-celler er cytotoksiske lymfocytter med viktige roller i medfødt immunitet mot virusinfiserte celler og svulster. NK-celler skiller ut perforiner og granzymer og uttrykker celledødsligander på overflaten for å indusere målcelleapoptose. I tillegg utskiller NK-celler en rekke pro-inflammatoriske cytokiner, inkludert TNF-x og IFN-, som har viktige roller i å opprettholde og forsterke immunresponser gjennom aktivering av makrofager og dendrittiske celler. Hos eldre mennesker er NK-cellerommet assosiert med en økning i modne langlivede sirkulerende NK-celler [83]. Til tross for denne økningen er NK-cellemediert cytotoksisitet, inkludert granulesekresjon og dødsreseptormediert drap, svekket, noe som resulterer i dårlige responser på virus og en økning i kreftutvikling. Rollen til sirtuiner i NK-cellefunksjonen er lite undersøkt (figur 2 og 5). Nivåer av human SIRT1-ekspresjon er høy i gamle NK-celler [84]. Spesielt er nivået av SIRT1-ekspresjon betydelig høyere i humane NK-celler fra forsøkspersoner eldre enn 85 år enn hos eldre og unge mennesker med gjennomsnittsalder på 75 og 21 år, hhv. På samme måte er nivåene av varmesjokkprotein 70 (HSP70), et protein med viktige roller i proteinfolding og en nedstrøms effektor av SIRT1-aktivitet i kontrollen av proteinkvalitet [85], også høye hos eldre over 85 år. I samme gruppe er superoksiddismutase 2(SOD2), et viktig antioksidantenzym regulert av SIRT1 i mange celler [86], også sterkt uttrykt i aktiverte NK-celler.cistanche ekstrakt fordelerYtterligere undersøkelser kan hjelpe oss å forstå rollen til SIRT1 i gamle NFK-celler og vise om SIRT1 har et funksjonelt forhold til HSP70 og SOD2.
SIRT2 fremmer aktiviteten til leverens NK-celler som respons på hepatocellulært karsinom (Figur 5B) (HCC) [79]. SIRT2-ekspresjon øker spesifikt i leverens NK-celler fra HCC. induserte mus, hvor det fremmer NK-celleaktivitet. SIRT2-overuttrykkende NK-celler utskiller høyere proinflammatoriske cytokiner, cytotoksiske granuler og har økt tumoricidal aktivitet, mens SIRT2 KD svekker NK-cellecytotoksisk aktivitet. SIRT2-aktivitet er korrelert med økt fosforylering av ekstracellulær regulert kinase 1/2 (Erk1/2) og p38, to signalveier som er viktige for NK-celleaktivitet. Til tross for viktigheten av SIRT2 for leveren NK-celle-mediert antitumoral respons, er rollen til denne sirtuinen i NK-cellealdring ennå å bli utforsket. 7. Dendritiske celler
Dendritiske celler (DC) er antigenpresenterende celler som har viktige roller i adaptiv immunitet og opprettholdelse av selvtoleranse. Ved steady state er dendrittiske celler svært fagocytiske og presenterer kontinuerlig selvantigener for å begrense T-celle-reaktivitet. Ved infeksjon modnes DC-er, noe som resulterer i økt ekspresjon av costimulatoriske reseptorer, inkludert CD80-, CD86- og MHC-II-molekyler, sekresjon av proinflammatoriske cytokiner og i T-celle-priming. Viktige dendrittiske undertyper inkluderer konvensjonelle dendrittiske celler (cDCs), av myeloid opprinnelse, og plasmacytoide dendrittiske celler (pDCs), som stammer fra en lymfoid forløper. Aldring forårsaker store endringer i DC-aktivitet. Generelt sett, mens DC-respons på patogener er redusert, er det økt reaktivitet mot selvantigener og økt ekspresjon av proinflammatoriske cytokiner, som bidrar til toleransenedbrytning og inflammasjon [87].
Mens SIRTl er unødvendig for DC-differensiering og modning, er DC SIRTl av stor betydning for å opprettholde balansen mellom Th-mediert immunrespons (figur 2 og 5). Faktisk øker SIRT1-ekspresjon i DC-er ved toll-lignende reseptor (TLR)-stimulering hos mennesker og mus, og dens sletting i mus resulterer i endret T-cellepolarisering [80,81] Imidlertid har flere forskningsgrupper rapportert kontrasterende roller for SIRTl i dette celletype (figur 5C). Yang og kolleger fant at DC SIRT1 styrer produksjonen av Th17-celler, en T-celledelgruppe med inflammatoriske egenskaper, ved å begrense produksjonen av IL-27, et antiinflammatorisk cytokin som undertrykker Th17-differensiering . Faktisk, Sirt10 CD110-Cre-mus, der SIRTl er spesifikt slettet i DC-er, har lavere prosentandel av Th17-celler. På molekylært nivå interagerer SIRTl med og deacetylerer interferon regulatorisk faktor 1 (IRF1), en transkripsjonsfaktor relatert til IL-27-ekspresjon. IL-27 er en proteinheterodimer sammensatt av underenheter p28 og Epstein-Barr-indusert gen 3(EBI3)SIRT1-avhengig IRF1-deacetylering reduserer IRF1-binding til il-27p28-genpromotoren, noe som resulterer i i sin demping, noe som fører til redusert IL-27-produksjon og fremme av Th17-differensiering. Ved å bruke en lignende musemodell av Sirt1-sletting i DC-er, rapporterte Liu og kolleger at DC SIRT1 dikterer balansen mellom Thl og regulatorisk T (Treg) celleproduksjon ved DC-stimulering, uten endring i Th17-avstamningen. Mus med Sirt1/DCs har høyere prosentandeler av IFNyt T-celler og IFNy-sekresjon og lavere prosentandeler av FOXP3 pluss T-celler og nivåer av FOXP3 mRNA. I denne studien regulerer SIRT1 produksjonen av IL-12 og TGF{{40} }, to kjennetegnende cytokiner for henholdsvis Thl- og Treg-differensiering på en hypoksi-induserbar faktor (HIFla)-avhengig måte. I humane DC-er begrenser SIRTl også produksjonen av IL-12p70 som respons på zymosan, en TLR2-stimulus involvert i immuntoleranse og Thl-cytokinnedregulering [82]. IL-12p70 er en heterodimer av p35- og p40-underenheter, som er kodet av henholdsvis IL-12a- og IL-12b-genene. Mekanistisk setter zymosan SIRTl-rekruttering til IL-12en genpromoter, noe som resulterer i kromatinkomprimering ved nukleosom 1 og histondeacetylering, som begrenser IL-12p35-ekspresjon. Samlet sett indikerer disse studiene at SIRTl er en viktig regulator for cytokinproduksjon i DC og har viktige implikasjoner for påfølgende generering av T-celler.
Hos mennesker og mus deltar SIRT6 i dendritisk celledifferensiering og modning (Figur 5D) [48]. Sammenlignet med WT-kontroller har Sirt6/mus færre cDC-forløpere i benmargen. I tillegg er in vitro-differensiering og modning av muse-DC-er fra BM-celler svekket i fravær av SIRT6. Mer slående resultater er oppnådd i en human modell for cDC-generering, der SIRT6-hemming med S6-hemmer (tabell 1) alvorlig svekker monocyttdifferensiering til DC-er. Fra et fenotypisk perspektiv er muse-Sirt6// BM-avledede DC-er mindre modne, målt ved redusert ekspresjon av CD86, CD80 og MHCII, økt endocytisk kapasitet og en redusert evne til å stimulere lymfocyttproliferasjon. Det er viktig at TLR-engasjement med LPS i Sirt6/BM-avledede DC-er resulterer i økte prosentandeler av TNF-o- og IL--6-produserende celler, noe som antyder at SIRT6 finjusterer cytokinproduksjonen i disse cellene. Samlet sett fremhever denne studien den viktige rollen til SIRT6 i DC-er og antyder at mangel på SIRT6 i eldre DC kan være delvis ansvarlig for dårlig immunrespons og betennelse. 8. Adaptiv immunitet
Mens det medfødte immunsystemet gjenkjenner lavspesifisitet repeterende motiver som er tilstede i et bredt spekter av patogener og skadede vertsceller, er det adaptive immunsystemet bemerkelsesverdig for sin høye grad av antigenspesifisitet. B- og T-lymfocytter, de to cellulære medlemmene av adaptiv immunitet, genereres i benmargen (Figur 2), selv om T-celle-progenitorer deretter migrerer inn i thymus for å fullføre deres modning. Modne B- og T-celler sirkulerer i blodet og lymfesystemet, og begge uttrykker B-cellereseptorer (BCR) eller T-cellereseptorer (TCR) i membranene deres som er hevet til å gjenkjenne nesten alle eksogene eller ondartede antigener mens de tolererer selvantigener. Klonalt mangfold av antigenspesifisitet er dermed hjørnesteinen i det adaptive immunsystemet. Ved gjenkjennelse av smittestoffer aktiveres B- og T-celler og differensieres til effektorceller eller langlevende minneceller. Effektorlymfocytter enten forsterker den medfødte immunresponsen ved å spesifikt målrette mot patogener eller gjennom cytokinsekresjon, eller induserer døden til infiserte og ondartede vertsceller, eller avslutter immunresponsen når utfordringen er eliminert. I sammenheng med immunosenescens, er B- og T-celle klonal mangfold kompromittert, og en betydelig reduksjon i evnen til å reagere på vaksiner og nye patogene midler observeres. 9.T-celler
T-lymfocytter er delt inn i hjelper CD4t T og cytotoksiske CD8t T-celler og aktiveres av TCR-spesifikke antigener i en prosess som involverer celle-til-celle-kontakter. Cytotoksiske CD8t T-celler gjenkjenner ondartede celler eller celler som er infisert og målretter dem mot celledød ved forskjellige mekanismer, inkludert produksjon av granzymer og perforiner, to hovedpro-apoptotiske faktorer. Hjelper CD4 pluss T-celler har immunmodulerende funksjoner og er videre delt inn i utallige undergrupper, inkludert Th1, Th2, Th9, Th17 og Treg, som hver har en særegen gruppe immuncellemål og cytokinekspresjonsmønster (Figur 2) [88, 89].
Selv om en viss grad av naiv T-celleproduksjon antas å opprettholdes til høy alder, er det akseptert at hoved-Tr-cellepoolen etableres tidlig i livet. Under aldersrelatert tymusatrofi skjer en progressiv reduksjon i thymuscellularitet og et markant tap av vevsarkitektur. Dette er ledsaget av en eksponentiell reduksjon i thymopoiesis, med en halveringstid på 16 år hos mennesker [9]. Nedgangen i produksjonen av nye T-celler med alderen har konsekvenser for den eksisterende naive T-cellepoolen og for resten av immunsystemet.
På den ene siden blir gamle naive T-celler ansvarlige for å opprettholde avdelingen i fravær av en betydelig T-celleproduksjon, noe som får dem til å gå inn i en stammelignende tilstand [91]. På den annen side resulterer kontinuerlig eksponering for nye patogener og utseendet av autoimmune lidelser og kroniske infeksjoner i en utvidet pool av klonalt utvidede minne T-celler på bekostning av den perifere naive T-cellepoolen. Dette begrenser til syvende og sist TCR-mangfold, demper evnen til det adaptive immunsystemet til å møte nye og eksisterende utfordringer, og er et kjennetegn på immunosenescens [3,92]. Aldring av T-celler er ledsaget av en serie av T-celle-iboende defekter som inkluderer utmattelse av T-celler, omfattende genetiske og epigenetiske endringer, svekket TCR-signalering og tap av proteostase og mitokondriell homeostase [92].cistanche genghis khanSirtuiner bidrar til T-cellebiologi (Figur 6) og til bevaring av helsespennet i T-cellerommet på flere nivåer: SIRT1 har en kompleks rolle som regulerer TCR-mediert T-cellerespons, senescens og hjelper T-cellepolarisering; Sirt6 knockout i T-celler produserer systemisk betennelse hos mus, og høye nivåer av SIRT7-ekspresjon i brystkreft er knyttet til utmattelse av T-celler. Proporsjonal aktivering av T-celler under immunresponsen avhenger strengt tatt av en terskel i TCR-signalering som avgjør om stimulerte T-celler monterer en effektiv immunrespons eller om de blir anergiske. Denne terskelen er avgjørende for å utelukke autoimmunitet og kan bli dysregulert under aldring [93,94]. TCR-signalering er nøye kontrollert av co-stimulerende eller co-repressor-reseptorer ved plasmamembranen, og av intracellulære moduler som finjusterer intensiteten av TCR-signalering. SIRTl har dukket opp som en viktig faktor for å justere T-celleresponser ved å regulere avslutningen av TCR-signalering (Figur 6A og Tabell 1). I fravær av SIRT1, er T-celleaktivering med anti-CD3-antistoffer tillatt uavhengig av CD28-ko-stimulering. Hos mus prolifererer TCR-stimulerte Sirtl'T-celler uforholdsmessig, produserer økte nivåer av IL-2 og er ikke i stand til å gå inn i anergi, noe som antyder at SIRTl negativt regulerer TCR-signalering in vivo [40,95]. Dette resulterer i sin tur i tap av toleranse i Sirt1-/T-celler. Selv om naive og aktiverte T-celler viser lignende SIRT1-ekspresjonsnivåer, er det for anergisk T betydelig høyere. Mekanistisk sett involverer SIRT1-mediert avslutning av TCR-signalering transkripsjonsfaktoren AP-1, som må være transkripsjonelt aktiv hvis T-celleeffektorresponser skal være effektive [95]. Acetylering av c-Jun-medlemmet av AP-1-heterodimeren er nødvendig for at den skal være aktiv, og SIRT1 regulerer dynamisk c-Jun-acetylering under TCR-aktivering [95-97]Derfor, ved TCR-stimulering, når c -Jun acetyleringstopper, SIRTl interagerer med c-Jun for å redusere acetyleringsnivåene og dermed slukke den AP-1-medierte TCR-responsen. En studie viste at det ga ytterligere bevis for at SIRT1 fungerer som en tilbakemeldingsmodulator for T-celleaktivering og anergi. IL-2, som kan reversere anergi i T-celler, undertrykker SIRTI-ekspresjon ved å hindre FOXO3a i å binde seg til Sirtl-promotoren. Dette representerer en plausibel mekanisme for å gjenopprette TCR-følsomhet [98].
(B) I B-celler resulterer SIRTI-mangel i reduserte nivåer av MHC-II, noe som resulterer i svekket krysspresentasjon til CD4*T-celler [104]. SIRTl er også viktig for klassebytterekombinasjon, siden det undertrykker AID-ekspresjon ved deacetylering av H3K9Ac og H3K14Ac ved AID-promotoren [46]. Motsatt viser Sirt7-/milt B-celler defekt klassebytterekombinasjon [18]. Blekede linjer indikerer aldersrelatert funksjonstap, og kommentarer i rødt indikerer aldersrelaterte endringer. Figur laget med BioRender.com. SIRT1-mangel resulterer i reduserte nivåer av MHC-Ⅱ, noe som resulterer i svekket krysspresentasjon til CD4 pluss T-celler [104]. SIRT1 er også viktig for klassebytterekombinasjon, siden det undertrykker AID-ekspresjon ved deacetylering av H3K9Ac og H3K14Ac ved AID-promotoren [46]. I motsetning viser Sirt7-/milt B-celler defekt klassebytterekombinasjon [18]. Blekede linjer indikerer aldersrelatert funksjonstap, og kommentarer i rødt indikerer aldersrelaterte endringer. Figur laget med BioRender.com.
I gamle T-celler har forskjellige motstridende studier rapportert både økte og reduserte SIRTl-protein- og mRNA-nivåer, noe som indikerer eksistensen av et komplekst signalnettverk som styrer SIRT1-aktivitet i denne sammenhengen (figur 6A). Under CD8t T-celledifferensiering øker IL-12-stimulering histonacetylering og transkripsjonsfaktoren grunnleggende leucinglidelås ATF-lignende transkripsjonsfaktor (BATF). BATF samarbeider med c-Jun for å undertrykke transkripsjon av SIRTI-genet, og sikrer et høyt nivå av histonacetylering ved T-bet-promotoren for å drive økt ATP-produksjon og T-celledifferensiering til effektorceller [99]. Nivået av BATF-ekspresjon er høyere i gamle CD4 pluss T-celler, og tilgjengeligheten til BATF-bindingsmotiver øker når CD8 pluss T-celler eldes [105]. Disse observasjonene indikerer at SIRT1-nedregulering kan koble T-celleaktivering med T-cellealdring [106]. I samsvar med denne modellen utvikler Sirtl/mus spontan autoimmunitet som indikerer at SIRT1s rolle i opprettholdelsen av perifer toleranse kan være viktig for å forhindre dette mønsteret av T-immunosenescens [107]. Hos eldre mennesker er SIRT1-ekspresjon betydelig redusert i perifere mononukleære blodceller, men om dette skyldes avvikende epigenetisk regulering av SIRT1-lokuset og om det har en signifikant innvirkning på T-cellerespons er ikke kjent [108].
Under aldring av T-celler har nedregulering av mikroRNA miR-18la i eldre naive og minne T-celler også blitt beskrevet å påvirke SIRT1-nivåer. miR-18la finjusterer T-celleaktivering ved å regulere uttrykket av proteiner som påvirker intensiteten og resultatet av TCR-signalering. I gamle menneskelige T-celler øker miR-18la-nedregulering uttrykket av flere negative tilbakemeldingsregulatorer av TCR-signalering, inkludert SIRT1, som dermed øker terskelen for T-celleaktivering og reduserer T-cellefølsomhet [100]. Spesielt gjenoppretter SIRTl-hemming eller demping i syklende gamle menneskelige T-celler ikke bare cellesyklusprogresjon, men reduserer også replikasjonsstresset deres [109]. Dette er i motsetning til observasjoner i primære musefibroblaster, der fravær av SIRTl er assosiert med unormal DNA-replikasjon [110].
Totalt sett indikerer disse studiene at SIRTI-ekspresjon er strengt kalibrert for å sikre riktige T-celleresponser og at SIRT1-deregulering i gamle T-celler enten kan disponere for økt T-respons i tilfelle SIRT1-nedregulering og for dårlig T-cellerespons i tilfelle SIRT1-oppregulering .
Akkumuleringen av terminalt differensierte CD8*CD28 T-celler er et annet kjennetegn på immunosenescens, og SIRT1 har vært knyttet til aldring av disse cellene [1112]. I fravær av CD28-ko-stimulering, er CD8*CD28 T-celler svært cytotoksiske, uttrykker proinflammatoriske cytokiner og får kjennetegn ved replikativ senescens [113]. Under aldring gjennomgår SIRT1 autofagi-mediert nedbrytning i flere murine organer, inkludert milten og thymus. I gamle CD8 pluss CD28 minne T-celler nedreguleres SIRTl på proteinnivå, med SIRT1-transkripsjon uendret, og hemming av autofagisk nedbrytning gjenoppretter SIRTl-overflod [49]. Lignende funn ble oppnådd av Jeng og medarbeidere, som observerte at humane CD8 pluss minne T-celler og, mer fremtredende, terminalt differensierte CD8*CD28 T-celler viser dramatisk reduserte SIRT1 (men ikke SIRT6 eller SIRT7) proteinnivåer, uten noen endring i dets genuttrykk. Mekanistisk forsterker tap av SIRT1 den proteasomale nedbrytningen av mål-FOXOl og øker dermed den glykolytiske kapasiteten og de cytotoksiske effektorfunksjonene til disse minne-T-cellene (figur 6A) [102]. Faktisk har FOXOl nylig blitt rapportert å forhindre senescens og negativt regulere aktivering og terminal differensiering i CD8 pluss T-celler [114]. Derfor kan SIRT1-tap under de siste stadiene av CD8 pluss Tcell-differensiering bidra til betennelse ved å fremme akkumulering av aktive og svært cytotoksiske CD8t-T-celler. I motsetning til de antiinflammatoriske rollene som generelt tilskrives sirtuiner, har SIRT1 vist seg å bidra til en generell pro-inflammatorisk fenotype ved å undertrykke Treg-aktivitet. Dette er relevant fordi aktiverte tregs akkumuleres i periferien hos eldre individer, sannsynligvis på grunn av den pro-inflammatoriske konteksten som pålegges av alder [45,15,16]. FOXP3-deacetylering av SIRT1 gjør den mer utsatt for proteasomal nedbrytning, og reduserer dermed den undertrykkende Treg-funksjonen i in vitro-undertrykkelsesanalyser. Motsatt øker sirtuin-hemming med NAM betydelig Treg-cellefrekvens og funksjon in vitro (tabell 1) [43,44]. Videre øker spesifikk sletting av Sirtl i FOXP3 pluss-celler FCXP3-nivåer og Treg-funksjon in vivo, og forbedrer derved overlevelsen i allografttransplantasjoner [118]. Som ytterligere bevis på at SIRTl fremmer pro-inflammatoriske T-celle-fenotyper, har SIRT1 blitt funnet å være involvert i differensieringen av Th17-celler. Dette er CD4 pluss T-celler som har en viktig inflammatorisk funksjon ved bakterielle og soppinfeksjoner og som har vært knyttet til flere betennelsesassosierte sykdommer. SIRT1 oppreguleres under Th17-differensiering og deacetylerer den sentrale Th17-transkripsjonsfaktoren RORyt for å optimalisere dens transkripsjonsaktivitet, så SIRT1-hemming. undertrykker både Th17-differensiering og funksjon [101]. Motsatt regulerer 5SIRT1 STAT3-acetylering for å bestemme dens cellulære distribusjon. SIRT1-aktivering med forskjellige agonister (tabell 1) reduserer STAT3-translokasjon til kjernen og svekker igjen transkripsjon av STAT3-mål-RORC (som koder for RORy), og blokkerer derved Th17-differensiering [41]. SIRT1 regulerer deretter RORy-nivåer negativt mens den øker transkripsjonsaktiviteten. Hvorvidt disse to motstridende funksjonene må balanseres for å kontrollere Th17-generasjonen og om dette er kontekstavhengig gjenstår å være uutforsket. Til slutt har SIRT1 også blitt beskrevet som negativt regulerende CD4t T-celledifferensiering til Th9-celler via et mekanistisk mål for rapamycin (mTOR)-HIF1 -avhengig mekanisme [103]. Selv om rollen til SIRT1 i effektor-hjelper-T-celler under aldring ennå ikke er undersøkt, antyder den etablerte betydningen av SIRT1 i skjebneavgjørelser under hjelper-T-celledifferensiering at SIRT1-deregulert uttrykk og aktivitet sannsynligvis påvirker ubalansen i CD4 pluss T cellesubpopulasjoner som observeres ved begynnelsen av aldring og sykdom.
I en artikkel som studerer genekspresjonsendringene som oppstår under immunosenesce hos rotter, ble SIRT2-proteinnivåer funnet å være betydelig redusert i milten og, mer fremtredende, i thymus hos eldre rotter. Dette var i kontrast til det faktum at gammel thymus også viste reduserte nivåer av SIRT2-målet H4K16Ac [18]. Mer generelt har H4K16Ac-hypoacetylering tidligere vært knyttet til replikativ senesce og funnet å være relativt svak i flere eldre murine vev. Forfatterne foreslo en plausibel forklaring på de lavere nivåene av både SIRT2 og H4K16Ac, der den svakere assosiasjonen av MOF, den viktigste H4K16-acetyltransferasen, med den nukleære laminaen var ansvarlig for hypoacetyleringen av H4K16 [119].
Endringer i DNA-metylering og tap av stille heterochromatin-regioner under aldring, og spesielt i immunosenescens, er de epigenetiske lidelsene som oftest anerkjennes som opptrer med økende alder. I denne sammenhengen er heterokromatinmerket H3K9me3 kjent for å være svakere hos eldre mennesker. Selv om dens aldersavhengige endringer ser ut til å være kontekst- og artsavhengige, er lavere nivåer av H3K9me3 også observert i milten til eldre rotter, som viser en samtidig reduksjon i nivåene av H3K9 metyltransferase SUV39H1 [118]. Faktisk rekapitulerer dobbel knockout av Sua39hl og Suv39h2 mange defekter av immunosenescens hos mus, inkludert tymisk involusjon, redusert lymfocyttproduksjon, høyere minne/naive celleforhold og mer HSC-priming mot myeloid-avstamningen. Dessuten har regulering av H3K9me3 av SUV39H1 vist seg å bestemme skjebneavgjørelser i naive CD8 pluss T-celler. I fravær av SUV39H1 er ikke CD8 pluss T-celler i stand til å undertrykke minnetranskripsjonsprogrammer og svekker derfor kapasiteten til å tilegne seg effektorfunksjoner. I stedet utvikler en høyere prosentandel av CD8 pluss T-celler seg til minne-T-celler, noe som resulterer i vedvarende overlevelse og økt langtidshukommelse. Derfor ser SUV39H1-mediert H3K9me3 ut til å være viktig for å dempe minneprogrammer ved aktivering i T-celler, noe som potensielt kan påvirke reduksjonen i det naive repertoaret observert under aldring [120].
Av de mange rollene som sirtuiner spiller for å opprettholde heterokromatin i ikke-immune celler, er SUV39Hl et nøkkelmål for SIRT6 og SIRT1, noe som antyder at de også kan være viktige for å regulere H3K9me3 i immunceller. SIRT6 medierer monoubiquitinering av SUV39H1, som forhindrer bindingen til kromatin og derved dens H3K9-metyleringsaktivitet [68]. Motsatt regulerer SIRT1 direkte SUV39H1-funksjonen ved deacetylering. I fravær av SIRT1 er SUV39H1-aktiviteten dramatisk svekket, noe som resulterer i tap av H3K9Ac og heterochomatin protein 1 (HPlo) foci og i sin tur heterochromatin destabilisering [11].
Til slutt er SIRT6 også involvert i immunosenescens og betennelse siden det regulerer T-celle inflammatoriske responser. Seminale studier av rollen til SIRT6 i aldring viste at Sirt6/mus viste en alvorlig progeroid-fenotype som involverte dyp lymfopeni og døde innen den første måneden av livet. Imidlertid utviklet Sirt6/lymfocytter normalt i konkurrerende transplantasjonsanalyser, noe som indikerer en celleekstrinsisk fenotype [25]. En påfølgende studie rapporterte massiv multiorganbetennelse i Sirt6/mus, mest fremtredende i leverene deres. Histologisk analyse indikerte sterk infiltrasjon av CD3 pluss T-celler og, i mindre grad, av F4/80 pluss makrofager [121]. I denne studien rekapitulerte målrettet sletting av Sirt6 i T-celler eller i myeloid avstamning, men ikke i hepatocytter, den inflammatoriske og fibrotiske fenotypen i leveren, noe som indikerer at SIRT6 regulerer betennelse på en immuncelleautonom måte. Mens SIRT7 ikke har blitt eksplisitt studert i sammenheng med immunosenescens, rapporterte Huo og medarbeidere at høye nivåer av SIRT7-ekspresjon i brystkreftceller er korrelert med dårlig prognose, utmattelse av T-celler og infiltrasjon av pro-inflammatorisk M1-type makrofager [122], noe som tyder på at SIRT7-aktivitet kan bidra til betennelse og være skadelig for T-celle-homeostase under aldring.
Denne artikkelen er hentet fra Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes
