Del 1. Arten av ervervede immunresponser, epitopspesifisitet og resulterende beskyttelse mot SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Abstrakt
Den viktigste globale responsen på SARS-CoV-2-pandemien har vært å bringe til klinikken så snart som mulig en rekke vaksiner som forventes å styrke immuniteten mot denne virusinfeksjonen. Selv om den raske utviklingen og testingen av disse vaksinene (i det minste når det gjelder kortsiktig effekt og sikkerhet) er prisverdig, bør det erkjennes at dette har skjedd til tross for mangel på forskning og forståelse av de viktige immunelementene i naturlig vertsresistens mot viruset, noe som gjør denne innsatsen noe unik i medisinsk historie. Motsatt, som den følgende oversikten påpeker, har det vært viktige observasjoner tidligere som tyder på at luftveisinfeksjoner på slimhinneoverflater er mottakelige for immunclearance-mekanismer som ikke er typiske for infeksjoner forårsaket av systemiske (blodbårne) patogener. Derfor kan det være viktig å forstå rollen til medfødt og ervervet immunitet som respons på virusinfeksjoner og de optimale ervervede immunresistensmekanismene (B-celle eller antistoff-mediert, versus T-celle-mediert) for viral clearance. Denne informasjonen er nødvendig for å veilede vaksineutvikling og overvåke vaksinesuksess. Vi vet allerede at mange patogener inngår et kvasi-symbiotisk forhold med vertene deres, hvor hvert patogen gjennomgår suksessive endringer som respons på endringer i dets tilstedeværelse av et annet patogen. Den påfølgende utviklingen av virale varianter ettersom vertsimmunitet har utviklet seg i løpet av de siste 3-6 månedene er en fullstendig forutsigbar respons, som har skapt utbredt bekymring. Det som er uklart er om bruk av nye vaksiner hos mennesker vil gi andre, ennå uidentifiserte, utilsiktede bivirkninger, og i så fall hvordan og om disse bivirkningene kan unngås. Vi konkluderer med å slå fast at det er dårlig praksis å ignorere et stort antall veldokumenterte immunologiske studier for hensiktsmessighetens skyld.
Nøkkelord
SARS-CoV-2; vert motstand; medfødt immunitet; ervervet immunitet; slimhinneimmunitet; vaksinasjon;Cistanche-fordeler.
Klikk her for å kjøpeCistanche kosttilskudd
Introduksjon
I løpet av de siste 18 månedene har verden lidd ødeleggelsene av en pandemi forårsaket av en koronavirusinfeksjon med opprinnelse i Wuhan, Kina, sent i 2019. Ved midten av -2020 var det tydelig global enighet om at måten å håndtere Sosioøkonomisk og medisinsk dilemma var å raskt utvikle og implementere et universelt vaksinasjonsprogram. Imidlertid, i motsetning til tidligere presedenser, skjer dette i sammenheng med en relativ mangel på detaljert kunnskap og undersøkelse av den naturlige naturen til vertsresistens mot det aktuelle patogenet, og i sammenheng med "hurtigsporing" av utformingen av nye vaksiner til klinisk bruk, igjen i fravær av detaljert kunnskap om de sannsynlige kort- og langtidseffektene av slik vaksineadministrasjon. Den samme mangelen på detaljert kunnskap om sannsynlige kort- og langtidseffekter av slik vaksineadministrasjon. I en nylig gjennomgang ble den (da) nåværende forståelsen av SARS-CoV-2-immunisering og hvordan dette kan påvirke fremtidige beskyttende vaksinasjonstilnærminger diskutert. En bekymring som ble reist i den gjennomgangen var at for lite innsats har blitt investert i å forstå naturen til immunresponsen som kan gi optimal immunbeskyttelse. Følgende er en analyse av fremgangen som er gjort for å forbedre denne forståelsen og hvordan og om disse fremskrittene har påvirket den globale responsen på SARS - COV - 2-pandemien og kan påvirke den ytterligere.
Pattedyrs immunitet har både medfødte og adaptive aspekter. Medfødt immunitet er den eneste immunmekanismen som utvikler seg raskt (1-2 dager) hos 95 prosent av artene på jorden, og noen bevis tyder også på immunminne, "trening forbedrer beskyttelsen mot reinfeksjon (med samme patogen) og forbedrer til og med immuniteten mot nye patogener. Denne nye ideen antyder en nærmere kobling til adaptiv immunitet, lenge antatt å være det eneste immunsystemet som viser minne.
Figur 1 viser årsakssammenhengen mellom deaminasemutagen aktivitet, SARS-COV-2-infeksjon, rollen til interferonstimulert gen (ISG)-veien, vertens medfødte og adaptive immunrespons, og den påfølgende mulige akkumuleringen av kollaterale celler. skader. Medfødt immunitet som involverer deaminaser har som mål å undertrykke patogener gjennom MUL. tiple, for det meste ikke-genetiske veier. Genetisk målretting av SARs-Cov-2 RNA-genomet av deaminaser, dvs. mutasjoner i patogengenomet indusert av medfødt immunitet, påvirker replikasjonseffekten. Deaminasene APOBEC3B og APOBEC3Gin har blitt studert i 20 år og blir nå ofte referert til som "virusknusere" fordi de har velkarakteriserte mekanismer for å påvirke viral potens og funksjon. Dette er den første linjen med medfødt immunforsvar for å undertrykke eller eliminere SARS-CoV-2-viruset. Under det ISG-induserte deaminaseangrepet på fremmede patogener, kan noen ukorrigerte de novo-mutasjoner også akkumuleres i det transkriberte ikke-g-genet DNA og kan føre til ytterligere cellulær skade i infisert vev.
Figur 1. En modell som kobler nedstrøms medfødte og adaptive immunforandringer etter patogenfornærmelse.
Mekanismene involvert i medfødt immuntrening kan involvere epigenetiske endringer (endret DNA-metylering; histon-deacetylaseaktivitet) som fører til raskere aktivering av gener assosiert med patogenrespons. Epigenetiske kjemiske endringer i gendeler utgjør deler av eller alle de genetiske regionene som kan være mål for deaminering under transkripsjon. Motsatt er det plausibelt at de områdene som er kjemisk beskyttet mot deaminering er bevart, der DNA-troskap må opprettholdes for å opprettholde biologisk overlevelse og normal funksjon. I en landemerkestudie av Guo et al., ble TET1-genet og den onkogene adenosindeaminase APOBEC1 funnet å være aktivt involvert i DNA-metyleringsendringer indusert av regionspesifikk nevronal aktivitet. Konseptet med medfødt immunresponstrening kan til en viss grad bidra til å forklare den lavere spedbarnsdødeligheten og til og med voksendødeligheten i den samme populasjonen vaksinert med BCG (BCG blandet med adjuvans er en utmerket induser av den medfødte immunresponsen) enn hos de ikke -BCG-vaksinert befolkning. I vaksineutvikling var BCG-mediert medfødt immuntrening det underliggende prinsippet i ACTIVATE-studien hos eldre frivillige, som ble utviklet for å vurdere bidraget til BCG for å redusere mottakelighet for bakterielle sykdommer og, mer nylig, SARS-CoV-2 infeksjon.
Medfødte og ervervede immundefekter er spesielt tydelige hos eldre. Medfødt immunitet kontrollerer raskt viral replikasjon hos infiserte friske personer gjennom interferon-indusert antiviral immunitet av type I og type III. Eldre pasienter som mangler denne raske medfødte responsen har svært høy risiko for alvorlige utfall etter SARS-CoV-2-infeksjon, inkludert økt sykelighet og dødelighet. type 1 og type III interferon-induserbare gener inkluderer APOBEC og ADAR-induserbar ekspresjon, som beskrevet i figur 1 og andre steder, og de kan i sin tur uttrykkes i SARS-COV-2-uttrykkende gener for "haplotypebytte", som fører igjen til en diversifisering av virale arvemønstre, som sett i noen fag, men spesielt hos personer med nedsatt medfødt immunitet (se nedenfor).
Adaptiv (ervervet) T- og B-lymfocyttmediert immunitet, selv om den absolutt er primært ansvarlig for immunminne, blir ikke aktiv før omtrent 10-14 dager etter patogeneksponering, men viser vanligvis større mangfold av patogengjenkjenning enn medfødt immunitet. Gitt erfaringen med å forstå hvordan ervervede immunitetsmekanismer kan utøves gjennom tilsiktet vaksinasjon for å øke patogenresistens, og de mange suksessene innen global sykdomskontroll rapportert som et resultat, er det ikke overraskende at denne strategien har blitt brukt som en nøkkelstrategi i det siste 12-18 måneders innsats for å møte den nåværende pandemien. Den følgende diskusjonen gjennomgår hva vi har lært om viktigheten av antistoff (B-celle-mediert) og T-effekt immunitet for å gi beskyttelse etter naturlig infeksjon eller vaksinasjon, og hvordan patogener i sin tur reagerer på naturlig ervervet eller vaksineindusert økning i vertsresistens. . I tillegg vil det bli presentert en kort oversikt over noen av de uventede uønskede effektene som har blitt registrert med nåværende "fungerende" vaksiner og hvordan dette kan påvirke den fremtidige retningen for vaksinologi.
Effektene av Cistanche på å forbedre immuniteten
1. Heterogenitet i SARS-CoV-2 antistoffresponser og SARS-CoV-2-beskyttelse
Tidlige studier av virusinntrengning i cellene til infiserte individer viste at virusinntrengning er avhengig av det reseptorbindende strukturelle domenet (RBD) til spike (S)-proteinet til SARS-CoV-2. Således har mange studier på naturlig infiserte og til og med vaksinerte individer fokusert på epitopene (ulike unike antigene konfigurasjoner) av RBD gjenkjent av antistoffer (se nedenfor, T-celler). Til tross for lavere virusnøytraliserende titere etter naturlig infeksjon og gjenoppretting, ble det funnet fellesskap i Ig-responser på ulike RBD-strukturdomener i S-proteiner hos restituerte individer. Spesielt viste uavhengige analyser av naturlig infiserte COVID-individer en svært svak korrelasjon mellom antistofftitere og nøytraliserende aktivitet i sera målt ved bruk av kommersielle kliniske laboratorier. Dette er kanskje ikke overraskende, ettersom en uavhengig studie så på forskjellige B-celleundersett som produserer antigenspesifikke Ig-responser etter SARS-CoV-2-infeksjon. Denne gruppen rapporterte at B-celler kunne segregeres i diskrete funksjonelle underpopulasjoner spesifikke for spike-in (S), nukleokapsid (NP) og åpen leseramme (ORF) proteiner (konsekvent navngitt, 7a og 8), men bare S-spesifikke B celler ble beriket i minne B-celle-klynger og monoklonale antistoffer (mAbs) fra disse cellene ble effektivt nøytralisert. I kontrast ble ORF8 og NP-spesifikke B-celler beriket i naive og medfødte-lignende klynger, og monoklonale antistoffer mot disse målene ble ikke nøytralisert. Igjen ble serum-Ig-binding på det virale antigenet og antistoffplattformene av 15 SARS-CoV-2-positive og 30 negative kontroller studert og deretter vurdert for viral nøytralisering, og S-IgG3 ble rapportert å gi den høyeste nøyaktigheten i å forutsi viral nøytraliserende aktivitet hos serologisk positive individer.
Nyere analyser av epitopbinding har fremhevet kompleksiteten ved å dissekere Ig-responser på RBD for å vurdere beskyttende effekter. 38 RBD-bindende nøytraliserende antistoffer med kjente strukturer, for det meste isolert fra viralt infiserte pasienter, ble gruppert i fem generelle klynger som igjen var i stand til å registrere forskjellige ikke-nøytraliserende overflater på RBD. Disse nøytraliserende antistoffene kan maksimalt binde seg til RBD samtidig, noe som har viktige implikasjoner for vaksinedesign. Disse kliniske analysene understreker viktigheten av responsen på RBD i S-proteinet i beskyttelsen, som igjen støttes av uavhengige data fra dyremodellstudier. Etter et høydose SARS-CoV-2-angrep i syriske hamstere, ga den passive overføringen av potente nøytraliserende antistoffer (nAbs) til to epitoper på RBD av S-proteinreseptorbindingsdomenet beskyttelse mot sykdom ved å opprettholde kroppsvekten og overvåking av lav lungevirustiter. I tillegg ga immunisering av mus med rekombinant poxvirus som uttrykker et modifisert SARS-CoV-2- s-protein (som gjenkjennes av anti-rbd Ig og løselig human ACE2-reseptor på virusinfiserte celler) nøytraliserende Ig som passivt beskyttet transgene mennesker ACE2-mus fra dødelig SARS-CoV-2-infeksjon. Transgene mus immunisert med cowpox-vektorer inokulert før infeksjon med neo-coronavirus viste ingen sykelighet eller vekttap etter intranasal infeksjon med neo-coronavirus ved verken 3 uker eller 7 uker. I tillegg ble det ikke påvist infeksiøs SARS-CoV-2 eller subgenomisk viralt mRNA i lungene. i tillegg ble induksjon av cytokiner og kjemokiner mRNA rapportert å være sterkt redusert, og små nivåer av virus ble funnet i neseturbinatene til 1/8 rMVA-vaksinerte mus på dag 2 (og ingen deretter).
Til tross for disse dataene, bør det erkjennes at SARS-CoV-2-infeksjon hos barn ikke har samme kliniske presentasjon og ikke produserer samme immunrespons etter infeksjon. Barn er stort sett skånet for alvorlig luftveissykdom, men kan utvikle et multisystem inflammatorisk syndrom som ligner på Kawasakis sykdom. Mangfoldet og spesifisiteten til SARS-CoV-2-spesifikke Ig er lavere hos barn sammenlignet med voksne, og både barn og voksne produserer IgG, IgM og IgA Abs mot S-proteiner, men bare voksne produserer signifikant respons på kjernekapsid ( N) proteiner. Barn produserte betydelig lavere nøytraliserende aktivitet sammenlignet med den SARS-CoV-2-infiserte voksenkohorten. Ingen data er tilgjengelig om den relative responsen til de to kohortene på vaksinasjon.
Standardisert Cistanche
2. Rollen til slimhinneimmunitet i beskyttelse mot SARS-CoV-2
Det har vært kjent i mange år at den beste formen for beskyttende immunitet mot patogener som invaderer via nasal eller oral vei er den lokale sekretoriske IgA-responsen. Nylige analyser av SARS-CoV-2-reinfeksjon og overføring hos vaksinerte individer og studier som evaluerer influensa- og SARS-CoV-2-immunisering stemmer overens med dette konseptet. Froberg et al. rapporterte at slimhinne-IgA-responser ble påvist i tilfeller av naturlig infeksjon uten serumantistoffrespons, i hvilket tilfelle slimhinneantistoffnivåer korrelerte sterkt med virusnøytralisering. Gitt det nåværende fokuset på SARS-CoV-2-vaksinasjon som det primære middelet for å håndtere de kliniske følgene av den nåværende pandemien, er det bekymringsfullt at så lite oppmerksomhet har blitt viet til vaksineindusert slimhinneimmunitet. Dette kan bidra til å forklare, i det minste delvis, observasjonene som ble rapportert 20. april 2021, CDC-oppdatering om vaksineeffektivitet, som viste liten beskyttelse mot infeksjon, selv om sykdommens alvorlighetsgrad ble betydelig moderert hos infiserte vaksinerte individer. smith et al. rapporterte at systemisk og slimhinneimmunitet etter SARS-CoV-2-infeksjon er en viktig dikotomi mellom systemisk og slimhinneimmunitet med viktige implikasjoner for behandling og patologisk tolkning. nylige uavhengige studier av Lopez et al. og Cheemarla et al. har vist at tilførselen av antiviralt interferon gjør det mulig for nasofaryngeale slimhinneepitelceller å hemme veksten av SARS-CoV-2 og at interferon-induserte slimhinnegener dermed fungerer som biomarkører for infeksjon (se ovenfor og nedenfor i avsnittet om medfødt immunitet ).
En annen studie målte den humorale responsen på SARS-CoV-2 og inkluderte analysen av spesifikke nøytraliserende antistoffer som finnes i serum, spytt og bronkoalveolær væske fra 159 pasienter naturlig infisert med SARS-CoV-2. Igjen ble tidlige virusspesifikke humorale responser dominert av IgA-antistoffer, og nådde en topp i den tredje uken etter infeksjon, med IgA som bidro mer til virusnøytralisering enn IgG- eller IgM-antistoffer. Selv om serumkonsentrasjonen av antiviralt IgA sank etter 1 måned, forble IgA påviselig i spytt i opptil 10 uker. den samme konklusjonen ble uavhengig nådd av Butler et al. som anerkjente at serumnøytralisering og effektorfunksjon var assosiert med mengden systemisk SARS-CoV-2-spesifikk IgG-respons, mens slimhinnenøytralisering var assosiert med nasal SARS-CoV-2- IgA og mindre alvorlig sykdom. En fersk studie undersøkte arten av slimhinneimmunitet indusert av to uavhengige amerikanske mRNA-vaksiner (Pfizer/BioNTechs BNT162b2 og Modernas mRNA-1273). Begge vaksinene induserte antistoffer mot SARS-CoV-2s protein, inkludert nøytraliserende antistoffer (nAbs) mot RBD, med en signifikant økning i titere observert etter den andre vaksinasjonen. Tilsvarende ble s-protein og RBD-antistoffer rapportert i spyttprøver fra helsepersonell vaksinert med mRNA, med 100 prosent av forsøkspersonene vaksinert med begge vaksinene som viste IgG i spytt og 50 prosent viste IgA i spytt.
Det er rapportert begrensede studier på vaksineindusert slimhinneimmunitet hos dyr. En sjimpanse-adenovirusvektorvaksine som koder for et pre-fusjonert stabilt spike-in-protein (ChAd-SARS-CoV-2-S) ble studert, som ble administrert intramuskulært i mus som uttrykker de humane angiotensin-konverterende enzym 2-reseptorene for å forhindre SARS- CoV-2-infeksjon. En enkeltdose induserte systemiske humorale og cellemedierte immunresponser og beskyttet mus mot lungeinfeksjon, betennelse og patologi uten å indusere steril immunitet, som bekreftet av virale RNA-analyser etter SARS-CoV-2-infeksjon. I motsetning til dette induserte en enkelt intranasal dose av den samme vaksinen høye nivåer av nøytraliserende antistoffer som forbedret systemisk og mukosal IgA- og T-cellerespons, og forhindret SARS-CoV-2-infeksjon i øvre og nedre luftveier. I en studie på makaker ble dyr som fikk både vaksine inotrop initiering og boosting sammenlignet med dyr som fikk vaksine inotrop initiering, men intranasal boosting. Vaksinen som ble brukt var SARS-CoV-2 S-proteinadjuvansvaksine. Vaksinasjon induserte bare bundne og nøytraliserende antistoffer med et vedvarende cellulært immunsystem og slimhinne, mens bruk av en intranasal boostingsstrategi resulterte i svakere T-celle- og IgG-responser, men høyere dimerisk IgA og IFN. ingen subgenomisk RNA ble påvist i øvre eller nedre luftveier hos noen av dyregruppene etter SARS-CoV-2-utfordringen sammenlignet med de opprinnelige kontrollene, noe som igjen støtter effektiviteten til slimhinneimmuniseringsstrategien.
Studier på barn har videre avdekket viktigheten av slimhinneimmunitet (og dens induksjon) og ineffektiv immunitet mot SARS-CoV-2-infeksjon. I motsetning til sykdomsmanifestasjoner av andre luftveisvirus som har en tendens til å være mer alvorlig hos barn, følger SARS-CoV-2-infeksjon hos barn vanligvis et mer godartet forløp. Pierce et al. fant at SARS-CoV-2 kopinummer, ACE 2 og TMPRSS2 genuttrykk var like hos barn og voksne, men at infiserte barn hadde økt ekspresjon av medfødte immunstimulerende molekyler (IFN-signalering, NLRP3-inflammatoriske vesikler og uttrykk for andre medfødte banerelaterte gener). IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 og IL-1 proteinnivåer var høyere i barns nesevæsker sammenlignet med voksne, og SARS-CoV{{17 }}spesifikke IgA- og IgG-nivåer var like i begge gruppene. Sykdomsforløpet etter infeksjon var mye mer godartet hos alle barn enn i voksenkohorten. Gitt viktigheten av sekretorisk dimerisk IgA (sIgA) for å beskytte slimhinneoverflater mot patogener og bevisene (se ovenfor) som antyder betydningen av slimhinne-sIgA i immunitet mot SARS-CoV-2, ble ytterligere interesse vakt av en rapport fra Quinti et al. viser en (genetisk) mangel på SARS-CoV-2-spesifikk IgA og sekretorisk IgA [49] hos personer med økt mottakelighet og mer voldelig sykdomsprogresjon. Som de påpekte, i motsetning til andre primære antistoffmangler, er selektiv IgA-mangel vanligvis en "stille" ukjent sykdom, men kan være en (uutforsket) viktig årsak til variasjon som respons på SARS-CoV-2-infeksjon. Colleen og kolleger viste også en økt mottakelighet for SARS-CoV-2 hos pasienter med IgA-mangel.
Cistanche ekstrakt
3. T-celleimmunitet mot SARS-CoV-2
Det har vært kjent i noen tid at aktiverte T-lymfocytter er kritiske for beskyttende immunitet mot virusinfeksjoner. Dette er i tråd med det vi vet om den helt forskjellige antigengjenkjenningen av B-celler og T-celler. Sistnevnte gjenkjenner celleoverflate-MHC-presenterende epitoper som endres ved virusinfeksjon og kan derfor ødelegge potensielle "virusfabrikker" før levende virusreplikasjon er fullført i infiserte celler. Selv om overvåking (serum) Ig gjør det lettere å vurdere utviklingen av immunresponsen mot et patogen, kan det som nevnt ovenfor gi lite informasjon om utviklingen av beskyttende immunitet hos den infiserte verten. Dette problemet er diskutert mer detaljert i en nylig gjennomgang. Korrelasjonen mellom antistoffrespons og sykdom er lav, spesielt ved milde infeksjoner, og sterkere responser reflekterer vanligvis mer alvorlig klinisk sykdom. I motsetning til dette varer viral-reaktiv T-celle-immunitet lenger og naturlig infeksjon med SARS-CoV-2 induserer omfattende epitopdekning av CD4- og CD8-T-celler. S-proteinimmunitet er mindre begrenset sammenlignet med Ig-responser, men relevansen for sykdomsutfall gjenstår å bestemme. Korrelasjonen av kliniske resultater med laboratoriemarkører for cellemediert immunitet, ikke bare med antistoffresponser, kan ytterligere kaste lys over hvordan man kan optimalisere induksjonen av beskyttende immunitet etter naturlig infeksjon og vaksinasjon. En foreløpig rapport om slike undersøkelser ble nylig publisert hos personer i alderen 18-55 år opptil 8 uker etter en enkelt dose av ChAdOx1 nCoV-19-vaksinen. CD4 T-celleresponser ble karakterisert av interferon- og tumornekrosefaktor-cytokinsekresjon, med IgG1- og IgG3-antistoffer dominerende. Noen CD8 pluss T-celler har også blitt indusert til monofunksjonelle, multifunksjonelle og cytotoksiske fenotyper, med liten klinisk betydning dokumentert til dags dato. En mer detaljert studie på CD8 T-celleimmunitet etter den naturlige infeksjonen er også nylig rapportert. Målrettet mot strukturelle og ikke-strukturelle mål i SARS-CoV-2-proteomet, ble svært heterogene responser funnet i en rekke CD8 pluss epitoper og flere (6)HLAer, med opptil 52 unike epitoper dokumentert, selv om noen relevans for resultatene gjenstår å bekrefte.
Zhuang og hans kolleger studerte dyr i et forsøk på å få en dypere forståelse av T-celle-resistensmekanismer. Dataene deres antyder at type I-interferonveien er kritisk for å generere en optimal antiviral T-cellerespons etter SARS-CoV-2-infeksjon hos mus, og at T-cellevaksinasjon til og med delvis kan beskytte infiserte dyr mot alvorlig sykdom.
Referanser
1. Gorczynski, RM Personliggjøring av vaksinasjon for infeksjonssykdommer i det 21. århundre. J. Vaccines Vaccin. 2020, S5, 5.
2. Netea, MG Trening av medfødt immunitet: Det skiftende konseptet med immunologisk minne i medfødt vertsforsvar. Eur. J. Clin. Undersøk. 2013, 43, 881–884.
3. Samuel, CE Adenosindeaminaser som virker på RNA (ADAR) er både antivirale og provirale. Virology 2011, 411, 180–193.
4. Vartanian, J.-P.; Henry, M.; Marchio, A.; Suspène, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Cervantes-Gonzalez, M.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. Massiv APOBEC3-redigering av hepatitt B viralt DNA i skrumplever. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000928.
5. Lindley, RA En gjennomgang av mutasjonsrollen til deaminaser og generering av en beslektet molekylær modell for å forklare kreftmutasjonsspektra. Med. Res. Arch. 2020, 8, 8.
6. Kunst, RJW; Moorlag, SJCFM; Novakovic, B.; Li, Y.; Wang, SY; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; et al. BCG-vaksinasjon beskytter mot eksperimentell virusinfeksjon hos mennesker gjennom induksjon av cytokiner assosiert med trent immunitet. Cell Host Microbe 2018, 23, 89–100.
7. Guo, JU; Su, Y.; Zhong, C.; Ming, G.-L.; Song, H. Hydroxylation of 5-Methylcytosine av TET1 fremmer aktiv DNA-demetylering i den voksne hjernen. Cell 2011, 145, 423–434.
8. Scourzic, L.; Mouly, E.; Bernard, OA TET-proteiner og kontroll av cytosin-demetylering i kreft. Genome Med. 2015, 7, 9.
9. Rieckmann, A.; Villumsen, M.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Roth, A.; Baker, JL; Benn, CS; Aaby, P. Vaksinasjoner mot kopper og tuberkulose er assosiert med bedre langtidsoverlevelse: En dansk case-kohortstudie 1971–2010. Int. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705.
10. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Díaz, FE; Vasquez, A.; Lay, MK; Riedel, C.; Gonzalez, PA; Bueno, SM; Kalergis, AM BCG-indusert kryssbeskyttelse og utvikling av trent immunitet: Implikasjon for vaksinedesign. Front. Immunol. 2019, 10, 2806.
11. Bacillus Calmette-guérin-vaksinasjon for å forebygge infeksjoner hos eldre (AKTIVER).
12. BCG-vaksine for helsearbeidere som forsvar mot COVID-19 (BADAS).
13. Acharya, D.; Liu, G.-Q.; Gack, MU Dysregulering av type I interferonresponser i SARS-CoV-2. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398.
14. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Liu, W.-C.; Uhl, S.; Hoagland, D.; Møller, R.; Jordan, TX; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Ubalansert vertsrespons på SARS-CoV-2 driver utviklingen av covid-19. Celle 2020, 181, 1036–1045.e9.
15. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Nedsatt type I interferonaktivitet og forverret inflammatorisk respons hos alvorlige Covid-19-pasienter. Science 2020, 369, 718–724.
16. Netea, MG; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Domınguez-Andrés, J.; Curtis, N.; van Crevel, R.; van de Veerdonk, FL; Bonten, M. Trained Immunity: Et verktøy for å redusere mottakelighet for og alvorlighetsgraden av SARS-CoV-2-infeksjon. Cell 2020, 181, 969–977.
17. Zhang, Q.; Bastard, P.; Liu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Medfødte feil av type I IFN-immunitet hos pasienter med livstruende SARS-CoV-2. Vitenskap 2020, 370.
18. Moderbacher, CR; Ramirez, SI; Dan, JM; Dan, JM; Grifoni, A.; Hastie, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, RK; Kim, C.; et al. Antigenspesifikk adaptiv immunitet mot SARS-CoV-2 ved akutt COVID-19 og assosiasjoner med alder og alvorlighetsgrad av sykdommer. Cell 2020, 183, 996–1012.
19. Sette, A.; Crotty, S. Adaptiv immunitet mot SARS-CoV-2. Cell 2012, 184, 1–20.
20. Lucas, C.; Wong, P.; Klein, J.; Castro, TBR; Silva, J.; Sundaram, M.; Ellingson, MK; Mao, T.; Å, JE; Israelow, B.; et al. Longitudinelle analyser avslører immunologisk feiltenning ved alvorlig SARS-CoV-2. Nature 2020, 584, 463–469.
21. Hansen, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Mølbak, K.; Ethelberg, S. Vurdering av beskyttelse mot reinfeksjon med SARS CoV-2 blant 4 millioner PCR-testede individer i Danmark i 2020: En observasjonsstudie på populasjonsnivå. Lancet 2021, 397, 1204–1212.
22. Steele, EJ; Lindley, RA Analyse av APOBEC- og ADAR-deaminase-drevne Riboswitch-haplotyper i SARS-CoV-2 RNA-stammevarianter og implikasjonene for vaksinedesign. Res. Rep. 2020, 4, e1–e146.
23. Tan, CW; Chia, WN; Qin, X.; Liu, P.; Chen, MI; Tiu, C.; Hu, Z.; Chen, VCW; Young, BE; Sia, WR; et al. En SARS-CoV-2 surrogatvirusnøytraliseringstest basert på antikroppsmediert blokkering av ACE2-spike protein-protein-interaksjon. Nat. Bioteknologi. 2020, 38, 1073–1078.
24. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Konvergerende antistoffresponser mot SARS-CoV-2 hos rekonvalescente individer. Nature 2020, 584, 437–442.
25. Arashkia, A.; Jalilvand, S.; Mohajel, N.; Afchangi, A.; Azadmanesh, K.; Salehi-Vaziri, M.; Fazlalipour, M.; Pouriayevali, MH; Jalali, T.; Nasab, SDM; et al. Alvorlig akutt respiratorisk syndrom-coronavirus-2 spike (S) proteinbaserte vaksinekandidater: Toppmoderne og fremtidsutsikter. Rev. Med. Virol. 2020, 31, e2183.
26. Criscuolo, E.; Diotti, RA; Strollo, M.; Rolla, S.; Ambrosi, A.; Locatelli, M.; Burioni, R.; Mancini, N.; Clementi, M.; Clementi, N. Svak korrelasjon mellom antistofftitere og nøytraliserende aktivitet i sera fra SARS-CoV-2-infiserte forsøkspersoner. J. Med. Virol. 2021, 93, 2160–2167.
27. Wilson, P.; Stamper, C.; Dugan, H.; Li, L.; Asby, N.; Halfmann, P.; Zheng, N.-Y.; Huang, M.; Stovicek, O.; Wang, J.; et al. Distinkte B-celleundergrupper gir opphav til antigenspesifikke antistoffresponser mot SARS-CoV-2. Res. Sq. 2020. fortrykk.
28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Li, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hsiang, T.-Y.; Netland, J.; Takehara, KK; Pepper, M.; et al. SARS-CoV-2 serologiske analyser i kontroll og ukjente populasjoner demonstrerer nødvendigheten av virusnøytraliseringstesting. J. Infect. Dis. 2021, 223, 1120–1131.
29. Niu, L.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Srivastava, V.; Cho, MW A Structural Landscape of Neutralizing Antibodies Against SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain. Front. Immunol. 2021, 12, 647934.
30. Fu, D.; Zhang, G.; Wang, Y.; Zhang, Z.; Hu h.; Shen, S.; Wu, J.; Li, B.; Li, X.; Fang, Y.; et al. Strukturelt grunnlag for SARS-CoV-2 nøytraliserende antistoffer med nye bindingsepitoper. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209.
31. Rogers, TF; Zhao, F.; Huang, D.; Beutler, N.; Burns, A.; Han, WT; Limbo, O.; Smith, C.; Song, G.; Woehl, J.; et al. Isolering av potente SARS-CoV-2 nøytraliserende antistoffer og beskyttelse mot sykdom i en liten dyremodell. Science 2020, 369, 956–963.
32. Liu, R.; Americo, JL; Cotter, CA; Earl, PL; Erez, N.; Peng, C.; Moss, B. En eller to injeksjoner av MVA-vektorert vaksine beskytter hACE2 transgene mus mot SARS-CoV-2 øvre og nedre luftveisinfeksjon. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2026785118.
33. Weisberg, SP; Connors, T.; Zhu, Y.; Baldwin, M.; Lin, WH; Wontakal, S.; Szabo, PA; Wells, SB; Dogra, P.; Gray, JI; et al. Antistoffresponser mot SARS-CoV2 er forskjellige hos barn med MIS-C sammenlignet med voksne med SARS-CoV-2. Versjon 1. medRxiv 2020, 20151068.
34. Wilkie, BN Luftveisimmunrespons mot mikrobielle patogener. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1982, 181, 1074–1079.
35. Schiavone, M.; Gasperetti, A.; Mitacchione, G.; Viecca, M.; Forleo, GB Svar på: COVID-19 re-infeksjon. Vaksinerte individer som en potensiell smittekilde. Eur. J. Clin. Undersøk. 2021, 51, e13544.
36. Bleier, BS; Ramanathan, M.; Lane, AP COVID-19-vaksiner kan ikke forhindre nasal SARS-CoV-2-infeksjon og asymptomatisk overføring. Otolaryngol. Hode Nakke Surg. 2021, 164, 305–307.
37. Matsuda, K.; Migueles, SA; Huang, J.; Bolkhovitinov, L.; Stuccio, S.; Grossman, T.; Pullano, AA; Kang, BH; Ishida, E.; Zimmerman, M.; et al. En replikasjonskompetent adenovirus-vektorert influensavaksine induserer varig systemisk og slimhinneimmunitet. J. Clin. Undersøk. 2021, 131.
38. Fröberg, J.; Diavatopoulos, DA Slimhinneimmunitet mot alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2-infeksjoner. Curr. Opin. Infisere. Dis. 2021, 34, 181–186.
39. CDC-oppdatering: Science Brief: Bakgrunnsrasjon og bevis for folkehelseanbefalinger for fullt vaksinerte sentre for sykdomskontroll og forebygging, SARS-CoV-2 2021. Oppdatert 2. april 2021.
40. Smith, N.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Grzelak, L.; Beretta, M.; Planchais, C.; Bruel, T.; Rouilly, V.; Bondet, V.; Hadjadj, J.; et al. Distinkte systemiske og mukosale immunresponser under akutt SARS-CoV-2-infeksjon. Nat. Immunol. 2021, 22, 1428–1439.
41. Lopez, J.; Mommert, M.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Brengel-Pesce, K.; Mezidi, M.; Villard, M.; Lina, B.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Tidlig nasal type I IFN-immunitet mot SARS-CoV-2 er kompromittert hos pasienter med autoantistoffer mot type I IFN. J. Exp. Med. 2021, 218.
42. Cheemarla, NR; Watkins, TA; Mihaylova, VT; Wang, B.; Zhao, D.; Wang, G.; Landry, ML; Foxman, EF Dynamisk medfødt immunrespons bestemmer mottakelighet for SARS-CoV-2-infeksjon og tidlig replikasjonskinetikk. J. Exp. Med. 2021, 218, e20211211.
43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claër, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA dominerer den tidlige nøytraliserende antistoffresponsen mot SARS-CoV-2. Sci. Overs. Med. 2021, 13.
44. Butler, SE; Crowley, AR; Natarajan, H.; Xu, S.; Weiner, JA; Bobak, CA; Mattox, DE; Lee, J.; Wieland-Alter, W.; Connor, RI; et al. Distinkte trekk og funksjoner av systemisk og slimhinnehumoral immunitet blant SARS-CoV-2 rekonvalescente individer. Front. Immunol. 2021, 11, 618685.
45. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Golden, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Antistoffresponser mot SARS-CoV-2 mRNA-vaksiner kan påvises i spytt. bioRxiv 2021, 11, 434841.
46. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Case, JB; et al. En enkeltdose intranasal ChAd-vaksine beskytter øvre og nedre luftveier mot SARS-CoV-2. Celle 2020, 183, 169–184.
47. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Andersen, H.; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, R.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Beskyttelse mot SARS-CoV-2-infeksjon med slimhinnevaksine hos rhesus-makakaker. JCI Insight 2021, 6.
48. Pierce, CA; Sy, S.; Galen, B.; Goldstein, DY; Orner, E.; Keller, MJ; Herold, KC; Herold, BC Naturlige slimhinnebarrierer og COVID-19 hos barn. JCI Insight 2021, 6.
49. Quinti, I.; Mortari, EP; Salinas, AF; Milito, C.; Carsetti, R. IgA-antistoffer og IgA-mangel ved SARS-CoV-2-infeksjon. Front. Celle. Infisere. Microbiol. 2021, 11, 655896.
50. Çölkesen, F.; Kandemir, B.; Arslan, ¸S.; Çölkesen, F.; Yildiz, E.; Korkmaz, C.; Vatansev, H.; Evcen, R.; Aykan, FS; Kılınç, M.; et al. Sammenheng mellom selektiv IgA-mangel og COVID-19-prognose. Jpn. J. Infect. Dis. 2021.
51. Hellerstein, M. Hva er rollene til antistoffer versus en holdbar T-cellerespons av høy kvalitet i beskyttende immunitet mot SARS-CoV-2? Vaksine X 2020, 6, 100076.
52. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; et al. T-celle- og antistoffresponser indusert av en enkelt dose ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaksine i en fase 1/2 klinisk studie. Nat. Med. 2021, 27, 270–278.
53. Kared, H.; Redd, AD; Bloch, EM; Bonny, TS; Sumatoh, HR; Kairi, F.; Carbajo, D.; Abel, B.; Newell, EW; Bettinotti, MP; et al. SARS-CoV-2 – spesifikke CD8 pluss T-celleresponser hos rekonvalescente COVID-19-individer. J. Clin. Undersøk. 2021, 131.
54. Zhuang, Z.; Lai, X.; Sun, J.; Chen, Z.; Zhang, Z.; Dai, J.; Liu, D.; Li, Y.; Li, F.; Wang, Y.; et al. Kartlegging og rolle av T-cellerespons i SARS-CoV-2-infiserte mus. J. Exp. Med. 2021, 218.
Reginald M. Gorczynski1, Robyn A. Lindley2,3, Edward J. Steele4,5og Nalin Chandra Wickramasinghe6,7,8
1. Institutt for medisinsk vitenskap, Institutt for immunologi og kirurgi, University of Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Canada
