Optimal romlig evaluering av en pro rata vaksinedistribusjonsregel for covid-19

COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX) er et initiativ fra Verdens helseorganisasjon (WHO) som tar sikte på rettferdig tilgang til covid-19-vaksiner. Til tross for potensielle heterogene infeksjonsnivåer over et land, kan land som mottar tildelinger av vaksiner følge WHOs retningslinjer for tildeling og distribuere vaksiner basert på en jurisdiksjons relative befolkningsstørrelse. Ved å bruke økonomisk-epidemiologisk modellering, benchmarker vi ytelsen til denne pro rata allokeringsregelen ved å sammenligne den med en optimal som minimerer de økonomiske skadene og utgiftene over tid, inkludert en straff som representerer de sosiale kostnadene ved å avvike fra pro rata-strategien. Pro rata-regelen gir bedre resultater når varigheten av naturlig og vaksine-ervervet immunitet er kort, når det er befolkningsblanding når tilgangen på vaksiner er høy, og når det er minimal heterogenitet i demografien. Til tross for atferdsmessig og epidemiologisk usikkerhet som reduserer ytelsen til den optimale tildelingen, overgår den generelt pro rata vaksinedistribusjonsregelen.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Klikk her for å se Cistanche Enhance Immunity-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nå som flere vaksiner mot koronavirussykdom 2019 (COVID-19) har fått Verdens helseorganisasjons (WHO) liste over nødbruk, bestemmer politikere over hele verden hvordan de skal fordele de begrensede forsyningene innenfor sine grenser. Mens vaksinasjonskampanjen til utviklede land som USA og Storbritannia har stagnert, står utviklingsland i Asia og Afrika fortsatt overfor store problemer med vaksineforsyning. I påvente av dette problemet opprettet WHO og andre partnere «COVID-19 Vaccines Global Access» (COVAX) – et initiativ som tar sikte på rettferdig tilgang til COVID-19-vaksiner. Den vitenskapelige litteraturen har tatt for seg spørsmålet om vaksinetildeling, men det meste har fokusert på demografiske hensyn innenfor én jurisdiksjon1–3 eller på global skala4–6. Dette tidligere arbeidet har gitt viktige bidrag til debatten. En manglende brikke i tildelingsspørsmålet er imidlertid hvordan man kan dele opp begrensede mengder på tvers av jurisdiksjoner (f.eks. stat/provinser, fylker/regioner) som kan ha forskjellige demografiske og epidemiologiske egenskaper. I USA anbefaler National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM) at vaksiner tildeles jurisdiksjoner basert på deres relative befolkningsstørrelse "av hensyn til hastighet og gjennomførbarhet"7 og WHO anvender en tilsvarende pro rata distribusjonsregel med sitt COVAX-program8. Land hvis vaksinasjonskampanje er avhengig av COVAX-bestemmelser, kan også bruke en tilsvarende pro rata-fordelingsregel innenfor sine grenser. I denne artikkelen utforsker vi de økonomiske og epidemiologiske avveiningene til en så enkel tildelingsregel, for ulike nivåer av vaksinemangel. Vi utleder den optimale allokeringen som et benchmark for å sammenligne med pro rata-regelen, og vi undersøker hvor robust den optimale allokeringen er overfor feil atferdsmessige (dvs. overholdelse av ikke-farmasøytiske intervensjoner) og epidemiologiske (dvs. immunitetens varighet) antagelser. Den optimale tildelingen etterligner et tilfelle der jurisdiksjoner har lov til å handle vaksiner seg imellom, eller COVAX distribuerer vaksinen slik at den jurisdiksjonen som vil gi de største fordelene med vaksinen vil få den. Selv om pro rata-regelen i teorien ikke kan fungere bedre enn den optimalt utledede regelen, er dette ikke nødvendigvis sant i praksis fordi nøkkelfaktorer kan være ukjente for beslutningstakere. Vi undersøker også hvordan ulike vaksineeffektiviteter – etterligner det brede spekteret av effektivitet til vaksinene som er tilgjengelige for distribusjon (for den nedre og øvre enden av spekteret, se henholdsvis 9,10) og den reduserte effektiviteten til vaksiner når de står overfor nye varianter av bekymring11, 12—påvirke den optimale tildelingen. Den optimale referanseregelen vi vurderer, minimerer de økonomiske kostnadene fra helserelaterte skader, vaksineutgifter og en gjennomførbarhetskostnad som pålegges planleggeren for å avvike fra pro-rata-regelen. I en verden der to jurisdiksjoner er identiske når det gjelder befolkning, vil pro rata-regelen dele det begrensede tilbudet likt mellom jurisdiksjonene. Imidlertid er det mye mer sannsynlig at to jurisdiksjoner, selv om de er like store, har heterogene nivåer av infeksjoner (f.eks. når det gjelder tilfeller) på det tidspunktet et lands sentralregjering mottar en tildeling av vaksiner. Basert på tidligere litteratur om romlig dynamikk i sykdomshåndtering, kan heterogenitet i infeksjonsnivåer føre til betydelige avvik mellom den optimale romlige allokeringen og pro rata-fordelingen som potensielt kan føre til større økonomiske kostnader og dårligere folkehelseutfall (se for eksempel 13).

Mekanismer som fører til heterogen infeksjon inkluderer tidspunktet for utbruddet, demografiske kjennetegn ved befolkningen (f.eks. aldersstruktur14 og essensiell arbeidstakerstatus15), og implementering av og overholdelse av forebyggende ikke-farmasøytiske intervensjoner; se 16 for mer informasjon om hvordan SARS-CoV-2 (dvs. viruset som forårsaker COVID-19) kan variere i verdensrommet. Selv om overholdelse av forebyggende tiltak kan virke uavhengig av vaksinetildeling, påvirker det de opprinnelige betingelsene (dvs. betingelsene før vaksinen tildeles landet) og betingelsene for tildeling av begrensede forsyninger i landet. For eksempel resulterer overholdelse av ly på stedet og reiserestriksjoner i liten eller ingen bevegelse av viruset fra en jurisdiksjon til en annen. Når regioner ikke samhandler, viser Brandeau et al.17 for en generell mottakelig-infisert-følsom (SIS) modell at den optimale allokeringen av ressurser avhenger av en rekke iboende faktorer, inkludert størrelsen på populasjonene i hver jurisdiksjon og nivået på infeksjon på tidspunktet for vaksinetildeling. Når regioner samhandler, viser Rowthorn et al.18 når det ikke er immunitet (dvs. i en SIS-modell) at behandlingen fortrinnsvis bør rettes mot regionen som har det laveste infeksjonsnivået. Dette resultatet gjelder imidlertid bare generelt over hele tidshorisonten, og prioritet kan skifte fra en jurisdiksjon til en annen i løpet av et utbrudd. Viktigere, tidspunktet når prioritet skifter fra en jurisdiksjon til en annen er kritisk, og andre forskere19 har funnet ut at det å gå glipp av byttepunktet kan føre til suboptimale resultater. Selv om disse resultatene indikerer at en fast pro rata distribusjonsregel er mindre kostnadseffektiv i en SIS-modell, er det en åpenbar hvorvidt overholdelse av reiserestriksjoner gjør pro rata-regelen relativt mer kostnadseffektiv i tilfelle av covid{17}} spørsmål.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Våre funn illustrerer at vaksinene bør fordeles optimalt over tid avhengig av: (i) om jurisdiksjonen har et lavere eller høyere infeksjonsnivå på tidspunktet for vaksinetildelingen, (ii) om immuniteten er permanent (se Zhou et al.20) ) eller midlertidig (Gersovitz og Hammer21 har allerede påpekt at den optimale tildelingen er betinget av immunitetens varighet), (iii) om det er overholdelse av reiserestriksjoner eller ikke, (iv) mengden vaksine tilgjengelig, og (v) gjennomsnittlige demografiske kjennetegn ved befolkningen (som etterligner aldersstruktur og viktig arbeidstakerstatus). Vi gjør en forenklede antakelse og proxy-variabilitet i demografien ved å anta at befolkningen i en jurisdiksjon har et høyere dødsfallsforhold (f.eks. en eldre befolkning14) eller en høyere kontaktrate (f.eks. en befolkning med flere viktige arbeidere15) enn den andre . Vi finner at en pro rata distribusjonsregel – som prioriterer rettferdig fordeling – yter relativt bedre når immuniteten er midlertidig når det er manglende overholdelse av reiserestriksjoner, når vaksinetilbudet er høyt, og når det er minimal heterogenitet i demografiske egenskaper. På minussiden fører tildeling av en vaksine basert på en pro-rata distribusjonsregel generelt til overutnyttelse i jurisdiksjoner der sykdomsprevalensen er høyere, underutnyttelse i jurisdiksjoner der sykdomsprevalensen er lavere, og totalt sett et høyere antall kumulative tilfeller . Hvorvidt disse ineffektivitetene oppveier "hastigheten og gjennomførbarheten"7 som ligger i enkle tildelingsregler, er et viktig spørsmål for beslutningstakere. Vår forskning kan hjelpe til med den diskusjonen ved å belyse avveiningene som er involvert i slike komplekse epidemiologiske, økonomiske og sosiale beslutninger ved å gi optimale referanser for å sammenligne tildelingsregler. Selv om den optimale tildelingen er betinget av en rekke faktorer nevnt ovenfor, er vitenskapen fortsatt uavklart med hensyn til varigheten av immunitet mot SARS-CoV-2, og det er vanskelig å forutse og deretter estimere i hvilken grad populasjoner i forskjellige jurisdiksjoner overholde reiserestriksjonene. På den annen side har pro rata-regelen fordelen av å være basert på lett observerbare faktorer (dvs. en jurisdiksjons befolkningsstørrelse). For å få innsikt i robustheten til optimal og pro rata politikk i nærvær av slike usikkerhetsmomenter, undersøker vi de økonomiske og folkehelsekonsekvensene som kan oppstå hvis vi utformer en optimal politikk eller evaluerer ytelsen til pro rata-regelen under et sett med antakelser om immunitet og etterlevelse som viser seg å være feil.

Vi gir en rekke bidrag til litteraturen. Først utvikler vi en metode for å vurdere ytelsen til en pro-rata vaksinedistribusjonsregel basert på relativ befolkningsstørrelse: vi utvikler en økonomisk-epidemiologisk modell og løser for optimal tildeling av vaksiner over tid for å minimere de økonomiske kostnadene fra helserelaterte skader, vaksineutgifter og en gjennomførbarhetskostnad pålagt planleggeren for å avvike fra pro-rata-regelen. Vi sammenligner så utfallet av en slik optimal regel med utfallet av pro rata-regelen. Tidligere litteratur som vurderer avveiningene involvert med tommelfingerregler (som pro rata-regelen vi tar for oss i denne artikkelen) anser ikke at det å avvike fra dem medfører potensielle gjennomførbarhetskostnader (se for eksempel 22). For det andre vurderer vi hvordan ytelsen til en pro-rata-regel påvirkes av overholdelse av forebyggende ikke-farmasøytiske intervensjoner (dvs. reiserestriksjoner) og ulike demografiske forhold (vi gir uttrykk for aldersstruktur og viktig arbeidstakerstatus). For det tredje, og kanskje viktigst, viser vi at generelt sett er optimale regler robuste overfor ukorrekte epidemiologiske antakelser (om immunitetens varighet), men at ukorrekte atferdsantakelser (om overholdelse av reiserestriksjoner) og tilstedeværelsen av demografiske heterogeniteter (i alderen strukturen av jurisdiksjoner) kan føre til en betydelig dårligere ytelse av den optimale tildelingen (dvs. høyere kumulative saker) til tross for at den fortsatt generelt overgår pro-rata-regelen. Oppgaven er delt inn som følger. I "Materialer og metoder" detaljerer vi de ulike typene intervensjoner, presenterer komponentene i den økonomisk-epidemiologiske modellen, og detaljerer teknikken som brukes for å analysere allokeringsspørsmålet. "Resultater" presenterer resultatene mens "Diskusjon" avslutter artikkelen.

Materialer og metoder

Vi utvikler en økonomisk-epidemiologisk modell for å beskrive dynamikken til SARS-CoV-2. Modellen fanger opp en situasjon der et sentralt planleggingsorgan (f.eks. staten) må bestemme når og hvor mye av de knappe vaksinene som skal allokeres til to jurisdiksjoner der sykdomsbyrden (dvs. infeksjonsnivået) er heterogen i det øyeblikket den mottar en tildeling av vaksine. Vi antar at målet med den sentrale planleggeren er å minimere kostnader på tvers av begge jurisdiksjoner, inkludert skader forbundet med sykelighet og dødsfall til infiserte individer, utgiftene knyttet til den farmasøytiske intervensjonen, og en straffekostnad som etterligner de økte gjennomførbarhetskostnadene som påløper for ethvert avvik. fra pro rata fordelingsregelen. Dynamikken til SARS-CoV-2 er modellert ved hjelp av en SEIR epidemiologisk modell, som sporer endringen over tid av mottakelige (S), eksponerte (E), infiserte (I) og gjenopprettede (R) populasjoner for to separate jurisdiksjoner (se vedlegg A for flere detaljer om kalibrering av modellen). Vi legger merke til at mens vi generelt snakker om disse jurisdiksjonene som to forskjellige stater, kan de godt representere to subnasjonale jurisdiksjoner som provinser eller territorier, og til og med fylker eller regioner innenfor en subnasjonal jurisdiksjon.

cistanche fordeler for menn styrker immunforsvaret

Modellering av ulike typer intervensjon.

Det er to forskjellige typer intervensjoner vi vurderer: reiserestriksjoner og vaksiner. Vi antar at reiserestriksjoner påvirker begge jurisdiksjonene samtidig (f.eks. etter en ordre fra sentralregjeringen) og at populasjonene enten overholder reiserestriksjonene perfekt eller ufullkommen (for eksempler på optimale låsepolitikk se f.eks. 23,24). Når etterlevelsen er perfekt, samhandler ikke individer i forskjellige jurisdiksjoner med hverandre, og dermed kan mottakelige individer bare bli smittet ved å være i kontakt med et infisert individ i deres egen jurisdiksjon. Når overholdelse er ufullkommen, kan mottakelige individer fra en jurisdiksjon også reise til den andre jurisdiksjonen hvor de kan være i kontakt med infiserte individer, eller infiserte individer fra en jurisdiksjon kan reise til den andre jurisdiksjonen og infisere mottakelige individer der; dette diskrete skiftet i antall kontakter øker effektivt smittebarheten til viruset (se tillegg A mer detaljer). Vi forutsetter at analysen starter når den sentrale planetaten har mottatt en tildeling av vaksiner og vil fortsette å motta en løpende tildeling av vaksiner. For enkelhets skyld antas mengden tilgjengelig vaksine å være eksogen for modellen og fast over tid, noe som sannsynligvis er gitt de korte tidsrammene vi vurderer i artikkelen (4 måneder). Imidlertid vurderer vi ulike nivåer av vaksinetildelinger, eller kapasitet, for å undersøke hvordan ulike nivåer av vaksinemangel kan påvirke deres optimale tildeling. I vår modell reduserer vaksiner mengden av mottakelige individer ved å gi dem immunitet mot viruset, ettersom tidlige bevis tyder på at vaksiner kan være overføringsblokkerende i tillegg til å forhindre alvorlig sykdom25.

Modell for sykdomsoverføring.

Vi bruker en frekvensavhengig26 mottakelig – eksponert – infisert – gjenopprettet (SEIR) modell som beskriver dynamikken til COVID-19 i to separate jurisdiksjoner i=1, 2 (f.eks. stater/provinser eller fylker/regioner ); hver jurisdiksjon inneholder en populasjon av Ni-individer som enten er mottakelige, eksponerte, infiserte eller gjenopprettede (se fig. 1). Vi vurderer også scenarier der immuniteten er midlertidig (dvs. varer i 6 måneder, for mer detaljer se27), og bruker derfor også en SEIR-Susceptible (SEIRS)-modell (for COVID-19-applikasjoner, se f.eks. 28–31). I slike scenarier er de Ri-utvunnede individene immune i en gjennomsnittlig periode på 1 ω måned. I hver jurisdiksjon, i, er de Si-mottakelige individene i kontakt med de Ii-infiserte individene i sin egen jurisdiksjon med en hastighet på ii og er i kontakt med de Ij-infiserte individene i den andre jurisdiksjonen med en hastighet på ij. Vi antar ij=0 (dvs. ingen blanding mellom jurisdiksjoner) når det er perfekt overholdelse av reiserestriksjoner, og ij > 0 hvis ikke. For å fremheve rollen til overholdelse av reiserestriksjoner og initial sykdomsbyrde, antar vi i utgangspunktet at kontaktfrekvensen er identisk på tvers av jurisdiksjonene, noe som betyr at 11= 22=ii og 12= 21=ij (vi lemper videre på denne antakelsen og undersøker optimal allokering når det er heterogenitet i kontakthastigheten). Vi antar at det ikke er noen permanent migrasjon av individer fra en jurisdiksjon til en annen (se for eksempel 32) i den forstand at individer som ikke overholder reiserestriksjoner ikke permanent flytter til den andre staten, men i stedet reiser til den midlertidig. En implikasjon er at vi antar at de to jurisdiksjonene er nær nok til at slik reise og blanding er økonomisk mulig. Vi modellerer kontrollvariablene for vaksiner som ikke-proporsjonale kontroller, dvs. tilgjengelig i en konstant mengde hver måned2,18,33. Endringen i mottakelige individer er

der uVi representerer antall individer som behandles via vaksine i en gitt tidsperiode (dvs. en måned) i jurisdiksjon I og qV representerer effektiviteten til vaksinen (merk at vi ser på den lave enden av vaksineeffektivitet for å være konservativ; se "Sensitivitetsanalyser" for flere detaljer). Vi legger merke til at vår modell ikke skiller mellom individer som har sviktet vaksinen og de som ikke er vaksinert i det hele tatt. Som sådan kan personer med vaksinesvikt bli re-vaksinert i de påfølgende månedene. Etter å ha blitt smittet, går mottakelige individer over i den eksponerte klassen Ei hvor sykdommen forblir latent i en gjennomsnittlig tidsperiode på 1 σ, før smittsomheten begynner. Endringen i antall eksponerte individer er

Eksponerte individer blir til slutt smittsomme i en gjennomsnittlig tidsperiode på 1 +ϕi og kan på sin side infisere mottakelige individer. Infiserte individer kommer seg enten naturlig fra sykdommen med en hastighet på eller dør av komplikasjoner relatert til infeksjon med en sykdomsindusert dødelighet på ϕi. I vårt basistilfelle antar vi identiske sykdomsinduserte dødelighetsrater på tvers av jurisdiksjoner, dvs. ϕ1=ϕ2=ϕ, men vi undersøker også den optimale allokeringen når ϕ1=ϕ2. Veksten av de infiserte individene er

Figur 1. Modellintervensjoner og sykdomsoverføringsveier for vår modell for covid-19. Hele linjene representerer overgangen mellom, eller ut av, rom mens de stiplede linjene representerer kontakt mellom mottakelige og infiserte individer. Svarte linjer representerer situasjoner som ikke varierer, mens gule linjer representerer nøkkelfaktorer som vi varierer i modellen vår for å se hvordan de påvirker resultatene våre. Den grønne linjen representerer vaksinene og den røde linjen representerer dødelighet.

Den gjenopprettede populasjonen Ri inkluderer individer som kommer seg naturlig fra sykdommen med en hastighet på og individene som vellykket vaksineres hver måned (qV uVi ); hvis immuniteten er midlertidig (ω > 0), vil en brøkdel av det gjenvunnede forlate dette rommet. Vår modell skiller ikke mellom vaksineervervet immunitet og naturlig ervervet immunitet. Antallet utvunnede individer i Jurisdiksjon endres dermed iht

På ethvert tidspunkt har vi Ni=Si + Ei + Ii + Ri, som igjen innebærer at veksten av befolkningen over tid er

I tråd med mye av den tidligere økonomiske epidemiologiske litteraturen21, har vi utelatt naturlige fødsler og ikke-COVID-relaterte dødsfall på grunn av modellens korte tidsramme (4 måneder) og antar at reduksjoner i internasjonale reiser34 effektivt fører til en lukket befolkning (dvs. , er det ingen eksogen import av infiserte individer). Se vedlegg A for flere detaljer om parameterisering av den epidemiologiske modellen.

Modellering av pro rata-fordelingsregelen.

Vi modellerer en pro-rata-regel som favoriserer "hastighet og gjennomførbarhet"7. Vi følger NASEM7- og WHO8-prinsippene og pålegger pro rata-vaksinefordelingen basert på relativ populasjonsstørrelse. Spesifikt er regelen for jurisdiksjon i det

der ¯uV er den begrensede mengden vaksine som er tildelt sentralregjeringen. Når populasjonsstørrelsene er like, vil pro rata-fordelingsregelen dele de begrensede dosene likt til de to jurisdiksjonene.

I scenariene der vi vurderer pro rata fordelingsregelen, modellerer vi tildelingsregelen som en ulikhet fordi mot slutten av horisonten etter perioder med vaksinasjoner kan nivået av mottakelige i befolkningen være slik at det begrensede tilbudet av vaksiner ikke er. et problem. Andre tommelfingerregler er mulige, for eksempel å allokere alle til den største eller minste befolkningen22, men vi konsentrerer oss om den som for tiden går inn for av NASEM7 og WHO8.

Modell av økonomiske kostnader.

Modellen for økonomiske kostnader inkluderer skader knyttet til sykelighet og dødsfall, kostnader brukt på vaksinene, og brukbarhetskostnaden beskrevet ovenfor som påløper for ethvert avvik fra pro-rata-regelen. Skader representerer konsekvenser knyttet til en midlertidig funksjonshemming knyttet til alvorlige eller kritiske symptomer, og tap av liv i verste fall. Mens vi har valgt å bruke infeksjoner som den primære indikatoren på skade, kan alternativer som sykdommens alvorlighetsgrad også vurderes. Skadene antas å være lineære og additivt separerbare på tvers av jurisdiksjoner, noe som betyr at de er identiske på tvers av individer og på tvers av jurisdiksjoner. Den marginale verdien av skader (dvs. skadene knyttet til en persons død) antas å være konstant over tid og gitt av verdien av et statistisk liv (VSL) som US Environmental Protection Agency35 bruker (se vedlegg A for mer detaljer om parameterisering). Skader pådratt fra en midlertidig funksjonshemming assosiert med alvorlige eller kritiske symptomer kan sammenlignes med dødsfall via en eller annen funksjonshemming w; Siden vi ikke fant noen publiserte funksjonshemmingsverdier assosiert med COVID-19, følger vi litteraturen (se for eksempel36), og bruker funksjonshemmingsverdien knyttet til nedre luftveisinfeksjoner. Skadefunksjonen for jurisdiksjon i er

hvor c er skadeparameteren assosiert med smittsomme individer. Mens vi motiverer denne kostnadsparameteren med sykdomsrelatert funksjonshemming og tap av liv, inkluderer andre potensielle veier for kostnader som varierer med infeksjonsnivå direkte helsekostnader37, psykiske plager38 eller kostnadene ved å stenge ned økonomien som svar på økte infeksjoner39. Vi modellerer et scenario der den sentrale planleggeren er fokusert på tildeling av vaksiner der kostnadene for utviklingen allerede er påløpt. Dette innebærer at vaksineutviklingskostnadene allerede er utnyttet (teknisk sett sier vi at kostnadene er sunket) og derfor ikke påvirker avgjørelsen til det sentrale planverket. Vi modellerer vaksinasjonskostnaden som lineær, der kostnadsparameteren representerer kostnaden ved å vaksinere ett individ. Vaksinekostnadsfunksjonen er betegnet cVi(uVi), med i=1, 2. Vi antar at vaksinasjonskostnaden er additivt separerbar på tvers av jurisdiksjoner, slik at vi angir kostnadene ved å vaksinere uVi-individer som

der cV representerer kostnadene ved å behandle ett individ via vaksine. Merk at kalibrering av kostnadsparameteren er basert på gjeldende vaksinepriser (se vedlegg A for mer detaljer om parameterisering av den økonomiske modellen), men den kan også representere kostnaden den sentrale planleggeren betaler for å administrere vaksinen. Vi antar at det sentrale planverket pådrar seg en gjennomførbarhetskostnad som representerer de sosiale (transaksjons)kostnadene ved å avvike fra pro rata-regelen (for en annen anvendelse av dette konseptet, se 40). Bearbeidbarhetskostnadsfunksjonen er:

hvor cA er parameteren knyttet til bearbeidbarhetskostnaden. Når gevinstene ved å avvike fra pro rata-fordelingsregelen (dvs. en reduksjon i skader i en jurisdiksjon) oppveier kostnadene (dvs. en økning i skader i den andre jurisdiksjonen og de økte gjennomførbarhetskostnadene som påløper), vil det sentrale planverket prioritere denne bevilgningen da den vil føre til lavere totale kostnader. Ved å pålegge pro-rata-regelen ex ante, antar beslutningstakeren i hovedsak at denne gjennomførbarhetskostnaden er uendelig. Alt annet likt forventer vi at tilstedeværelsen av gjennomførbarhetskostnaden vil presse den optimale allokeringen mot pro-rata-regelen (se Supplerende Fig. S18 i vedlegget for en sensitivitetsanalyse av resultatene våre til bearbeidbarhetskostnadsparameteren). Derfor, når vi finner avvik, må vi ta i betraktning at avvikene og byttet ville vært større hvis gjennomførbarhetskostnadene var mindre.

Planleggerens mål.

I optimal kontrollteori er den beste eller optimale banen til kontrollvariablene (her tildelingen av det begrensede tilbudet av vaksiner) betinget av målsettingen til det sentrale planverket. Vi antar at målet er å minimere de økonomiske skadene og kostnadene ved den farmasøytiske intervensjonen på tvers av jurisdiksjoner over tid, snarere enn et utelukkende epidemiologisk mål (se for eksempel18). Den objektive funksjonen er netto nåverdi av skader, utgifter knyttet til vaksinasjon og gjennomførbarhetskostnad over en eksogent bestemt planleggingshorisont (4 måneder). Konkret er planleggerens mål:

hvor r er den månedlige diskonteringsrenten. Planleggeren løser ligning (10) over et fast tidsintervall, T, underlagt ligningene (1), (2), (3), (4) og (5), sammen med begrensninger på tilgjengeligheten av vaksiner (uV{ {6}} uV2 Mindre enn eller lik ¯uV), ikke-negativitetstilstander, fysiske begrensninger på vaksiner, innledende sykdomsbyrder i hver jurisdiksjon og frie endepunkter (se diskusjon om terminale tilstander i neste avsnitt). I pro-rata-regelscenarioene pålegger vi også Eq. (6).

Start- og terminalforhold.

Sykdomsbyrden i hver jurisdiksjon ved begynnelsen av tidshorisonten (dvs. i t=0 når tildelingen av vaksine mottas for første gang) kalibreres ved hjelp av den epidemiologiske modellen (lign. (1), (2) ), (3), (4) og (5)). Ved begynnelsen av utbruddet antar vi at det i hver jurisdiksjon er ett eksponert individ i en ellers fullstendig mottakelig populasjon på 10 millioner individer, og at populasjoner i de forskjellige jurisdiksjonene overholder reiserestriksjonene. Den eneste forskjellen mellom de to jurisdiksjonene er at utbruddet startet en uke tidligere i jurisdiksjon 2. Vi simulerer utbruddet i omtrent ni måneder for å gi de første betingelsene; se vedlegg B for flere detaljer. I en senere seksjon viser vi også heterogenitet i demografiske egenskaper (ved å variere tilfelle-dødelighetsforhold og kontaktfrekvens), og vi modifiserer de innledende forholdene tilsvarende forutsatt en identisk timing i utbruddet av sykdommen. Vi pålegger ingen betingelser for antall mottakelige, eksponerte, infiserte og friske individer ved slutten av planleggingshorisonten; teknisk sett sier vi at tilstandsvariablene er frie (se vedlegg B for flere detaljer). Under våre frie endepunktsbetingelser er det en transversalitetsbetingelse (dvs. en nødvendig betingelse for at vaksinetildelingen skal være optimal) for hver tilstandsvariabel som krever produktet av tilstandsvariabelen (Si, Ei, Ii, Ri eller Ni) og dens tilsvarende costate-variabel (dvs. skyggeverdien, eller kostnad, assosiert med tilstandsvariabelen) er lik null. Derfor, ved slutten av tidshorisonten, er enten tilstandsvariabelen lik null, skyggeverdien assosiert med tilstandsvariabelen er lik null, eller begge deler. I alle fall garanterer det å la tilstandsvariabler være frie at terminalnivåene til tilstandsvariablene er optimalt bestemt. En annen mulig antakelse kan være at vi over et fast intervall finner den optimale politikken slik at det på slutten av horisonten er en gitt prosentvis reduksjon i infiserte eller mottakelige individer. Vår tilnærming bygger på dette mer begrensede scenariet.

cistanche tubulosa-forbedre immunsystemet

Resultater

For å vurdere ytelsen til pro-rata-regelen i forhold til de optimale tildelingene av vaksiner over tid, løser vi numerisk det optimale kontrollproblemet på tvers av tre forskjellige scenarier: ingen kontroller, optimal vaksinetildeling og pro-rata vaksinetildeling. Vi undersøker hvordan man tildeler vaksiner ved å kartlegge de ulike tildelingsreglene for ulike immunitet – reiserestriksjoner – og kapasitetsscenarier. Ethvert avvik fra pro-rata-regelen er optimal til tross for at det pådras bearbeidbarhetskostnaden. Ettersom bearbeidbarhetskostnadsparameteren cA går til null, blir problemet lineært i kontrollene der de optimale allokeringene i lineære problemer følger singularløsninger. Vi bruker pseudospektral samlokalisering for å løse den optimale dynamikken av vaksine og infeksjon over tid, som konverterer det kontinuerlige optimale kontrollproblemet til en begrenset ikke-lineær programmeringsproblemløsning for koeffisientene til de tilnærmende polynomene ved samlokaliseringsnodene (se 41,42) for andre bruksområder, og se vedlegg B for flere detaljer om denne teknikken). Vi presenterer resultatene for vår foretrukne spesifikasjon av parametrene (dvs. etter det som ble estimert i litteraturen; se detaljer i vedlegg A) og for tilfellet hvor immuniteten er permanent og tilfellet hvor immuniteten er midlertidig. Vi detaljerer ytelsen til pro-rata-regelen i forhold til den optimale tildelingen (heretter det optimale avviket) basert på om populasjonene i de forskjellige jurisdiksjonene er i samsvar med reiserestriksjoner eller ikke, og for ulike nivåer av vaksinekapasitetsbegrensninger. Den totale tilgjengelige vaksinemengden i en gitt tidsperiode (dvs. en måned; ¯uV) er basert på en viss prosentandel (5 %, 10 % eller 15 %) av den totale populasjonsstørrelsen. Vi fokuserer vår analyse på tidsperioden når mangelen på vaksinebegrensningen er bindende, ettersom når begrensningen løsner, blir allokeringsspørsmålet omstridt. Vi undersøker videre hvordan to nøkkelparametere påvirker disse resultatene og fokuserer til slutt på tilfeller der nøkkelparametere er ukjente for beslutningstakeren.

Grunnfall: når beslutninger tas med perfekt kunnskap.

Sammenlignet med en pro-rata vaksinefordeling, prioriterer den optimale tildelingen jurisdiksjonen som har det laveste initiale infeksjonsnivået (dvs. tilstand 1, i blått, i fig. 2). Amplituden til det optimale avviket og antall ganger prioritet optimalt bytter fra en jurisdiksjon til en annen er scenariospesifikk og avhenger av reiserestriksjoner (se fig. 2 og tilleggsfigur S1), vaksinekapasitet (se tilleggsfigurer S2) , S3, S4 og S5), immunitetslengde (se tilleggsfigurer S6 og S7) og demografiske egenskaper (se tilleggsfigurer S11, S12, S13 og S14). Lignende resultater på det optimale byttepunktet ble funnet i Ndefo Mbah og Gilligan19. Befolkningsbevegelse fra en jurisdiksjon til en annen (dvs. når beslutningstakeren observerer manglende overholdelse av reiserestriksjoner, eller når ingen er pålagt) reduserer den strukturelle heterogeniteten i systemet. Som et resultat gir pro rata-regelen relativt bedre resultater når populasjoner blandes med hverandre (se fig. 2 for når immuniteten er permanent og se tilleggsfig. S1 for når immuniteten er midlertidig), selv om blandingen av populasjoner har en negativ helseeffekt. fordi flere kontakter oppstår i gjennomsnitt. Uavhengig av om populasjoner blandes eller ikke, og uavhengig av om immunitet er midlertidig eller permanent, innebærer en høyere vaksinekapasitet et relativt mindre avvik fra pro-rata-regelen, noe som betyr at et høyere vaksinetilbud øker den relative ytelsen til pro-rata-regelen. (se tilleggsfigurer S2 og S3 for tilfellet hvor immuniteten er permanent; se tilleggsfigurene S4 og S5 for tilfellet hvor immuniteten er midlertidig).

Interessant nok avhenger hvordan midlertidig immunitet påvirker den relative ytelsen til pro-rata-regelen av om populasjonene fra jurisdiksjonene samhandler eller ikke. Når populasjoner ikke blandes (dvs. overholder reiserestriksjoner), har midlertidig immunitet liten effekt på ytelsen (se tilleggsfigur S6; det øker litt frem og tilbake bevegelse av ressurser mellom jurisdiksjoner), men når populasjoner blandes (dvs. , ikke overholder reiserestriksjoner, eller når ingen er pålagt), demper det ytterligere den strukturelle heterogeniteten i systemet siden infeksjons- og utvinningsnivået i begge jurisdiksjonene til slutt vil nå det samme positive steady-state-nivået (husk den eneste heterogeniteten i systemet er den opprinnelige sykdomsbyrden i basistilfellet, se tilleggsfigur S7). I sistnevnte tilfelle innebærer midlertidig immunitet at pro-rata-regelen fungerer relativt bedre. Mens pro-rata-regelen vi bruker per definisjon prioriterer rettferdig fordeling, er den optimale tildelingen av vaksiner vi utleder som referanse ulik fra et ressursallokeringsperspektiv. I stedet har den en tendens til å utjevne de nåværende infeksjonsnivåene på tvers av jurisdiksjoner, noe som betyr at den prioriterer likeverdige utfall. Som et resultat fører disse optimale kostnadsminimerende avvikene fra pro rata-regelen til mer ulikhet i det kumulative infeksjonsnivået mens pro-rata-regelen fører til mer likhet i det kumulative infeksjonsnivået (se tilleggsfigurer S8, S9 og S10 for når vaksinekapasiteten er henholdsvis 5 %, 10 % og 15 %).

Figur 2. Vaksinetildeling med og uten overholdelse av reiserestriksjoner. Endring over tid i de optimale og pro rata-allokeringene (A, B) og de tilsvarende infeksjonsnivåene (C, D) for tilstand 1 (i blått, den opprinnelig lavest belastede tilstanden) og tilstand 2 (i rød, den opprinnelig høyeste- belastet tilstand) avhengig av om det er overholdelse av reiserestriksjoner (A, C) eller ikke (B, D) i tilfellet der vaksinekapasitetsbegrensningen er 10 % og immuniteten er permanent. Legg merke til den skiftende y-aksen i panelene (C) og (D) for bedre å fremheve infeksjonsnivåene.

Å introdusere heterogenitet i de demografiske egenskapene til jurisdiksjonene påvirker også den relative ytelsen til pro-rata-regelen. Hvis noen jurisdiksjon har en eldre befolkning i gjennomsnitt, forventer vi at SARS-Cov-2 har et høyere dødsfall i denne jurisdiksjonen14. Disse forskjellene i aldersstrukturen fører til at den optimale allokeringen favoriserer enda mer den minst infiserte jurisdiksjonen, som også er den mest sårbare (dvs. med flere eldre individer) av de to populasjonene fordi fordelene med vaksinasjon ikke lenger er homogene på tvers av jurisdiksjonene (se Supplerende Fig. S11 for når immuniteten er permanent og se Supplerende Fig. S12 for når immuniteten varer i 6 måneder). Når en jurisdiksjon har flere viktige arbeidstakere enn den andre (for mer detaljer om hvordan risikoen for infeksjon er yrkesavhengig, se 15), prioriteres jurisdiksjonen med høyere kontaktrate (dvs. med mer essensielle arbeidere) hos nesten alle tilfeller (se Supplerende Fig. S13 for når immuniteten er permanent og se Supplerende Fig. S14 for når immuniteten varer 6 måneder). Totalt sett betyr det å introdusere heterogenitet i tilfelle dødsfallsraten at målretting mot de mest sårbare (dvs. eldre individer eller mer essensielle arbeidere) jurisdiksjon er å foretrekke, og som sådan svekker disse kildene til heterogenitet den relative ytelsen til pro-rata-regelen. På den annen side, når det er minimal heterogenitet i aldersstrukturen og antall essensielle arbeidere på tvers av jurisdiksjoner, gir pro rata-fordelingen relativt bedre resultater.

Når beslutninger må tas uten perfekt kunnskap.

Det er betydelig usikkerhet knyttet til immunitetens varighet (dvs. om den er permanent eller midlertidig) og i hvilken grad befolkningen overholder reiserestriksjoner. Et argument for pro-rata-regelen er at usikkerhet i disse parameterne gjør den optimale allokeringen umulig å oppnå. Denne usikkerheten er ennå ikke løst, og offentlige helsemyndigheter må velge vaksinetildelinger basert på potensielt feilaktige forutsetninger. Vi sammenligner robustheten til den optimale romlige allokeringen med pro-rata-regelen. Per definisjon minimerer den optimale allokeringen netto nåverdien av helserelaterte skader og totale utgifter (inkludert vaksineutgifter og gjennomførbarhetskostnad på grunn av avvikene fra pro rata-regelen), og dermed når den er basert på korrekte forutsetninger, det kan ikke gjøre det verre på denne dimensjonen enn pro-rata-regelen. Vi måler robusthet ved først å sette inn den optimale løsningen under ett sett med forutsetninger i sykdomsdynamikken under et annet sett og beregne endringene i totale utgifter (dvs. den farmasøytiske intervensjonen og gjennomførbarhetskostnaden) og folkehelseutfall (kumulative tilfeller) over tid. Vi beregner deretter avstanden mellom disse endringene i prosent til den optimale løsningen utledet under de "riktige" forutsetningene (representert av punktet (0, 0) i fig. 3). Anta for eksempel at immuniteten er permanent og at det er perfekt overholdelse av en reisebegrensning (fig. 3A). Vi utleder den optimale policyen under disse forutsetningene og bruker den til å måle robustheten til de optimale policyene som er utledet under forutsetninger om at immuniteten er midlertidig og/eller det er manglende overholdelse. Pro-rata-regelen som er basert på observerbare faktorer, sammenlignes deretter med den feilaktige optimale policyen. Fortsetter med eksemplet ovenfor der immuniteten er permanent og det er perfekt overholdelse av en reisebegrensning (fig. 3A) hvis den optimale tildelingen er utledet under antagelsen om at det er permanent immunitet, men manglende overholdelse av en reisebegrensning (stjernemarkør i fig. .3A), så observerer vi omtrent 0.1 % økning i det kumulative antallet saker på tvers av jurisdiksjoner og en 50 % reduksjon i kumulative utgifter. Vi illustrerer saken for 10 % knapphet nedenfor og inkluderer andre knapphetssaker i vedlegg C.

Selv om helsepersonell kan bli pålagt å ta tildelingsbeslutninger basert på ufullstendig informasjon, og dette reduserer ytelsen til den optimale tildelingen, overgår den optimale tildelingen fortsatt pro-rata-regelen i de fleste tilfeller. Når demografiske karakteristika er homogene på tvers av jurisdiksjoner, finner vi totalt sett at immunitetslengden har en mindre innvirkning på både økonomiske og epidemiologiske utfall enn overholdelse av reiserestriksjoner (sammenlign avstanden fra opprinnelsen mellom plussene og stjernene i fig. 3). Viktigere, når det er overholdelse av reiserestriksjoner, gir pro rata-regelen dårligere resultater enn noen av de optimale tildelingene, mens den gir relativt gode resultater når det ikke er overholdelse av reiserestriksjoner. På tvers av den økonomiske dimensjonen (utgifter) finner vi for eksempel at å anta overholdelse når det faktisk er svært lite fører til større utgifter (husk at pro rata-regelen har lavere utgifter enn den optimale politikken fordi den sentrale planleggeren er ikke pådrar seg gjennomførbarhetskostnadene ved å avvike fra tildelingen). Samtidig ser vi større kumulative tilfeller når det motsatte gjør seg gjeldende, det vil si å forutsette manglende etterlevelse når det faktisk er samsvar. Det er imidlertid mer nyanserte bytteforhold (sammenlign f.eks. posisjonen til stjernene på tvers av panelene i fig. 3), og i noen tilfeller kan den kombinerte effekten av å feilaktig anta feil immunitet og samsvar oppveie noen avvik (f.eks. se fig. 3C), mens i andre tilfeller er resultatene dominert av manglende overholdelse av reiserestriksjoner (f.eks. se fig. 3A). Variasjon av knapphetsnivået endrer ikke resultatenes kvalitative karakter (se tilleggsfigur S15 og S16 for når vaksinekapasiteten er henholdsvis 5 % og 15 %), bortsett fra én anomali der pro-rata-regelen ikke alltid fungerer dårligere under forutsetninger om overholdelse av reiserestriksjoner (Supplerende Fig. S16).

Figur 3. Robusthet av epidemiologiske og økonomiske utfall under ulike scenarier når kilden til heterogenitet er tidspunktet for utbruddet (utbruddet startet tidligere i en jurisdiksjon). Prosentvis endring i utgifter (y-aksen) og prosentvis endring i kumulative tilfeller (x-aksen) fra den optimale tildelingen for ulike scenarier for immunitet-reisebegrensninger og for når vaksinekapasiteten er 10 %. X-aksen representerer små prosentvise endringer, men når de skaleres opp til populasjonsnivå, oversettes effektene til betydelige forskjeller i folkehelseresultater.

Figur 4. Robusthet av epidemiologiske og økonomiske utfall under ulike scenarier når kilden til heterogenitet er forholdet mellom tilfelle og dødelighet. Prosentvis endring i utgifter (y-aksen) og prosentvis endring i kumulative skader (x-aksen) fra den optimale tildelingen for ulike scenarier for immunitetsreisebegrensninger og for når vaksinekapasiteten er 10 %. Legg merke til at sammenlignet med tilleggsfigur S17, gir bruken av kumulative skader i denne figuren en mer nøyaktig skildring av situasjonen fordi saker på tvers av jurisdiksjoner ikke er homogene når forholdet mellom sak og dødsfall er forskjellig.

Vi undersøker også robustheten til de optimale tildelingene når de demografiske egenskapene er heterogene på tvers av jurisdiksjoner. Når jurisdiksjoner har et annet forhold mellom tilfelle og dødsfall, gir pro rata-regelen bedre resultater enn de optimale tildelingene når man vurderer saker som det viktigste helseutfallet (Supplerende Fig. S17). Imidlertid er denne tilnærmingen misvisende fordi når forholdet mellom sak og dødsfall er heterogene på tvers av jurisdiksjoner, er det kumulative samlede antallet saker (alle jurisdiksjoner sammen) et dårlig resultatmål ettersom en sak på ett sted ikke tilsvarer en sak i en annen jurisdiksjon. I denne innstillingen gir sykdomsbyrden og kumulative skader en mer nøyaktig skildring av situasjonen. Faktisk, mens pro-rata-regelen overgår de optimale tildelingene når det gjelder kumulative saker, presterer den betydelig dårligere når man vurderer kumulative skader. Vi finner generelt at de optimale allokeringene overgår pro-rata-regelen i alle vurderte scenarier (fig. 4). Te nyansen med å fokusere på tilfeller eller sykdomsbyrde fremhever viktigheten av at beslutningstakere er spesifikke om sitt mål: å forebygge tilfeller, uavhengig av alvorlighetsgrad, eller å forhindre et visst mål av sykdomsbyrden? Når målet er det siste, som vi antok i denne artikkelen, fungerer den enkle tildelingsregelen betydelig dårligere fordi den ikke tar hensyn til prioriteringen av visse grupper av individer (f.eks. eldre individer). Demografisk heterogenitet har en betydelig innvirkning på den optimale vaksinetildelingen (sammenlign Supplerende Fig. S11 med Fig. 2, og Supplerende Fig. S12 med Supplerende Fig. S1). Når man sammenligner fig. 3 og 4, kan vi se at innføring av heterogenitet i forholdet mellom tilfelle og dødsfall gjør pro-rata-regelen relativt dårligere enn de optimale tildelingene, selv når de optimale tildelingene er basert på uriktige forutsetninger (dette var ikke alltid tilfelle i fig. 3) ). Dette fremhever at mens i visse tilfeller der befolkningsdemografi er homogen på tvers av jurisdiksjoner, kan store heterogeniteter i demografiske egenskaper virkelig redusere ytelsen til pro-rata-regelen og skreddersydd optimal, kan tildelinger føre til en betydelig folkehelsegevinst.

Figur 5. Robusthet av epidemiologiske og økonomiske utfall under ulike scenarier når kilden til heterogenitet er kontakthastigheten. Prosentvis endring i utgifter (y-aksen) og prosentvis endring i kumulative tilfeller (x-aksen) fra den optimale tildelingen for ulike scenarier for immunitet-reisebegrensninger og for når vaksinekapasiteten er 10 %.

Når jurisdiksjoner har en annen kontaktstruktur – for eksempel fordi en jurisdiksjon har flere viktige arbeidere15 – gjelder det samme mønsteret som i fig. 3 i den forstand at når det er overholdelse av reiserestriksjoner, vil de optimale tildelingene basert på feil informasjon overgå pro- rata-regelen, mens pro-rata-regelen generelt sett gir bedre resultater enn de optimale tildelingene basert på feilinformasjon når det er manglende overholdelse av reiserestriksjoner (fig. 5). Sammenlignet med basistilfellet i fig. 3, er en viktig forskjell å merke seg skalaen til aksene. På tvers av den økonomiske dimensjonen (utgifter) endres tildelingsbeslutningen betydelig avhengig av om jurisdiksjonene overholder reiserestriksjoner eller ikke, noe som betyr store variasjoner i gjennomførbarhetskostnader og dermed i utgifter (se tilleggsfigurer S13 og S14). Sammenlignet med figur 3 om helsedimensjonen (kumulative tilfeller) ser vi at helsekonsekvensene av feilinformasjon er betydelig høyere når det eksisterer noen heterogeniteter i kontaktstrukturen og at pro-rata-regelen generelt fungerer nesten like godt som en optimal allokering. basert på feil informasjon.

Sensitivitetsanalyser.

Den forrige delen vurderer robustheten til optimale allokeringer til uriktige antakelser om parametere (f.eks. anta permanent immunitet mens det faktisk er midlertidig). Offentlige helsemyndigheter vil også ønske å vite hvor mye optimale tildelinger endres når parametere endres (f.eks. fordi vaksineeffektiviteten er lavere mot en ny virusstamme). Vi tar opp disse spørsmålene i denne delen. Mens begge sett med analyser tar for seg parameterusikkerhet, kan du i denne delen vurdere at usikkerheten er løst før de offentlige helsemyndighetene må foreta vaksinetildelingen, mens i forrige avsnitt ble usikkerheten ikke løst og offentlige helsemyndigheter måtte velge tildelinger basert på potensielt feilaktige forutsetninger.

To nøkkelparametere i vår analyse er omfanget av gjennomførbarhetskostnaden (cA i ligning (9)) og nivået av vaksineeffektivitet (se vedlegg C for flere detaljer). Selv om innføring av pro-rata-regelen ex-ante implisitt betyr at kostnaden ved å avvike fra den er uendelig, er den i praksis sannsynligvis begrenset, men vanskelig å kvantifisere, siden den avhenger av logistiske, politiske og kulturelle faktorer. Vi undersøker sensitiviteten til resultatene våre ved å finne optimal vaksinetildeling over en rekke verdier. Vi finner større avvik fra pro-rata-regelen ved lavere bearbeidbarhetskostnader, noe som resulterer i større forskjeller i kumulative tilfeller, og mindre avvik ettersom bearbeidbarhetskostnadsparameteren øker (Supplerende Fig. S18A–D). Spesifikt finner vi at når kostnaden er i nærheten av VSL (c i ligning (7) og tilleggsfigur S18 svart linje representerer VSL), at planleggeren ikke lenger avviker fra pro-rata-regelen. Grunntilfelleparameteren for vaksineeffektivitet vi brukte i artikkelen er basert på estimater av influensavaksinen43 (se vedlegg A for flere detaljer) og representerer et konservativt estimat som ligner på vaksinene med lavere effekt som er listet opp for nødbruk av WHO (dvs. Sinopharm COVID-19-vaksine, se for eksempel9). Bevis fra andre covid{11}}-vaksiner (f.eks. Pfizer/BioNTech og Moderna-vaksiner) tyder på at effektiviteten kan være betydelig høyere enn grunnscenarioet vårt10, men bevis tyder på at vaksineeffektiviteten er lavere mot nye varianter (f.eks. Delta11 og Omicron12-varianter). I tillegg til de ovennevnte immunologiske motivasjonene for denne sensitivitetsanalysen, er det også en viktig modelleringsmotivasjon for den. I denne artikkelen antok vi den forenklede antakelsen at bare mottakelige individer kan få en vaksine, mens dette i praksis tydeligvis ikke er tilfelle. Å innlemme denne endringen i modellen vår vil bety at bare en brøkdel av alle tilgjengelige vaksiner effektivt vil fungere for å redusere den mottakelige klassen, noe som i hovedsak betyr en reduksjon av vaksinens effektivitet. Ved å variere effektiviteten til vaksinen finner vi at jo mer effektiv en vaksine er, jo mer vil en sentral planlegger ønske å avvike fra pro rata-regelen (i blått; Supplerende Fig. S19A–D). Som et resultat av dette større avviket ser vi en større forskjell når det gjelder reduksjonen i kumulative tilfeller (i rødt; Supplerende Fig. S19A–D).

Diskusjon

Nyere studier har diskutert hvordan en vaksine mot koronavirussykdommen (COVID-19) bør fordeles innenfor et geografisk område (se for eksempel 1–3 ) og på global skala (se for eksempel 4–6 ). Med utgangspunkt i den romdynamiske litteraturen innen epidemiologi, bidrar vi til dette arbeidet ved å ta opp spørsmålet om å distribuere en knapp tildeling av COVID-19-vaksine på tvers av mindre geografiske områder, som fylker eller stater, og ved å vise hvordan en pro-rata vaksinedistribusjonsregel som favoriserer "hastighet og gjennomførbarhet" (fremsatt av National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM)7, og Verdens helseorganisasjon (WHO) har et lignende prinsipp8) presterer sammenlignet med en optimal allokering når tildelingsbeslutninger må bestemmes før usikkerhet om viktige atferdsmessige (dvs. overholdelse av reiserestriksjoner) og epidemiologiske (dvs. lengden på immunitet mot sykdommen) er løst. Land som mottar tildelinger av vaksiner via COVAX – et WHO-ledet initiativ som har som mål å gi rettferdig tilgang til covid{11}}-vaksiner – kan følge NASEMs7 og WHOs8 prinsipper og tildele en covid{14}}-vaksine til jurisdiksjoner innenfor deres grenser basert på jurisdiksjonenes befolkningsstørrelse. Denne tilnærmingen, som prioriterer likeverdig distribusjon, er en bedre tilnærming av den optimale allokeringen, som er mer på linje med likeverdige resultater når immuniteten er kortere, når populasjoner fra forskjellige jurisdiksjoner blandes med hverandre, når vaksinetilførselen er høy, og når demografiske kjennetegn er like på tvers av jurisdiksjoner. Til tross for de potensielle økonomiske og folkehelsemessige fordelene ved å avvike fra denne gjeldende pro-rata-regelen, reduserer usikkerheten rundt atferdsmessige og epidemiologiske faktorer som er nødvendig for å bestemme den optimale allokeringen gjennomførbarheten, og potensielt ytelsen, av den optimale tildelingen. Selv om det er mange faktorer som spiller inn i disse tildelingsbeslutningene, gir metoden som foreslås her en måte å måle disse reglene for å illustrere byttet. Andre metoder, som ikke løser den optimale politikken, blir overlatt til å måle pro-rata-regelen mot en annen tommelfingerregel, der settet med mulige tommelfingerregler er uendelig.

Vi vurderte flere forskjellige scenarier der lengden på immuniteten, overholdelse av reiserestriksjoner, størrelsen på vaksinetildelingen og demografien på tvers av jurisdiksjoner er variert. I de fleste av disse scenariene finner vi at prioritet bør gis til jurisdiksjoner som i utgangspunktet har en lavere sykdomsbyrde (dvs. lavere infeksjonsnivå). Intuisjonen bak dette resultatet – allerede fremsatt av Rowthorn et al.18 når de undersøker optimal kontroll av epidemier i et scenario der det ikke utvikles immunitet mot sykdommen – er at prioriteringen bør være å beskytte den større populasjonen av mottakelige individer og at fokusering på en delmengde av befolkningen, snarere enn på hele befolkningen, kan utgjøre en betydelig forskjell44. Men prioritering av jurisdiksjonen med lavere sykdomsbyrde innebærer noen gjennomførbarhetskostnader7, dvs. sosiale kostnader på grunn av logistiske, politiske eller kulturelle faktorer som påløper for å avvike fra status quo; jo større disse kostnadene er, desto nærmere er pro-rata-regelen optimal allokering. Fremtidig forskning som vurderer ikke-lineære skader på grunn av en overbelastning av helsevesen45 og en tilsvarende varierende dødsrate på grunn av knappe intensivsenger23, og andre andreordens problemer som forbrukstap46,47, overdødelighet48 og psykiske plager38 vil være nødvendig for å videre vurdere den relative ytelsen til pro-rata-regelen.

cistanche fordeler-styrker immunforsvaret

Mens andre tommelfingerregler kan være å foretrekke fremfor pro-rata-regelen fremsatt av NASEM7 og WHO8, er det utfordrende å fullstendig vurdere effektiviteten deres, da det ikke umiddelbart er klart hva brukbarhetskostnadene som unngås ved å ta i bruk disse alternative reglene (dvs. ikke være null, da de innebærer et avvik fra status quo). Fremtidig arbeid for å adressere effektiviteten til en annen tommelfingerregel i forhold til den optimale tildelingen kan bruke den optimale kontrollmetodikken brukt i denne artikkelen for å tilby viktig informasjon til beslutningstakere som står overfor utfordringen med å allokere knappe livreddende ressurser til deres jurisdiksjoner. Det er andre viktige faktorer som har fått betydelig oppmerksomhet i litteraturen som kan være fokus for fremtidig forskning. For eksempel antok vi at jurisdiksjoner har samme evne til vaksinedistribusjon, mens det i praksis er sannsynlig at jurisdiksjoner vil være forskjellige på dette aspektet av ulike årsaker som vaksinenøling49 og beredskap før tildeling50. Modellen vår antar videre at beslutningstakere har fullstendig kunnskap om antall infiserte individer i begge lappene, men utfordringer med rapportering er vanlige for smittsomme sykdommer51, inkludert COVID-1952–54. Vi har også antatt at individer ikke endrer atferd etter vaksinasjon, selv om individer kan engasjere seg i mer risikofylt atferd55 eller atferdsintervensjonspolitikk kan leves ut56. Dette skaper effektivt en avveining mellom vaksinasjonsnivået og kontaktraten. Vi har også forenklet kostnadsstrukturen til modellen ved kun å vurdere de økonomiske helsekostnadene som stammer fra infeksjonsraten; kostnadene ved å stenge økonomien39 kan påvirke beslutninger om tildeling av vaksiner når økonomiske konsekvenser er heterogene på tvers av jurisdiksjoner. Vi forenklet vaksinedosering – for eksempel om den andre dosen skal utsettes eller ikke57 og om man skal bruke fraksjonert dosering58. Vi har også forenklet vaksinering ved å anta at vaksinesvikt var lett observerbar og at disse individene kunne revaksineres. Mens i praksis vil individer med vaksinesvikt forbli mottakelige. Vi overlater til fremtidig arbeid en gransking av saken der antallet personer med vaksinesvikt er tilstrekkelig stort. Til slutt har vi kun vurdert usikkerhet som enten er løst før tildelingsbeslutning eller aldri er løst i det hele tatt; en annen mulighet er at mer informasjon om parametere læres under tildelingsbeslutningen (se for eksempel59, der mobiltelefondata gradvis informerer om mobilitetsmønstre for covid-19). I slike tilfeller kan adaptive ledelsestilnærminger være relevante60. Ytterligere forskning inkludert disse aspektene kan gi ytterligere verdifull innsikt i handelen som ligger i disse forskjellige tildelingsreglene.

Til slutt, mens vårt papir og det meste av diskusjonen dreier seg om tildeling av en vaksine, har et lignende tildelingsproblem oppstått med antivirale legemidler som ble tilgjengelige (for en diskusjon om antivirale behandlinger for SARS-Cov-2, se 61). Fordi medikamenter og vaksiner har forskjellige mål – henholdsvis behandling av infiserte individer og profylakse – kan de økonomiske og folkehelsemessige avveiningene mellom ulike tildelingsregler være unike for typen farmasøytisk intervensjon. Fremtidig arbeid med å vurdere spørsmålet om felles tildeling av antivirale legemidler og vaksiner kan være verdifullt for å forstå avveiningene og komplementaritetene mellom disse forskjellige farmasøytiske intervensjonene.

Referanser

1. Emanuel, E. et al. Rettferdig fordeling av knappe medisinske ressurser i covid-tiden-19. N. Engl. J. Med. 382, 2049–2055 (2020).

2. Buckner, J., Chowell, G. & Springborn, M. Dynamisk prioritering av covid-19-vaksiner når sosial distansering er begrenset for viktige arbeidere. Proc. Natl. Acad. Sci. 118, e2025786118 (2021).

3. Matrajt, L., Eaton, J., Leung, T. & Brown, E. Vaksineoptimalisering for COVID-19: Hvem skal vaksineres først? Sci. Adv. 7, eabf1374 (2021).

4. Emanuel, E. et al. Richardson et etisk rammeverk for global vaksinetildeling. Vitenskap. 369, 1309–1312 (2020).

5. Yamey, G. et al. Sikre global tilgang til covid-19-vaksiner. Lancet. 395, 1405–1406 (2020).

6. Verdens helseorganisasjon WHO SAGE verdsetter rammeverket for tildeling og prioritering av covid-19-vaksinasjon. (Verdens helseorganisasjon, 2020). https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/334299/WHO-2019-nCoV-SAGE_Framework-Alloc ation_og{10}}prioritering -2020.1-eng.pdf

7. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine Framework for rettferdig fordeling av covid-19-vaksine. (National Academies Press, 2020).

8. World Health Organization Fair tildelingsmekanisme for covid-19-vaksiner gjennom COVAX-fasiliteten. Endelig arbeidsversjon september. (2020). https://www.who.int/publications/m/item/fair-allocation-mechanism-for-covid-19-vaccines-throu is-the-convex-facility

9. Xia, S., Zhang, Y., Wang, Y., Wang, H., Yang, Y., Gao, G., Tan, W., Wu, G., Xu, M., Lou, Z. ., Huang, W., Xu, W., Huang, B., Wang, H., Wang, W., Zhang, W., Li, N., Xie, Z., Ding, L., You, W. ., Zhao, Y., Yang, X., Liu, Y., Wang, Q., Huang, L., Yang, Y., Xu, G., Luo, B., Wang, W., Liu, P. ., Guo, W. & Yang, X. Sikkerhet og immunogenisitet til en inaktivert SARS-CoV-2-vaksine, BBIBP-CorV: En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 1/2-studie. Lancet Infect. Dis. 21, 39–51 (2021). https://www.sciencedirect. com/science/article/pii/S1473309920308318.

10. Meo, S., Bukhari, I., Akram, J., Meo, A. & Klonof, D. COVID-19-vaksiner: Sammenligning av biologiske, farmakologiske egenskaper og uønskede effekter av Pfizer/BioNTech og Moderna-vaksiner . Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 25, 1663–1669 (2021).

11. Pouwels, K. et al. Effekt av Delta-variant på viral byrde og vaksineeffektivitet mot nye SARS-CoV-2-infeksjoner i Storbritannia. Nat. Med. 27, 2127–2135 (2021).

12. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L. & Gray, G. Effektiviteten av BNT162b2-vaksine mot omicron-variant i Sør-Afrika. N. Engl. J. Med. 386, 494–496 (2022).

13. Zaric, G. & Brandeau, M. Optimal investering i en portefølje av HIV-forebyggingsprogrammer. Med. Decis. Mak. 21, 391–408 (2001).

14. Verity, R., Okell, L., Dorigatti, I., Winskill, P., Whittaker, C., Imai, N., Cuomo-Dannenburg, G., Tompson, H., Walker, P., Fu H. et al. Estimater av alvorlighetsgraden av koronavirussykdom 2019: En modellbasert analyse. Lancet Infect. Dis. (2020).

15. Baker, M., Peckham, T. & Seixas, N. Estimering av byrden til arbeidere i USA som er utsatt for infeksjon eller sykdom: En nøkkelfaktor for å begrense risikoen for COVID-19-infeksjon. PLoS One. 15, e0232452 (2020).

16. Tomas, L. et al. Romlig heterogenitet kan føre til betydelige lokale variasjoner i COVID-19 timing og alvorlighetsgrad. Proc. Natl. Acad. Sci. 117, 24180–24187 (2020).

17. Brandeau, M., Zaric, G. & Richter, A. Ressursallokering for kontroll av smittsomme sykdommer i flere uavhengige populasjoner: Utover kostnadseffektivitetsanalyse. J. Health Econ. 22, 575–598 (2003).

18. Rowthorn, R., Laxminarayan, R. & Gilligan, C. Optimal kontroll av epidemier i metapopulasjoner. JR Soc. Grensesnitt. 6, 1135–1144 (2009).

19. Ndefo Mbah, M. & Gilligan, C. Ressursallokering for epidemisk kontroll i metapopulasjoner. PLoS One. 6, e24577 (2011).

20. Zhou, Y., Yang, K., Zhou, K. & Liang, Y. Optimal vaksinasjonspolicy for en SIR-modell med begrensede ressurser. Acta Biotheor. 62, 171–181 (2014).

21. Gersovitz, M. & Hammer, J. Te økonomisk kontroll av infeksjonssykdommer. Econ. J. 114, 1–27 (2004).

22. Dangerfield, C., Vyska, M. & Gilligan, C. Ressursallokering for epidemisk kontroll på tvers av flere underpopulasjoner. Okse. Matte. Biol. 81, 1731–1759 (2019).

23. Acemoglu, D., Chernozhukov, V., Werning, I. & Whinston, M. Optimale målrettede lockdowns i en multigruppe SIR-modell. Er. Econ. Rev. Insights. 3, 487–502 (2021).

24. Alvarez, F., Argente, D. & Lippi, F. Et enkelt planleggingsproblem for COVID-19-låsing, testing og sporing. Er. Econ. Rev. Insights. 3, 367–82 (2021).

25. Levine-Tiefenbrun, M. et al. Innledende rapport om redusert SARS-CoV-2 virusmengde etter inokulering med BNT162b2-vaksinen. Nat. Med. 27, 790–792 (2021).

26. Begon, M. et al. En avklaring av overføringsbegreper i verts-mikroparasittmodeller: Antall, tettheter og områder. Epidemiol. Infisere. 129, 147–153 (2002).

27. Edridge, A. et al. Sesongbetinget koronavirusbeskyttende immunitet er kortvarig. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).

28. Yang, Z. et al. Endret SEIR- og AI-prediksjon av den epidemiske trenden med COVID-19 i Kina under folkehelseintervensjoner. J. Torac. Dis. 12, 165 (2020).

29. Prem, K., Liu, Y., Russell, T., Kucharski, A., Eggo, R., Davies, N., Flasche, S., Clifford, S., Pearson, C., Munday, J. ., et al. Effekten av kontrollstrategier for å redusere sosial blanding på utfallet av COVID-19-epidemien i Wuhan, Kina: En modelleringsstudie. Lancet Public Health. (2020)

30. Bjørnstad, O., Shea, K., Krzywinski, M. & Altman, N. Te SEIRS-modell for infeksjonssykdomsdynamikk. Nat. Metoder. 17, 557–559 (2020).

31. Stutt, R., Retkute, R., Bradley, M., Gilligan, C. & Colvin, J. Et modelleringsrammeverk for å vurdere den sannsynlige effektiviteten av ansiktsmasker i kombinasjon med "lock-down" i håndteringen av COVID{{ 2}} pandemi. Proc. R. Soc. A. 476, 20200376 (2020).

32. Chen, M. et al. Introduksjonen av befolkningsmigrasjon til SEIAR for COVID-19-epidemimodellering med en effektiv intervensjonsstrategi. Inf. Fusjon. 64, 252–258 (2020).

33. Barrett, S. & Hoel, M. Optimal sykdomsutryddelse. Environ. Dev. Econ. 627–652 (2007)

34. Verdens turistorganisasjon Internasjonal turisme ned 70 % ettersom reiserestriksjoner påvirker alle regioner. (Madrid, Spania: United Nations World Tourism Organization (2020). https://www.unwto.org/news/international-tourism-down-70-as-travel-restrictio ns-impact-all-regions (tilgjengelig) 27. oktober 2020).

35. Environmental Protection Agency Hvilken verdi av statistisk liv bruker EPA? (Washington, DC: Environmental Protection Agency (2020). https://www.epa.gov/environmental-economics/mortality-risk-valuation#whatvalue (søkt 27. oktober 2020).

36. Nurchis, M. et al. Virkningen av byrden av COVID-19 i Italia: Resultater av funksjonshemmingsjusterte leveår (DALY) og produktivitetstap. Int. J. Environ. Res. Folkehelse. 17, 4233 (2020).

37. Bartsch, S. et al. Potensielle helsekostnader og ressursbruk knyttet til covid-19 i USA: Et simuleringsestimat av de direkte medisinske kostnadene og ressursbruken knyttet til covid-19-infeksjoner i USA. Helsesaker. 39, 927–935 (2020).

38. Pfeferbaum, B. & North, C. Mental health and the Covid-19 pandemic. N. Engl. J. Med. (2020)

39. Castillo, J. et al. Markedsdesign for å akselerere tilbudet av covid{1}}-vaksine. Vitenskap. 371, 1107–1109 (2021).

40. Ryan, D., Toews, C., Sanchirico, J. & Armsworth, P. Implikasjoner av politikkjusteringskostnader for fiskeriforvaltning. Nat. Resurs. Modell. 30, 74–90 (2017).

41. Kling, D., Sanchirico, J. & Wilen, J. Bioøkonomi for administrert flytting. J. Assoc. Environ. Resurs. Econ. 3, 1023–1059 (2016).

42. Castonguay, F., Sokolow, S., De Leo, G. & Sanchirico, J. Kostnadseffektivitet ved å kombinere medikament- og miljøbehandlinger for miljøoverførte sykdommer. Proc. R. Soc. B. 287, 20200966 (2020).

43. Ohmit, S. et al. Effektivitet av influensavaksine i sesongen 2011–2012: Beskyttelse mot hvert sirkulerende virus og effekten av tidligere vaksinasjon på estimater. Clin. Infisere. Dis. 58, 319–327 (2014).

44. Duijzer, L., Jaarsveld, W., Wallinga, J. & Dekker, R. Doseoptimal vaksinetildeling over flere populasjoner. Prod. Oper. Administrer. 27, 143–159 (2018).

45. Verelst, F., Kuylen, E. & Beutels, P. Indikasjoner for økning i helsetjenester i europeiske land som står overfor en eksponentiell økning i tilfeller av koronavirussykdom (COVID-19), mars 2020. Eurosurveillance. 25, 2000323 (2020).

46. ​​Baker, S., Farrokhnia, R., Meyer, S., Pagel, M. & Yannelis, C. Hvordan reagerer husholdningsutgifter på en epidemi? Forbruk under 2020 COVID-19-pandemien. Rev. Asset. Prissetting Stud. 10, 834–862 (2020).

47. Andersen, A., Hansen, E., Johannesen, N. & Sheridan, A. Forbrukerreaksjoner på COVID-19-krisen: bevis fra bankkontotransaksjonsdata. Scand. J. Econ. (kommer).

48. Vestergaard, L. et al. Overdreven dødelighet av alle årsaker under COVID-19-pandemien i Europa – foreløpige samlede estimater fra EuroMOMO-nettverket, mars til april 2020. Eurosurveillance. 25, 2001214 (2020).

49. Machingaidze, S. & Wiysonge, C. Understanding COVID-19 vaksinenøling. Nat. Med. 27, 1338–1339 (2021).

50. Loembé, M. & Nkengasong, J. COVID-19 vaksinetilgang i Afrika: Global distribusjon, vaksineplattformer og utfordringer fremover. Immunitet. 54, 1353–1362 (2021).

51. Gibbons, C. et al. Måling av underrapportering og underkonstatering i datasett med infeksjonssykdommer: En sammenligning av metoder. BMC Public Health. 14, 1–17 (2014).

52. Albani, V., Loria, J., Massad, E. & Zubelli, J. COVID-19 underrapportering og dens innvirkning på vaksinasjonsstrategier. BMC Infect. Dis. 21, 1–13 (2021).

53. Angulo, F., Finelli, L. & Swerdlow, D. Estimering av amerikanske SARS-CoV-2-infeksjoner, symptomatiske infeksjoner, sykehusinnleggelser og dødsfall ved bruk av seroprevalensundersøkelser. JAMA Nett. Åpen. 4, e2033706–e2033706 (2021).

54. Msemburi, W., Karlinsky, A., Knutson, V., Aleshin-Guendel, S., Chatterji, S. & Wakefield, J. Te WHO anslår overdødelighet forbundet med COVID-19-pandemien. Natur. 1–8 (2022).

55. Goldszmidt, R. et al. Beskyttende atferd mot COVID-19 etter individuell vaksinasjonsstatus i 12 land under pandemien. JAMA Nett. Åpen. 4, e2131137–e2131137 (2021).

56. Auld, M. & Toxvaerd, F. Te great covid-19-vaksineutrulling: Behavioural and policy responses. Natl. Inst. Econ. Rev.. 257, 14–35 (2021).

57. Matrajt, L. et al. Optimalisering av vaksinetildeling for covid-19-vaksiner viser den potensielle rollen til enkeltdosevaksinasjon. Nat. Commun. 12, 1–18 (2021).

58. Wiecek, W., Ahuja, A., Kremer, M., Gomes, A., Snyder, C., Tabarrok, A. & Tan, B. Kan vaksinedose-stretching redusere COVID-19-dødsfall? (National Bureau of Economic Research, 2021).

59. Hayhoe, M., Barreras, F. & Preciado, V. Multitask-læring og ikke-lineær optimal kontroll av COVID-19-utbruddet: En geometrisk programmeringstilnærming. Annu. Rev. Kontroll. 52, 495–507 (2021).

60. Shea, K., Tildesley, M., Runge, M., Fonnesbeck, C. & Ferrari, M. Adaptiv ledelse og verdien av informasjon: læring via intervensjon i epidemiologi. PLoS Biol. 12, e1001970 (2014).

61. Hu, B., Guo, H., Zhou, P. & Shi, Z. Kjennetegn ved SARS-CoV-2 og COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 1–14 (2020).

62. Diekmann, O., Heesterbeek, J. & Metz, J. Om definisjonen og beregningen av det grunnleggende reproduksjonsforholdet R0 i modeller for infeksjonssykdommer i heterogene populasjoner. J. Math. Biol. 28, 365-382 (1990).

63. Li, Q., Guan, X., Wu, P., Wang, X., Zhou, L., Tong, Y., Ren, R., Leung, K., Lau, E., Wong, J. og annet Tidlig overføringsdynamikk i Wuhan, Kina, av ny koronavirusinfisert lungebetennelse. N. Engl. J. Med. (2020)

64. Tian, ​​H., Liu, Y., Li, Y., Wu, C., Chen, B., Kraemer, M., Li, B., Cai, J., Xu, B., Yang, Q. . En undersøkelse av overføringskontrolltiltak i løpet av de første 50 dagene av covid-19-epidemien i Kina. Vitenskap. 368, 638–642 (2020)

65. Davies, N., Klepac, P., Liu, Y. & Others Aldersavhengige effekter i overføring og kontroll av covid-19-epidemier. Nat. Med. 26, 1205–1211 (2020).

66. Abdollahi, E., Champion, D., Langley, J., Galvani, A. & Moghadas, S. Tidlige estimater av dødelighetsraten for covid-19-utbrudd i Canada og USA. CMAJ. (2020).

67. John, J., Koerber, F. & Schad, M. Differensiell diskontering i økonomisk evaluering av helseprogrammer. Kostnadseffekt. Resurs. Alloc. 17, 29 (2019).

68. Sanchirico, J. & Springborn, M. Hvordan komme dit herfra: Økologisk og økonomisk dynamikk i økosystemtjenester. Environ. Resurs. Econ. 48, 243–267 (2011).

69. Castonguay, F. & Lasserre, P. L'exploitation de ressources naturelles non reouvelables and asymétrie d'information. L'Actualité Economique. 95 (2019).