Del 1: Starmen-studien indikerer at vekslende behandling med kortikosteroider og cyklofosfamid er overlegen sekvensiell behandling med takrolimus og rituksimab i primær membranøs nefropati

Del 1: STARMEN-studien indikerer at vekslende behandling med kortikosteroider og cyklofosfamid er bedre enn sekvensiell behandling med takrolimus og rituksimab i primær membranøs nefropati

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Gema Ferna'ndez-Jua'rez, og ect.

En syklisk kortikosteroid-cyklofosfamidregime anbefales for pasienter medprimær membranøs nefropatimed høy risiko for progresjon. Vi antok at sekvensiell behandling med takrolimus ogrituksimaber bedre enn syklisk vekselbehandling medCorticosteroidsogcyklofosfamidved å indusere vedvarende remisjon hos disse pasientene. Dette ble testet i en randomisert, åpen, kontrollert studie med 86 pasienter medprimær membranøs nefropatiog vedvarende nefrotisk syndrom etter seks måneders observasjon og tildelt 43 hver for å få seks måneders syklisk behandling med kortikosteroid ogcyklofosfamideller sekvensiell behandling medtakrolimus(full dose i seks måneder og avsmalnende i ytterligere tre måneder) ogrituksimab(ett gram ved måned seks). Det primære utfallet var fullstendig eller delvis remisjon av nefrotisk syndrom ved 24 måneder. Dette sammensatte utfallet skjedde hos 36 pasienter (83,7 %) i kortikosteroid-cyklofosfamidog 25 pasienter (58,1 %) itakrolimus-rituksimab(relativ risiko 1,44; 95 % konfidensintervall 1,08 til 1,92). Fullstendig remisjon ved 24 måneder forekom hos 26 pasienter (60 %) i kortikosteroid-cyklofosfamidgruppen og 11 pasienter (26 %) itakrolimus-rituksimab(2,36; 1,34 til 4,16). Anti-PLA2R-titere viste en signifikant reduksjon i begge gruppene, men andelen anti-PLA2R-positive pasienter som oppnådde immunologisk respons (uttømming av anti-PLA2R-antistoffer) var signifikant høyere ved tre og seks måneder i kortikosteroid-cyklofosfamid(henholdsvis 77 % og 92 %)), sammenlignet medtakrolimus-rituksimab(henholdsvis 45 % og 70 %). Tilbakefall forekom hos én pasient i kortikosteroid-cyklofosfamidog tre pasienter itakrolimus-rituksimabgruppe. Alvorlige bivirkninger var like i begge gruppene. Behandling med kortikosteroid-cyklofosfamidindusert remisjon hos et betydelig større antall pasienter medprimær membranøs nefropatienntakrolimus-rituksimab.

Nyre internasjonal (2021) 99, 986–998;

j.kint.2020.10.014

cistanche can treat kidney disease improve renal function

cistanchekan behandlenyresykdomforbedrenyrefunksjon

SØKEORD:nyrefunksjon,nyresykdom,nyresykdom i sluttfasen,akutt nyreskade,kronisk nyresykdom,primær membranøs nefropati,rituksimab,Corticosteroids,cyklofosfamid

Opphavsrett ª 2020, International Society of Nephrology. Publisert av Elsevier Inc. Dette er en åpen artikkel under CC BY-NC-ND-lisensen

Primær membranøs nefropati(PMN) er en av de vanligste årsakene til nefrotisk syndrom hos voksne.¹I 70%-80% av tilfellene formidles sykdommen av autoantistoffer rettet mot fosfolipase A2-reseptoren (PLA2R) uttrykt i podocytter og 3%-5% ved autoantistoffer til trombospondin type 1 domeneholdig 7A (THSD7A).^2–4Spontan remisjon forekommer hos en tredjedel av pasientene,⁵observasjonsperiode på minst 6 måneder anbefales derfor.^6–8På den annen side utvikler omtrent 50 % av tilfellene med vedvarende nefrotisk syndrom til sluttnyresykdom i sluttfasen, og immundempende behandling anbefales for disse pasientene.

Kontroverser vedvarer om den mest effektive typen immundempende regime. Den 2012Nyresykdom: Forbedre globale resultater (KDIGO) retningslinjer for glomerulonefritt anbefalte et 6-måneders syklisk regime med vekslende alkyleringsmidler (vanlig cyklofosfamid) plussCorticosteroidspasienter med høy risiko for progresjon siden det var det eneste regimet som viste seg å være effektivt for å forebyggenyresykdom i sluttfasen.^8–12Men gitt det viktige antallet alvorlige bivirkninger forbundet med kumulative doser alkyleringsmidler, ble behandlingsalternativer introdusert. Calcineurinhemmere (både ciklosporin ogtakrolimus) har vist effekt ved indusering av remisjon av nefrotisk syndrom hos ca. 70% av pasientene.^13,14Imidlertid er hovedbegrensningen av disse stoffene den høye tilbakefallsraten etter seponering. En observasjonsstudie fant en reduksjon i tilbakefallsraten nårrituksimabble administrert på tidspunktet for avsmalning av ciklosporin ellertakrolimus,¹⁵pilotstudie rapporterte oppmuntrende resultater av kombinert behandling med ciklosporin plussrituksimabhos høyrisiko PMN-pasienter.¹⁶

Immundempende behandling anbefales fornyresykdom i sluttfasenogprimær membranøs nefropati.

Mer nylig ble effekten avrituksimabmonoterapi har fått stor oppmerksomhet.¹⁷En enkeltdose medrituksimabble foreslått å være effektiv for induksjon av remisjon i en observasjonskohort,¹⁸selv om det i nyere kliniske studier var nødvendig med høyere doser for optimal effekt.^19–21Faktisk er den overlegne effekten avrituksimabmot ciklosporin i den nylige MENTORen (Membranøs nefropatiRettssak medRituksimab) ble studien oppnådd ved hjelp av en totaldose på 4 grituksimab.²⁰

Behovet for head-to-head-studier som sammenligner 6-måneders syklisk vekslende behandling medCorticosteroidsogcyklofosfamidmed de nyere terapeutiske alternativene (kalsineurinhemmere,rituksimab) ble understreket i en nylig KDIGO-konferanse.²²Vi designet STARMEN (sekvensiell behandling medTakrolimusogRituksimabI motsetning til vekslendeCorticosteroidsogCyklofosfamidpmn)-studien for å sammenligne den sykliske vekslende behandlingen avCorticosteroidsogcyklofosfamidmed sekvensiell behandling avtakrolimusogrituksimabinduksjon og vedlikehold av nefrotisk syndrom remisjon i opptil 24 måneder. I tillegg studerte vi forekomsten av tilbakefall etter remisjon og rollen som anti-PLA2R autoantistoffer for behandlingen.

figure 1 (2)

figure 1 (3)

RESULTATER

Pasienter

Fra juni 2014 til juni 2017 ble 130 pasienter vurdert for kvalifisering, hvorav 44 (33 %) ble ekskludert fra studien. Hovedårsakene til screeningsvikt var ikke å oppfylle kvalifikasjonskriteriene (21 pasienter), uvillighet til å delta i studien (14 pasienter) og diagnose av sekundær årsak tilmembranøs nefropati(9 pasienter). De resterende 86 pasientene som oppfylte kvalifikasjonskriteriene, ble tilfeldig tildeltKortikosteroid-cyklofosfamid(43 pasienter) ellertakrolimus-rituksimab(43 pasienter) (figur 1). Som presentert i tabell 1 ble det ikke observert signifikante forskjeller mellom gruppene ved baseline. Baseline lagrede serumprøver var tilgjengelige hos 69 pasienter, og anti-PLA2R var positiv hos 53 (77%). Sensitivitetsanalyser viste ingen forskjeller ved baseline mellom anti-PLA2R-positive og anti-PLA2R-negative pasienter eller mellom pasienter med eller uten anti-PLA2R-bestemmelser ved baseline (Supplerende tabeller S1 og S2). En pasient var anti-THSD7A positiv. Nyrebiopsier ble utført 8 (rekkevidde, 6-18) måneder før randomisering. 73 pasienter (85 %) hadde de novo PMN og 13 (15 %) relapsing PMN (tabell 1).

Table 1

Alle pasientene fikk minst 1 måned av den tildelte terapeutiske intervensjonen. To pasienter iKortikosteroid-cyklofosfamid(4,6 %) og 6 (13,9 %) itakrolimus-rituksimabgruppen avsluttet intervensjonen (figur 1). De resterende 41 iKortikosteroid-cyklofosfamidog 37 itakrolimus-rituksimabgruppen) fikk hele intervensjonen. Pasienter som er tildeltKortikosteroid-cyklofosfamiden median dose oral metylprednisolon på 0,49 ± 0,05 mg/kg/dag i månedene 1, 3 og 5, med en total kumulativ dose på 3,4±0,9 g. Den totale kumulative dosen av intravenøs metylprednisolon var 8,2 ± 1,4 g. Den totale kumulative dosen avcyklofosfamidvar 10 ± 3,5 g. Doser og blodnivåer avtakrolimusitakrolimus-rituksimabpresenteres i supplerende tabell S3. Tre pasienter i denne gruppen fikk en ny doserituksimab(0,5 g hos 2 pasienter, 1 g av 1 pasient) ved henholdsvis måned 12, 12 og 18, og 2 andre fikk ytterligere doser medtakrolimusmåned 9.

I oppfølgingsperioden etter endt intervensjon ble 5 pasienter i hver gruppe byttet til en ikke-study intervensjon på grunn av manglende effekt av den tildelte behandlingen. I kategorienKortikosteroid-cyklofosfamidgruppe, ble 2 pasienter behandlet medrituksimabved måned 14 fikk 2 pasientertakrolimusfra måned 18, og 1 pasientsyklosporin fra måned 18, og 1 pasientsyklosporin fra måned¹⁶. I kategorientakrolimus-rituksimabgruppen fikk de 5 pasientene en 6 måneders syklisk behandling med kortikosteroid ogcyklofosfamidmåned 12 (2 pasienter), måned 14 (2 pasienter) eller måned 21 (1 pasient). Alle pasientene som ble byttet til en ikke-study intervensjon ble ansett som ikke-respondere (figur 1). Oppfølgingen var fullført hos alle de 86 påmeldte pasientene.

Primærutfall 36 pasienter (83,7 %) iKortikosteroid-cyklofosfamidog 25 pasienter (58,1 %) itakrolimus-rituksimabgruppen hadde et primært resultat av fullstendig/delvis remisjon etter 24 måneder (relativ risiko [RR] 1,44, 95 % konfidensintervall [KI] 1,08 til 1,92) (tabell 2; Figur 2a). Analysen per protokoll bekreftet signifikante forskjeller i det primære utfallet mellom gruppene: 35 av 41 (85 %) iKortikosteroid-cyklofosfamidog 22 av 37 (59 %) itakrolimus-rituksimab(RR 1,44, 95 % KI 1,07 til 1,93) (tabell 2). Forskjellen i antall pasienter med fullstendig eller delvis remisjon i begge gruppene var allerede signifikant ved måned 3 og ble opprettholdt gjennom hele studien (tabell 2; Figur 2a).

Figure 2(2)

Figure 2(3)

Table 2

Som vist i tabell 3 og figur 2b ble 26 pasienter (60 %) iKortikosteroid-cyklofosfamidgruppen oppnådde en fullstendig remisjon etter 24 måneder. I kategorientakrolimus-rituksimab11 pasienter (26 %) oppnådde fullstendig remisjon etter 24 måneder (RR 2,36, 95 % KI 1,34 til 4,16).

Table 3

En tendens til større effekt avKortikosteroid-cyklofosfamidbehandling ble funnet på tvers av ulike ikke-prespiserte undergrupper definert av baseline verdier av proteinuri, serum albumin, serum kreatinin, anti-PLA2R nivåer. alder, selv om det ikke ble funnet forskjeller hos kvinnelige pasienter (tilleggsfigur S1). Når baseline egenskaper hos pasienter ble sammenlignet mellom de som oppnådde fullstendig / delvis remisjon og de uten respons, ble en betydelig høyere andel menn (80% vs. 57%) og betydelig høyere proteinuri observert blant ikke-sertifikater (Supplementary Table S4).

acteoside in cistanche

Sekundære resultater

Proteinuri gikk ned fra en median på 7,4 g/24 timer (interkvartilt område 4,8–11,3) ved baseline til 0,35 g/24 timer (0,2–9) ved 24 måneder iKortikosteroid-cyklofosfamidog fra 7,4 g/24 t (6,7–11,6) ved baseline til 1 g/24 t (0,3–3,3) ved 24 måneder itakrolimus-rituksimab(mellomgruppedifferanse P 1/4 0,005) (figur 3a; Supplerende tabell S5). Serumalbumin økte fra gjennomsnittlig 2,6 ± 0,1 g/dl ved baseline til 4 ± 0,1 g/dl ved 24 måneder i kortikosteroid-cyklofosfamidog fra 2,6 ± 0,1 g/dl ved baseline til 3,9±0,1 g/dl ved 24 måneder itakrolimus-rituksimab(mellomgruppedifferanse P 1/4 0,2) (figur 3b; Supplerende tabell S5). Det var en ikke-betydelig trend for høyere verdier av estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) iKortikosteroidcyklofosfamid-gruppen enn itakrolimus-rituksimabgjennom hele oppfølgingen (figur 3c; supplerende tabell S6). Etter 24 måneder var antallet pasienter med en økning på ≥50 % av baseline serumkreatinin 1 (2 %) iKortikosteroid-cyklofosfamidog 5 (12 %) itakrolimus-rituksimab(P 1/4 0,2). Antall pasienter med bevartnyrefunksjon(eGFR ≥45 ml/min per 1,73 m2 ) etter 24 måneder var 40 (93 %) iKortikosteroid-cyklofosfamidog 37 (86 %) itakrolimus-rituksimab(P 1/4 0,48). Den eneste pasienten som utvikletnyresykdom i sluttfasenvar en 73 år gammel mann som hadde blitt tildeltKortikosteroid-cyklofosfamidgruppe. Tre måneder etter at behandlingen var fullført, ble han ekskludert fra studien på grunn av vedvarende massiv proteinuri og avtagendenyrefunksjonog byttet tilrituksimab(2 doser på 1 g, 15 dager fra hverandre). Ingen respons ble observert, og kronisk dialyse ble initiert 16 måneder etter randomisering.

Figure 3（2）

Figure 3（3）

Anti-PLA2R-nivåene viste en signifikant nedgang i begge gruppene (tabell 4; Figur 3a). Andelen anti-PLA2R– positive pasienter som oppnådde immunologisk respons ved 3 og 6 måneder var signifikant høyere iKortikosteroidcyklofosfamid(henholdsvis 77 % og 92 %) enn itakrolimus-rituksimab(henholdsvis 45 % og 70 %)) (tabell 4). De fleste pasienter (80%) som oppnådde immunologisk respons under studien presenterte remisjon av nefrotisk syndrom ved 24 måneder. Immunologisk respons ved 3 måneder (P 1/4 0,036) og 6 måneder (P 1/4 0,005) var forbundet med remisjon etter 24 måneder. Ikke-ponderende pasienter viste en langsommere nedgang i anti-PLA2R-nivåer og en betydelig lavere andel immunologiske responser, sammenlignet med pasienter som oppnådde fullstendig eller delvis remisjon av nefrotisk syndrom (Supplementary Table S7).

Table 4

En av de 36 pasientene (2,7 %) iKortikosteroidcyklofosfamidog 3 av de 25 pasientene (12 %) itakrolimus-rituksimabgruppen som hadde oppnådd delvis remisjon, presenterte et tilbakefall (Supplerende tabell S8). De 3 tilbakefallene itakrolimus-rituksimabgruppen forekom i måned 12, 3 måneder ettertakrolimusSeponering. To av dem skjedde hos anti-PLA2R-positive pasienter som hadde nådd en immunologisk respons ved måned 6 og ikke ble ledsaget av en gjenkomst av anti-PLA2R antistoffer. Det gjenværende tilbakefallet skjedde hos en pasient der anti-PLA2R-antistoffer ikke var målt ved baseline.Takrolimusble startet på nytt hos 2 pasienter, og den andre ble behandlet medrituksimab. Tilbakefallet iKortikosteroid-cyklofosfamidved måned 9 hos en anti-PLA2R–en positiv pasient som hadde nådd immunologisk respons ved måned 3. I dette tilfellet ble tilbakefallet ledsaget av en gjenkomst av anti-PLA2R-antistoffer, og pasienten ble behandlet medtakrolimus.

Bivirkninger Alle pasienter unntatt 6 (1 fraKortikosteroid-cyklofosfamid-gruppen og 5 fratakrolimus-rituksimabgruppen) hadde minst 1 bivirkning (tabell 5). De fleste bivirkningene var av lav (345, 84 %) eller middels (56, 13 %) alvorlighetsgrad, men¹⁷(4 %) var alvorlige. Det var flere bivirkninger og flere bivirkninger per pasient iKortikosteroid-cyklofosfamid-gruppen enn itakrolimus-rituksimab(P 1/4 0,04). Flere pasienter i kortikosteroidetcyklofosfamidhadde leukopeni og Cushing syndrom, mensakutt nyreskade, hyperkalemi, diaré og distal tremor var vanligere itakrolimus-rituksimabgruppe. Det var en statistisk signifikant sammenheng mellom tilstedeværelsen av leukopeni og utvikling av infeksjoner, både i den totale studiekohorten og i hver behandlingsgruppe (P< 0.0001="" for="" the="" total="" group="" and="" the="">cyklofosfamidgruppe, P 1/4 0,041 for takrolimus/rituksimabgruppen). De fleste bivirkningene skjedde i løpet av de første 9 månedene av studien (304 av 409, 74%), men bare 5 av de 17 alvorlige bivirkningene skjedde i løpet av denne perioden.

Table 5（1）

Table 5（2）

Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i hyppigheten av alvorlige bivirkninger mellom gruppene. Det eneste tilfellet av alvorligeakutt nyreskadeoppstod itakrolimus-rituksimabgruppen, mens 4 av de 5 alvorlige infeksjonene forekom iKortikosteroid-cyklofosfamidgruppe. Tre tilfeller av kreft ble rapportert, selv om ingen av dem ble ansett å være relatert til den mottatte behandlingen. To kreftformer forekom iKortikosteroidcyklofosfamid(henholdsvis gastrisk adenokarsinom og brystkarsinom, påvist ved henholdsvis 12 og 11 måneder) og 1 itakrolimus-rituksimab(rektal karsinom, påvist ved 1 måned). Anti-PLA2R var positiv ved baseline hos de 3 pasientene med kreft. På tidspunktet for tumordeteksjon ble de 2 pasientene iKortikosteroid-cyklofosfamidgruppen var i klinisk remisjon.

Cistanche- primary membranous nephropathy