Del 1: Karakterisering og implikasjoner av den innledende estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten 'dip' ved natrium-glukose-kotransporter-2-hemming med empagliflozin i EMPA-REG OUTCOME-forsøket

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Bettina J. Kraus]23, Matthew R. Weir', George L.Bakris5, Michaela Mattheus, David ZI Cherney', Naveed Sattar, Hiddo JL Heerspink,10,11, lvana Ritter2, Maximilian von Eynatten,13, Bernard Zinman4, Silvio E. Inzucchi', Christoph Wanner2 og Audrey Koitka-Weber'2,16

Behandling med natrium-glukose co-transporter-2-hemmere induserer en initial reduksjon på 3–5 ml/min/1,73 m2 i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR). Selv om den anses å være av hemodynamisk opprinnelse og stort sett reversibel, kan denne 'eGFR-dip' forårsake bekymring i klinisk praksis, noe som fremhever behovet for å bedre forstå forekomsten og kliniske implikasjoner. I denne post hoc-analysen av EMPA-REG OUTCOME-studien ble 6 668 deltakere randomisert til empagliflozin 10 mg, 25 mg eller placebo med eGFR tilgjengelig ved baseline og uke fire, kategorisert etter innledende eGFR-endring i tre grupper; over 10 prosent nedgang ('eGFR dipper'), over 0 og opptil 10 prosent nedgang ('eGFR intermediate'), ingen eGFR-nedgang ('eGFR non-dipper'). Baseline-karakteristikker for 'eGFR intermediate' og 'eGFR non-dipper' var generelt sammenlignbare. En første 'eGFR-dip' ble observert hos 28,3 prosent av empagliflozin mot 13,4 prosent av placebobehandlede deltakere; oddsratio 2,7 [95 prosent konfidensintervall 2,3–3,0]. Ved multivariat logistisk regresjon var diuretikabruk og høyere KDIGO-risikokategori ved baseline uavhengig prediktive for en 'eGFR-dip' i empagliflozin versus placebo. Sikkerhet og gunstige behandlingseffekter med empagliflozin på kardiovaskulær ognyreResultatene var konsistente på tvers av undergrupper basert på disse prediktive faktorene. Den første 'eGFR-dip' hadde ingen stor innvirkning på behandlingseffekten av empagliflozin ved påfølgende kardiovaskulær død, sykehusinnleggelse for hjertesvikt og hendelse eller forverringnyresykdom. Dermed pasienter med type 2 diabetes med mer avansertenyresykdomog/eller på diuretikabehandling var mer sannsynlig å oppleve en 'eGFR-dip' på over 10 prosent med empagliflozin, men reduksjonen i kardiovaskulær ognyreresultatene ble ikke modifisert av en slik "eGFR-dip".

Cistanche kan hjelpe med nyrefunksjonen

Behandling med natrium-glukose co-transporter-2-hemmere induserer en initial reduksjon på 3–5 ml/min/1,73 m2 i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR). Selv om den anses å være av hemodynamisk opprinnelse og stort sett reversibel, kan denne 'eGFR-dip' forårsake bekymring i klinisk praksis, noe som fremhever behovet for å bedre forstå forekomsten og kliniske implikasjoner. I denne post hoc-analysen av EMPA-REG OUTCOME-studien ble 6 668 deltakere randomisert til empagliflozin 10 mg, 25 mg eller placebo med eGFR tilgjengelig ved baseline og uke fire, kategorisert etter innledende eGFR-endring i tre grupper; over 10 prosent nedgang ('eGFR dipper'), over 0 og opptil 10 prosent nedgang ('eGFR intermediate'), ingen eGFR-nedgang ('eGFR non-dipper'). Baseline-karakteristikker for 'eGFR intermediate' og 'eGFR non-dipper' var generelt sammenlignbare. En første 'eGFR-dip' ble observert hos 28,3 prosent av empagliflozin mot 13,4 prosent av placebobehandlede deltakere; oddsratio 2,7 [95 prosent konfidensintervall 2,3–3,0]. Ved multivariat logistisk regresjon var diuretikabruk og høyere KDIGO-risikokategori ved baseline uavhengig prediktive for en 'eGFR-dip' i empagliflozin versus placebo. Sikkerhet og gunstige behandlingseffekter med empagliflozin på kardiovaskulær ognyreResultatene var konsistente på tvers av undergrupper basert på disse prediktive faktorene. Den første "eGFR-dip" hadde ikke noen stor innvirkning på

behandlingseffekt av empagliflozin ved påfølgende kardiovaskulær død, sykehusinnleggelse for hjertesvikt og hendelse eller forverringnyresykdom. Dermed pasienter med type 2 diabetes med mer avansertenyresykdom og/eller på vanndrivende behandling var mer sannsynlig å oppleve en 'eGFR-dip' på over 10 prosent med empagliflozin, men reduksjonen i kardiovaskulær ognyreresultatene ble ikke modifisert av en slik "eGFR-dip".

SØKEORD: akuttnyreskade; hjerte-og karsykdommer; diabetes; estimert glomerulær filtrasjonshastighet; natrium-glukose co-transporter-2 hemming Copyright ª 2020, International Society of Nephrology. Publisert av Elsevier Inc. Dette er en åpen artikkel under CC BY-NC-ND-lisensen

Natrium-glukose co-transporter-2-hemmere (SGLT2i) ble utviklet som glukosesenkende midler, men representerer et nytt behandlingsalternativ for kardiovaskulær (CV) ognyresykdomhos pasienter med type 2 diabetes (T2D). Jeg er- forbedringer i CV ognyreutfall har blitt observert i flere SGLT2i-utfallsstudier.1-6 På grunn av dens nyrevirkningsmekanisme, er SGLT2i assosiert med en forbigående reduksjon i estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), også kalt 'eGFR-dip', kort tid etter behandling initiering.2,7,8 Selv om det anses stort sett hemodynamisk og reversibelt, har denne første 'eGFR-dip' vekket bekymring i klinisk praksis, da den kan disponere pasienter forakuttnyreskade(AKI). Rapportering av uønskede hendelser (AE) etter markedsføring på AKI førte til at US Food and Drug Administration utstedte advarsler. . E-post: bk@doktorkraus.de

Mottatt 11. juni 2020; revidert 30. september 2020; akseptert 15. oktober 2020; publisert på nett 10. november 2020 for at SGLT2i skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risiko for AKI.9 Data fra kliniske studier1,3,4,6 og store observasjonskohorter10-13 viser imidlertid en redusert AKI-risiko med SGLT2i.

En innledende 'eGFR-dip' er rapportert med renin-angiotensin-aldosteron system (RAAS) hemming.14,15 Inntil nylig var RAAS-hemming den eneste nefroprotektive behandlingen for pasienter mednyresykdom, og den er fortsatt mye brukt. Ikke desto mindre er den prediktive verdien av 'eGFR-dip' assosiert med RAAS-hemming på CV ognyreResultatene er fortsatt kontroversielle.16-19

Den første "eGFR-dip" med SGLT2i på toppen av RAAS-hemming kan begrense den kliniske bruken, spesielt hos pasienter innenfor det nedre eGFR-området. Derfor må dens forekomst og kliniske implikasjoner bli bedre forstått. Vi karakteriserte EMPA-REG OUTCOME-deltakere med ulike grader av den første endringen i eGFR og undersøkte om den første 'eGFR-dip' observert med empagliflozin var påvirket av baseline-karakteristikker og/eller hadde en innvirkning på sikkerhet og CV- og nyreutfall.

METODER

Utformingen og metodene for den dobbeltblinde, placebokontrollerte, multinasjonale EMPA-REG OUTCOME-studien (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01131676) er beskrevet tidligere.1 Studiepopulasjonen inkluderte 7020 behandlede deltakere med T2D, etablert CV-sykdom og eGFR $30 ml/min per 1,73 m2 (MDRD; modifikasjon av kostholdet inyresykdom). Deltakerne ble tilfeldig tildelt empagliflozin 10 mg eller 25 mg eller placebo (1:1:1) en gang daglig, i tillegg til standardbehandling. Median behandlingsvarighet var 2,6 år, og median observasjonstid var 3,1 år. Det primære CV-utfallet og forhåndsspesifisert sekundærtnyreutfall (definert som en hendelse eller forverret nefropati) har blitt rapportert tidligere.1,2

For denne post hoc-analysen ble 6668 deltakere som mottok $1 dose med studiemedikament og hadde baseline og uke 4 eGFR-verdier tilgjengelig, kategorisert etter prosent eGFR (ligning utviklet av ChronicNyreDisease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) change from baseline at week 4 into 3 categories: >10% decline ('eGFR dipper'), >0% to #10% decline ('eGFR intermediate'), and no decline ('eGFR non-dipper'). This pragmatic categorization, using clinically relevant, memorable, and easy-to-apply cutoffs, resulted in 3 similar-sized groups in the empagliflozin treatment arm. For each category, we described baseline characteristics and eGFR change over time for the duration of treatment and after treatment discontinuation. Additional sensitivity analysis was performed for an eGFR decline of >30 prosent fra baseline. For alle analyser sammenlignet vi placebo og sammenslåtte empagliflozin (10 mg og 25 mg) grupper. Serumkreatinin og albumin, og urinalbumin i punkturin, ble målt i sentrale laboratorier for å beregne urin-albumin-til-kreatinin-forholdet (UACR). Nyresykdom: Improving Global Outcomes (KDIGO)-kategorisering ble utført i henhold til KDIGO-varmekartet, et 2-dimensjonalt klassifiseringssystem, som identifiserer pasienter med lavt eGFR og høyere UACR-nivåer, som har økt risiko for uønskede nyre- og CV-utfall. .20 Fornyrefunksjon over tid brukte vi CKD-EPI kreatinin-ligningen. Blandet modell, gjentatte målinger ble brukt for å evaluere endringer i eGFR over tid, inkludert glykert hemoglobin (HbA1c) nivå og eGFR (CKD-EPI) ved baseline som lineære kovariater og geografisk region, baseline body mass index (BMI), behandling , besøk, besøk-for-behandling-interaksjon, interaksjonen mellom baseline HbA1c-nivå og besøk, og interaksjon mellom baseline eGFR og besøk som faste effekter. Endringer i eGFR per år (dvs. eGFR-helling) ble oppnådd ved å bruke en tilfeldig avskjærings-/tilfeldig koeffisientmodell, som beskrevet tidligere.21 Modellen ble brukt av hver 'eGFR-dipping'-kategori separat, og kun data for deltakere på behandling ble brukt. Deltakere som også hadde eGFR-verdier tilgjengelig etter seponering av behandlingen, ble vurdert for absolutte og prosentvise endringer i eGFR mellom siste verdi ved behandling (LVOT) og første verdi etter seponering av behandling (oppfølging).

Baseline characteristics of the 'eGFR intermediate' and 'eGFR non-dipper' groups were generally comparable. Thus, further analyses were performed based on pooled data from these 2 categories to focus on one harmonized 'eGFR dip' event, defined as the occurrence of an 'eGFR dip' >10 prosent fra baseline ved uke 4. Baseline-karakteristikker ble evaluert for den potensielle prediktive effekten av en slik initial prosent 'eGFR-dip' fra baseline ved uke 4 med empagliflozin versus placebo. Vi brukte logistisk regresjon med baseline-faktorer, behandling og interaksjon av baseline-faktorer med behandling for å undersøke potensielle interaksjoner av baseline-faktorer med behandling og dermed prediktive effekter. Etter denne tilnærmingen brukte vi en multivariat logistisk regresjonsmodell ved å bruke bakovervalg og brukte et signifikansnivå på P < 0.05="" for="" at="" interaksjonen="" mellom="" hver="" grunnlinjefaktor="" og="" behandling="" skulle="" beholdes="" i="" modellen.="" baselinefaktorer="" med="" et="" signifikansnivå="" på="" p="">< 0,1="" for="" interaksjon="" med="" behandling="" som="" bestemt="" fra="" det="" første="" trinnet="" ble="" inkludert="" i="" den="" multivariate="" modellen.="" relevante="" prediktive="" faktorer="" for="" en="" 'egfr-dip'-hendelse="" ble="" beregnet="" fra="" den="" multivariate="" logistiske="">

For å undersøke sammenhengen mellom en 'eGFR-dip' fra baseline ved uke 4 med CV-relatert død, sykehusinnleggelse for hjertesvikt (HHF), ellernyreutfall etter uke 4 uavhengig av behandling, kombinerte vi empagliflozin- og placebogrupper og brukte en Cox proporsjonal faremodell med faktorer for behandlingsgruppen, baselinevariabler for alder, kjønn, BMI, HbA1c, eGFR, region og 'eGFR-dip' i uken 4 og med tilleggsjustering for baseline-verdier og endringer fra baseline ved uke 4 i systolisk blodtrykk (SBP), diastolisk blodtrykk (DBP) og fastende plasmaglukose.

Mens kategorisering etter faktisk 'eGFR-dypping' etter randomisering resulterer i tap av randomisering og dermed ikke gir mulighet for en sammenligning av empagliflozinbehandlingseffekt i 'eGFR-dipper' kontra andre kategorier, vurderte vi virkningen av en 'eGFR-dip' ved uke 4 ved å bruke 2 tilnærminger. Vi analyserte først effekten av Tampagliflozin på CV ognyre outcomes across relevant predictive baseline factors for an 'eGFR dip' event. These analyses were performed using a Cox proportional hazards model with factors for treatment, age, sex, baseline BMI, baseline HbA1c, region, subgroup, and treatment-by-subgroup interaction. In addition, we assessed the 'eGFR dip' as a potential mediator for the effect of empagliflozin on these outcomes. This analysis was done following the previously described concept of traditional mediation analysis proposed by Baron and Kenny,22 and similarly applied for time to occurrence of CV death.23 We compared the treatment effect of empagliflozin on outcomes from week 4 onward from the analysis using the primary model,1 with the treatment effect obtained using a model also adjusted for a >10 prosent

Figur 1| Prosentandel av deltakere etter «estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) dipping»-kategori (a), eGFR-overtid per «eGFR-dipping»-kategori i empagliflozin-behandlede deltakere (b), og gjennomsnittlig eGFR ved siste verdi ved behandling (LVOT) og følge- opp i henhold til 'eGFR-dyppekategori hos empagliflozin-behandlede deltakere(c). (a) Prosentandel av deltakerne som fikk minst 1 dose studiemedisin (empagliflozin vs. placebo) og hadde eGFR (kroniskNyreDisease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI) values at both baseline and week 4 categorized by percent eGFR change from baseline at week 4 to >10% decline ('eGFR dipper), >{{0}} prosent til Mindre enn eller lik 10 prosent nedgang (eGFR intermediate'), eller ingen nedgang ("eGFR non-dipper). (b)Blandet modell gjentatte målinger av eGFR (CKD) -EPL) på behandling over tid etter kategori prosent endring hos alle deltakere behandlet med minst 1 dose studiemedisin som hadde baseline og uke 4 eGFR verdier tilgjengelig. Modellen inkluderer baseline eGFR og baseline glykert hemoglobin (HbA1c) som lineære kovariater og geografiske regioner. baseline kroppsmasseindekskategori, behandling, besøk besøk-for-behandling-interaksjon, baseline HbA1c-for-visit-interaksjon og baseline eGFR-for-visit-interaksjon som faste effekter brukt for hver'eGFR-dyppingskategori. (c) Deltakere behandlet med minst 1 dose studiemedisin som hadde baseline og (fortsatt) 'eGFR-dip' ved uke 4. Prosent mediasjon ble beregnet som følger: mediasjonsprosent ¼ 100 * ([lnHR - lnHRC]/lnHR), hvor HR ( hazard ratio) angir en sammenligning av behandlingsgrupper i modellen med behandlingsgruppen al en og HRC angir en sammenligning av behandlingsgrupper i modellen som justerer for 'eGFR-dip'. For å bli betraktet som en mediator bør 'eGFR-dip' påvirke det studerte resultatet, og effekten av empagliflozin på utfall må reduseres i analysen justert for 'eGFR-dip'. Mediering ble indikert hvis HR for utfall mellom behandlingsgrupper justert for 'eGFR-dip' var nærmere enhet enn HR fra modellen med behandlingsgruppe alene (primærmodell). Fullstendig mediasjon vil bli indikert med en HR på 1,0 i modellen justert for 'eGFR-dip'. En positiv mediasjonsverdi indikerer at effekten av empagliflozin på utfallet delvis ble mediert av 'eGFR-dip', og en negativ verdi indikerer at effekten av empagliflozin ble delvis redusert av 'eGFR-dip.'

Alle analyser ble utført på det nominelle nivået på 0.05 uten korreksjon for multippel hypotesetesting.

Sikkerhetsanalyser avnyreog generelle AE-er var beskrivende på tvers av prediktive grunnlinjefaktorer for en 'eGFR-dip'.NyreAEer representerer rapportering av den smale standardiserte medisinske ordboken for regulatoriske aktiviteter (MedDRA) Query for akutt nyresvikt (ARF) av studieforskere, som inkluderte den foretrukne termen AKI. Statistiske analyser ble utført ved bruk av SAS versjon 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

RESULTATER

Det var stor interindividuell variasjon i den innledende eGFR-endringen blant deltakerne. Mens median (IQR) eGFR-endring fra baseline ved uke 4 var –0.05 (IQR, –4.04 til þ4.27)ml/minper1.73m2 hos de placebobehandlede deltakerne (–21.4ogþ21.4for1stand99thpersentilene, henholdsvis), skiftet den mot en median reduksjon på –2,69 (IQR, –7,87, þ1,30) ml/minper1,73 m med empagli2 flozin(–24,9 og þ17,7 for henholdsvis 1. og 99. persentil).

Baseline-karakteristikker for 'eGFR-dipping'-kategorier

Kategorisering resulterte i 28,3 prosent og 13,4 prosent av 'eGFR dipper', 41,1 prosent og 39,5 prosent av 'eGFR intermediate' og 30,5 prosent og 47,1 prosent av 'eGFR non-dipper' deltakere i henholdsvis empagliflozin- og placebofigurgruppene1 (1) ). Baseline-karakteristika for 'eGFR-dip'-kategoriene er vist i tabell 1. Blant empagliflozin-behandlede deltakere var de fleste baseline-karakteristikkene sammenlignbare i gruppene 'eGFR non-dipper' og 'eGFR intermediate', bortsett fra SBP og eGFR, som var litt høyere i sistnevnte gruppe. Derimot var det noen relevante forskjeller i baseline-karakteristikker mellom empagliflozin-behandlede 'eGFR-dyppere' og 'eGFR-ikke-dippere'; 'eGFR-dyppere' var eldre, hadde en langvarig diabeteshistorie og hadde høyere forekomst av svekketnyrefunction and albuminuria and hence a higher KDIGO risk category. Hemoglobin, hematocrit, and albumin levels were slightly lower in 'eGFR dippers.' The 'eGFR dippers' were more likely to have suboptimal SBP control, even though they were taking more antihypertensive medications. In addition, more 'eGFR dippers' were treated with insulin and fewer were treated with metformin, while study participants using insulin had a lower baseline eGFR compared with nonusers, and metformin users had a higher baseline eGFR compared with nonusers.24 Characteristics of the participant subset that experienced an initial eGFR decline of >30 prosent ved initiering av empagliflozin (1,4 prosent; n ¼ 64) er oppsummert i tilleggstabell S1. Totalt sett var baseline-karakteristikkene deres sammenlignbare med EGR-dypperne, men de hadde en tendens til å ha flere komorbiditeter og CV-risikofaktorer.

eGFR over tid og etter seponering av behandlingen i henhold til kategorien 'eGFR dipping'

The baseline means SD eGFR values in the empagliflozin- treated participants were 68.3 18.1, 79.5 22.9, and 72.9 20.6 ml/min per 1.73 m2 for the 'eGFR dipper,' 'eGFR intermediate,' and 'eGFR non-dipper' groups, respectively. The respective mean SD eGFR changes from baseline at week 4 in these 3 groups were – 12.6 5.7, –3.3 2.4, and þ5.4 5.7 ml/min per 1.73 m2. Few participants experienced an eGFR decline >30 prosent ved uke 4 (1,4 prosent [n ¼ 64] på empagliflozin og 0,9 prosent [n ¼ 20] på placebo). Blant disse avbrøt 1 pasient på empagliflozin og ingen pasienter på placebo studien etter uke 4.

Hos deltakere som fikk empagliflozinbehandling, forble gjennomsnittlig eGFR stabil fra uke 12 og utover i alle 'eGFR

dipping' categories (Figure 1b), as well as in the subset with an initial empagliflozin-induced eGFR decline >3{{20}} prosent (tilleggsfigur S1). I motsetning til dette falt gjennomsnittlige eGFR-nivåer hos placebo-mottakere på tvers av alle kategorier (tilleggsfigur S2A): gjennomsnittlig eGFR-helling fra uke 12 til LVOT var – 1,598 (95 prosent konfidensintervall [CI], –2.076 til – 1,121) ml/min per 1,73 m2/år i 'eGFR non-dippers', –1,278 (95 prosent KI, – 1,752 til –0,804) ml/min per 1,73 m2/år i gruppen 'eGFR intermediate', og –0,718 (95 prosent KI, – 1,713 til 0,278) ml/min per 1,73 m2/år i 'eGFR-dyppere.'

Hos deltakere som også hadde data tilgjengelig for oppfølgingsperioden, økte gjennomsnittlig eGFR etter seponering av empagliflozinbehandling sammenlignet med LVOT (Figur 1c). Etter seponering av placebo endret ikke eGFR seg i noen kategori sammenlignet med LVOT (tilleggsfigur S2B).

Figur 1|(fortsettelse) uke 4 eGFR verdier tilgjengelig, samt en eGFR verdi etter avsluttet behandling (oppfølging). Beskrivende statistikk for eGFR (CKD-EPI) ved baseline, siste verdi ved behandling (LVOT), og oppfølging. Median prosentvis endring ved oppfølging sammenlignet med LVOT: þ2,12 prosent (interkvartilområde [IQR], –2,98 til þ8,94 prosent ) i gruppen 'eGFR non-dipper', þ2,67 prosent (IQR, –2,27 til þ10.64 prosent ) i 'eGFR-mellomliggende'-gruppen, og þ6.63 prosent (IQR, –0.08 til þ16.07 prosent ) i 'eGFR-dipper'-gruppen. Prediktive grunnlinjefaktorer for en 'eGFR-dip' med empagliflozinbehandling

For å fokusere på én harmonisert 'eGFR-dip'-hendelse, og fordi grunnkarakteristikkene til 'eGFR-mellomliggende' og 'eGFR non-dipper'-gruppene generelt var sammenlignbare, ble ytterligere analyser utført basert på sammenslåtte data fra disse 2 kategoriene.

To define baseline characteristics associated with an initial empagliflozin-induced 'eGFR dip' >10 prosent, og for å identifisere deltakere som er spesielt utsatt for å oppleve en slik 'eGFR-dip' med empagliflozin, utførte vi logistiske regresjonsanalyser på spesifiserte faktorer. Figur 2a viser total odds ratio (OR) for en innledende 'eGFR-dip' med empagliflozinbehandling

Tabell 1| Baseline-karakteristikker for empagliflozin-behandlede deltakere i henhold til "eGFR-dipping"-kategorier

Tabell 1|(Fortsettelse) Baseline-karakteristikker for empagliflflozin-behandlede deltakere i henhold til 'eGFR dipping'-kategorier

ACEi, angiotensin-konverterende enzymhemmer; ARB, angiotensinreseptorblokker; ASA, acetylsalisylsyre; BMI, kroppsmasseindeks; CCB, kalsiumkanalblokker; CHD, kor

onary hjertesykdom; CKD, kronisknyresykdom; CV, kardiovaskulær; DBP, diastolisk blodtrykk; eGFR, estimert glomerulær fifiltrasjonshastighet; HDL, lipoprotein med høy tetthet;

HF, hjertesvikt; KDIGO, Nyresykdom: Forbedring av globale resultater; LDL, lipoprotein med lav tetthet; PAD, perifer arteriesykdom; SBP, systolisk blodtrykk; T2D, type 2

diabetes; TG, triglyserider; UACR, urin albumin-til-kreatinin ratio.

aP < 0.05 sammenlignet med gruppen som ikke synker.

bP < 0.001 sammenlignet med gruppen som ikke synker.

cP < 0.0001 sammenlignet med gruppen som ikke synker.

dN value: 1258 for the >10 prosent nedgangsgruppe.

eN values: 1352, 1818, and 1257 for the no, >0 to #10%, and >10 prosent nedgangsgrupper, henholdsvis.

fN values: 1337, 1813, and 1245 for the no, >0 to #10%, and >10 prosent nedgangsgrupper, henholdsvis.

gN values: 1356, 1826, and 1259 for the no, >0 to #10%, and >10 prosent nedgangsgrupper, henholdsvis.

hN values: 1353, 1821, and 1257 for the no, >0 to #10%, and >10 prosent nedgangsgrupper, henholdsvis.

iN value: 1259 for the >10 prosent nedgangsgruppe.

jN values: 1339, 1807, and 1243 for the no, >0 to #10%, and >10 prosent nedgangsgrupper, henholdsvis.

kN values: 1339, 1805, and 1242 for the no, >0 to #10%, and >10 prosent nedgangsgrupper, henholdsvis.

sammenlignet med placebo (2,7; 95 prosent KI, 2,3–3.0) og for hver grunnlinjefaktor inkludert i ytterligere multivariate modeller individuelt. Vanndrivende bruk, høyere KDIGO risikokategori og svekketnyrefunksjon ved baseline var assosiert med en ytterligere økt sjanse for en initial 'eGFR-dip' med empagliflozin versus placebo ved uke 4 (P-verdi for interaksjon<0.05) (figure="" 2a).="" among="" subcategories="" of="" diuretic="" treatment,="" the="" or="" for="" an="" 'egfr="" dip'="" of="" empagliflozin="" versus="" placebo="" was="" consistent="" across="" participants="" with="" versus="" participants="" without="" baseline="" use="" of="" potassium-sparing="" agents="" and="" across="" participants="" with="" versus="" those="" without="" the="" baseline="" use="" of="" low-ceiling="" diuretics,="" excluding="" thiazides="" (supplementary="" figure="" s3a).="" however,="" treatment="" with="" loop="" diuretics="" or="" thiazides="" at="" baseline="" for="" an="" 'egfr="" dip'="" with="" empagliflozin="" versus="" placebo="" (interaction="" p="" ¼="" 0.0094="" and="" p="" ¼="" 0.0072,="" respectively)="" (supplementary="" figure="">

Vennligst klikk her til del 2