Paraoxonase rolle i humane nevrodegenerative sykdommer del 1

Abstrakt:

Menneskekroppen har biologiske redokssystemer som er i stand til å forhindre eller dempe skaden forårsaket av økt oksidativt stress gjennom hele livet. En av dem er paraoxonase (PON) enzymer.

Biologisk oksidasjon er en kjemisk reaksjon som spiller en svært viktig rolle i kroppen vår. Det hjelper oss å omdanne næringsstoffer i maten til energi og opprettholder kroppens normale struktur og funksjon. Imidlertid er biologisk oksidasjon ikke bare gunstig for kroppen, men er også nært knyttet til menneskets kognitive evner.

Forskning på oksidasjon viser at det også forekommer i hjernen vår. Selv om oksidasjon i seg selv ikke er en god ting, spiller riktig oksidasjon en svært viktig rolle i å forbedre menneskelig hukommelse og kognitiv funksjon. Noen studier viser at personer med riktig oksygenering presterer bedre enn de med feil eller overdreven oksygenering.

Så hvordan sikrer vi at kroppen vår får riktig oksygenering? Det er ikke vanskelig. Først må vi sørge for et normalt og sunt kosthold og livsstil. Vi må innta nok vitaminer og mineraler og unngå røyking og overdreven alkoholforbruk. I tillegg er trening en fin måte å øke oksidasjonsnivået på. Riktig fysisk aktivitet og trening kan hjelpe oss å opprettholde sunne oksidasjonsnivåer ved å øke kroppens utnyttelse av oksygen.

Kort sagt, biologisk oksidasjon er nært knyttet til menneskets kognitive evner og hukommelse. Selv om oksidasjon i seg selv ikke er en god ting, kan riktig oksidasjon hjelpe oss med å forbedre hukommelse, kognisjon og intelligens. Vi kan sikre at kroppen vår får nok oksygen gjennom et sunt kosthold, livsstil og riktig trening. Det kan sees at vi trenger å forbedre hukommelsen, og Cistanche deserticola kan forbedre hukommelsen betydelig fordi Cistanche deserticola er et tradisjonelt kinesisk medisinsk materiale som har mange unike effekter, en av dem er å forbedre hukommelsen. Effekten av Cistanche deserticola kommer fra de mange aktive ingrediensene den inneholder, inkludert garvesyre, polysakkarider, flavonoidglykosider, etc. Disse ingrediensene kan fremme hjernens helse gjennom en rekke forskjellige veier.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

PONs genetiske klynge består av tre medlemmer (PON1, PON2, PON3) som deler en strukturell homologi, lokalisert ved siden av kromosom syv. Det mest studerte enzymet er PON1, som er assosiert med high-density lipoprotein (HDL), som har paraoksonase-, arylesterase- og laktonaseaktiviteter.

På grunn av disse egenskapene har enzymet PON1 blitt assosiert med utviklingen av nevrodegenerative sykdommer. Her oppdaterer vi kunnskapen om assosiasjonen av PON-enzymer og deres polymorfismer og utviklingen av multippel sklerose (MS), amyotrofisk sklerose (ALS), Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD).

Nøkkelord: paraoksonaser; oksidativt stress; multippel sklerose; amyotrofisk lateral sklerose; Alzheimers sykdom; Parkinsons sykdom.

1. Introduksjon

Gjennom årene har bioteknologiske endringer og fremskritt garantert befolkningen en betydelig økning i forventet levealder som ikke nødvendigvis innebærer økt livskvalitet og/eller å ha en sunn alderdom.

Menneskekroppen er en kompleks organisme som opprettholder en balanse mellom essensielle biokjemisk-fysiologiske funksjoner. Når denne balansen brytes, virker menneskekroppen for å gjenopprette homeostase. Men i visse situasjoner er dette ikke mulig, og som en biologisk karakteristikk er skadet vev observert å være ledsaget av funksjonstap og celledød. Slike hendelser kan oppstå i alle deler av menneskekroppen: Kutane, skjelett-, muskulære, kardiovaskulære, respiratoriske, fordøyelses-, urin-, kjønns- og nervesystemer.

Når uopprettelig skade observeres i nervesystemet, etableres nevrodegenerasjonsprosessen. Tegnene og symptomene er merkbare på kort til lang sikt, avhengig av plasseringen i sentralnervesystemet (CNS) hvor skaden har startet. Aldring anses som en risikofaktor for utbruddet av den degenerative prosessen. For eksempel lever for tiden rundt 50 millioner mennesker med demens, og det er forventet at innen år 2050 vil dette tallet tredobles (omtrent 152 millioner mennesker) [1,2]. Etiologien til flere nevrodegenerative sykdommer er fortsatt uklar, da den er multifaktoriell [3,4].

For det første er det forskjellige nevrodegenerative sykdommer, siden CNS er sammensatt av forskjellige cellepopulasjoner, i forskjellige områder, med høyt spesialiserte og unike funksjoner. Noen risikofaktorer er imidlertid vanlige blant disse sykdommene, for eksempel eksponering for visse giftstoffer; tilstedeværelse av visse polymorfismer; endringer i kolesterolmetabolismen; redusert antioksidantaktivitet og økt oksidativt stress.

Alle disse faktorene sammen favoriserer tap av funksjon og død av nerveceller [5–8]. Transport av humant kolesteroliskompleks og leddintegrasjon mellom lipoproteiner, enzymer og apolipoproteiner (Apo) er nødvendig, figur 1. Fritt kolesterol kan lett oksideres av reaktive oksygenarter (ROS), noe som gir opphav til en gruppe forbindelser som kalles oksysteroler.

Oksysteroler deltar i flere patofysiologiske prosesser som medikamentresistens, stamcelledifferensiering, celleproliferasjon og død [9–16]. De er også indusere av nevroinflammasjon og har en rolle i nevrodegenerative sykdommer [17,18].

En annen faktor assosiert med nevrodegenerative sykdommer er økningen i oksidativ stress i CNS. Oksidative prosesser av cellulær metabolisme fører til dannelse av reaktive oksygen eller nitrogenarter (RNS), på grunn av den delvise reduksjonen i molekylært oksygen (O2) av både frie elektroner og radikaler [19,20].

De primære ROS-produktene som genereres etter den delvise reduksjonen av O2 er singlett oksygen (1O2), O2•− og H2O2, mens påfølgende reaksjoner genererer hydroksylradikal (OH•) og hypoklorsyre (HOCl) [19,20].ROS og frie radikaler indusere progressiv skade på makromolekyler som DNA, lipider, karbohydrater og proteiner [21,22]. Økt ROS forstyrrer cellesignalering, noe som fører til flere metabolske endringer, inkludert modifikasjon i permeabiliteten og fluiditeten til fosfolipidmembraner. I tillegg påvirkes også den aktive og passive transporten av forbindelser og substrater gjennom membranceller [21,22].

Menneskekroppen har mange enzymatiske systemer for beskyttelse av genotoksiske skader, som cytokrom P450, og direkte eller indirekte gjennom frie radikaler som paraoksonase (PON) [21]. Paraoksonaser beskytter HDL og LDL mot oksidativ stress ved å fjerne ROS produsert av metabolismen [23]. Her presenterer vi hovedbeviset beskrevet hos mennesker som kobler paraoxonase-enzymer til noen av de hyppigste nevrodegenerative sykdommene, og diskuterer mulige virkningsmekanismer.

2. Paraoxonase familie

Paraoxonase-familien består av tre enzymer: Paraoxonase 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2) og paraoxonase 3 (PON3), som alle har antioksidant- og hydrolaseaktiviteter. Selv om PON-enzymer er vidt distribuert i hele menneskekroppen, syntetiseres disse enzymene hovedsakelig. i leveren. De er tilstede i forskjellige vev og er hovedsakelig assosiert med cellemembraner og noen lipoproteiner, selv om fritt enzym ble beskrevet i blodet.

Historisk sett ble paraoksonase oppkalt etter dens evne til å hydrolysere paraokson, en forbindelse av organofosfat-insekticider-klassen, til metabolitten p-nitrofenol [24]. In vivo er paraokson, den giftigste formen, et oksidert produkt av biotransformasjon av paration [24] .

PON-familien kan metabolisere andre forbindelser som Plucuronide-medisiner, laktonforbindelser, arylestere, aromatisk karboksylsyre og umettede alifatiske estere, syklisk karbonat, nervegasser og noen karbamat-insekticidklasser. Figur 2. Videre inaktiverer PON lipoksidasjonsderivater tetthetslipoprotein (LDL) [25–27].

2.1. Paraoxonase 1 (PON1)

Paraoxonase 1 er et kalsiumavhengig glykoprotein med 354 aminosyrer, med en molekylvekt på 43-47kDa. Hos mennesker er PON1 kodet i kromosom syv (7q213–221), syntetisert hovedsakelig i leveren, og i små mengder i tynntarmen og nyrene [30,31]. PON1 ble først identifisert hos pattedyr på 1950-tallet [32]. Den har blitt funnet hos andre dyr, selv om aktiviteten er redusert [32–35].

PON1 er forankret i HDL3-fraksjonen av high-density lipoproteins (HDL) inplasma [36]. Esteraseaktiviteten til PON1 omfatter laktonase, homocystein-tiolakton (HTase) og arylesterase (AREase) aktivitetene [36].

Bindingen av PON1 til HDL i blodet holder alle PON1-enzymaktiviteter stabile, figur 3. Selv om det meste av den sirkulerende PON1 finnes i HDL, kan den også finnes i lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) og postprandiale chylomikroner [37]. PON1 kan overføres fra HDL til VLDLand til sirkulerende celler som endotelceller og makrofager som er i kontakt med HDL [31].

Dette enzymet opprettholder sin ende-N-signalsekvens, som er en hydrofob del som binder enzymet til HDL. Enzymet har to kalsiumbindingssteder: Ett for enzymstabilitet og det andre essensielt for enzymatisk hydrolytisk aktivitet. Selektiv kjemisk modifisering av rester av asparaginsyre (D) og glutaminsyre (E) med karbodiimider forhindrer Ca2+-binding og inaktiverer human PON1. Den har tre gjenværende cysteiner, i posisjonene 353, 42 og 284.

Den første og andre av disse restene danner en disulfidbro gjennom cystein 284, deltar i å orientere PON1 eller binder den til substratet (6), og ser ut til å være essensielle for den beskyttende effekten av PON1 mot LDL-oksidasjon [31,32,38].

PON1 har aterobeskyttende og antiinflammatoriske egenskaper [39]. PON1 hemmer dannelsen av oksidert LDL gjennom hydrolyse av laktonringen i homocysteintiolakton(HTL)-molekylet. Det kan også bryte ned noen oksiderte lipider [39]. Faktisk modulerer PON1 metabolismen av RNS, stimulerer produksjonen av nitrogenoksid og reduserer dannelsen av makrofagskumceller [39].

PON1-arylesterase- og laktonaseaktivitetene bidrar til å opprettholde de fysiologiske funksjonene til HDL i både celler og vev. Endringer i PON1-aktiviteter og HDL-funksjon har vært assosiert med fysiologiske tilstander som graviditet og aldring, så vel som patofysiologiske tilstander som aterosklerose, diabetes, cerebrovaskulære og nevrodegenerative sykdommer, jernoverskudd, nyresykdom, legemiddelmetabolisme og avgiftning av organofosfatforbindelser [25,40 –43].

En diett rik på frukt og grønnsaker, olivenolje, polyfenoler og flavonoider som quercetin, øker aktiviteten til enzymet PON1, og bidrar til å redusere oksidativt stress i degenerasjonsprosessen [44–49].

2.3. Paraoxonase 3

PON3 er et antioksidanthydrolaseenzym med omtrent 40-kDa, syntetisert i leveren. I plasma er PON3 bundet til HDL og apolipoprotein-AI og har sterke antioksidantegenskaper, men konsentrasjonen er omtrent to størrelsesordener rikelig enn PON1 [63].

PON3 uttrykkes også ved lave nivåer i nyrene [32]. PON3 var det siste enzymet i paraoksonasefamiliens genetiske klynge som ble beskrevet. Foreløpig er svært lite kjent om dets funksjon og fysiologiske egenskaper hos mennesker. Enzymene PON3 og PON1 viser noen likheter i struktur og hydrolaseaktivitet. Når det gjelder strukturen, har begge enzymer tre svært konserverte cysteinrester (Cys) i posisjonene -41; -283 og -351 i proteinkjeden [64]. Når det gjelder enzymaktivitet, kan PON3 hydrolysere sykliske karbonatestere og laktoner raskt, hovedsakelig medikamenter som asstatinlaktoner.

Arylesteraseaktiviteten til PON3 er nesten upåviselig sammenlignet med PON1 [65]. PON3 deltar i vevshomeostase mot oksidativt stress på samme måte som asparaoksonaser-1 og -2. Faktisk, in vitro, hydrolyserer PON3 noen produkter avledet fra oksidasjonsprosessen, slik som både oksiderte fosfolipider og lipid (hydro)peroksider i oxLDL, og undertrykker oksidasjonsutbredelseskaskaden i andre lipider og fosfolipider [66].

Faktisk har tidligere studier indikert at reduksjonen i konsentrasjonen av PON3 er assosiert med koronararteriesykdom, fedme og kronisk leversykdom [67–69]. I tillegg, i HDL-partikler fra pasienter med systemisk lupus erythematosus og type onediabetes, ble det observert at PON3-innholdet var utarmet, assosiert med subklinisk aterosklerose [70].

Videre har nyere studier beskrevet økt ekspresjon av PON3 i forskjellige typer tumorceller [56,71]. For tiden er det seks SNP-er beskrevet i promotorregionen til PON3-genet: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G og A-4984G. Disse polymorfismene har liten eller ingen innflytelse på PON3-konsentrasjonen [66].

3. Nevrodegenerative sykdommer

Den sunne menneskelige hjernen har rundt 100 milliarder nevroner, som er sammenkoblet av biokjemiske mekanismer kalt synapser. På denne måten skapes den cellulære basen av minner, tanker, sansninger, følelser, bevegelser og ferdigheter gjennom hjernens nevronale kretsløp. Når irreversible endringer skjer i hjernenisjen, begynner nevrodegenerasjonsprosessen, som fører til de forskjellige typene nevrodegenerative sykdommer, figur 4.

Denne prosessen kan være assosiert med endringer i nevroner og gliaceller, så vel som fra metabolske endringer, eller systemiske sykdommer som endrer permeabiliteten til blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og kan endre kognitive funksjoner [72,73]. miljøet blir utsatt for patologiske endringer, med tap av cellefunksjon, celledød, økt nevroinflammasjon, oksidativt stress og lipidperoksidasjon. Sammen påvirker disse faktorene både de biokjemiske og fysiologiske egenskapene til myelinskjeden [74]. Dannelsen av myelin i CNS er avledet fra involvering av makroglia-plasmamembranen rundt aksonet.

Hjernens strukturelle sammensetning består av proteiner (omtrent 15–30%) og lipider (70–85%): Kolesterol (for det meste ikke-forestret), fosfolipider og glykolipider i forholdet 2:2:1. I tillegg har hjernen omtrent 20–30 % av kroppens totale kolesterol [74,75]. Kolesterolutveksling mellom sentralnervesystemet og blodsirkulasjonen er svært begrenset; dette bidrar til å unngå vevsskade og skade [75–77]. Sammenhengen mellom kolesterol og nevrodegenerative sykdommer er langvarig [78]. Endringer i lipidmetabolismen i hjernen er assosiert med proteinaggregering og begynnelsen av senil plakkdannelse [79].

I tillegg, i flere nyere studier, har kolesterolinnhold og endringer i Apo-E-genet blitt assosiert med risikofaktorer for forverring av kognitiv funksjon og utvikling av demens [80,81]. Dessuten har Apo-Eε4-genotypen blitt assosiert med -amyloid- og tau-proteinaggregering, begge assosiert med utviklingen av demens [82–85].

Interessant nok er Thorvaldsson et al. [86] observerte en ikke-lineær sammenheng mellom total kolesterolkonsentrasjon (lave og høye verdier) og forverret kognisjon. I tillegg synker det totale kolesterolnivået over tid og er assosiert med hastigheten på kognitiv nedgang. På den annen side har Bennett et al. [87] fant ingen sammenheng mellom totalt kolesterol i plasma og fraksjoner, og plasmatriglyserider med amyloidbelastning i alderdommen. Det er imidlertid mulig at endringer i lipidmetabolismen kan oppstå i CNS uten påviste endringer i blodsirkulasjonen.

For mer informasjon: 1950477648