Del 2 Antidepressiva-lignende effekter av Cistanche Tubulosa-ekstrakt på kronisk uforutsigbar stressrotter gjennom restaurering av tarmmikrobiota-homeostase

KLIKK HER FOR DEL 1

For mer informasjon vennligst kontakt:Joanna.jia@wecistanche.com

DISKUSJON

Identifisering av antidepresjonsaktivitet til CTE og dens kliniske fordeler

Cistancheer antioksidant og harnevrobeskyttendeeffekter

Denne studien evaluerte den antidepressive aktiviteten til CTE hos CUS-rotter, bekreftet effekten av in vivo-modeller som FST, SPT, OFT og NSFT, og bekreftet den antidepressive aktiviteten tilC. tubulosai CUS-rotter som ofte brukes til behandling av nyremangel, impotens og kvinnelig infertilitet ved TCM. For tiden er de mest foreskrevne antidepressiva serotonin- og noradrenalin-reopptakshemmeren (SNRI) venlafaksin, etterfulgt av den selektive serotoninreopptakshemmeren (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). Imidlertid har disse antidepressiva vist seg å ha alvorlige bivirkninger, inkludert hjertetoksisitet, blodtrykk, seksuell dysfunksjon og søvnforstyrrelser (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). Blant alle klasser av antidepressiva er SSRI og SNRI korrelert med den høyeste forekomsten av seksuell dysfunksjon (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). Spesielt å merke seg er den totale forekomsten av seksuell dysfunksjon, som er på 59,1 prosent (604/1022) når alle antidepressiva betraktes som en helhet; og rundt 40 prosent av pasientene viser lav toleranse for seksuell dysfunksjon, og dermed påvirkes medikamentkompatibiliteten alvorlig (Clayton, 2001). I lys av ulempene med dagens depresjonsbehandling,CistancherHerba viser et stort potensiale for klinisk bruk, ikke bare på grunn av sin kraftige antidepressiva-lignende aktivitet, men også fordiCistancherHerba har tradisjonelt blitt brukt til å behandle impotens, som i det minste bør eliminere en bekymring for de vanligste bivirkningene forårsaket av andre antidepressiva (Fu et al., 2017). I tillegg viser Cistanches Herba ingen tegn på toksisitet og behandlingsrelaterte endringer hos rotter, noe som får oss til å tro at det har mindre skadelige bivirkninger og er veldig trygt når det brukes terapeutisk (Gao et al., 2016).

CTE modulerer nevrotransmittere og nevrotrofiner

Resultater fra denne studien indikerer at CTE-administrasjon kan øke CUS-indusert hippocampus 5-HT-nivå og BDNF-ekspresjon betydelig, sammen med 5-HT-nivå i tykktarmen. Dette kan godt forklare de antidepressive aktivitetene som CTE utøver. Mer enn 90 prosent av 5-HT i kroppen syntetiseres av spesialiserte endokrine celler i tarmen kalt enterokromaffinceller (Gershon og Tack, 2007; Yano et al., 2015). Tidligere forskning har vist at sporedannende bakterier i mus og menneskelig mikrobiota fremmet 5-HT-biosyntese fra enterokromaffinceller i tykktarmen, som leverer 5-HT til slimhinnen, lumen og sirkulerende blodplater for å være vert for 5- HT-regulering (Yano et al., 2015). Så det ville være avgjørende å klargjøre sammenhengen mellom endret tarmmikrobiotastruktur og 5-HT-konsentrasjon i tykktarmen etter oral administrering av CTE, noe som vil belyse den farmakologiske virkningsmekanismen for den antidepressiva-lignende aktiviteten til CTE. Selv om CTE-administrasjon førte til signifikante tarmmikrobiotaforandringer og 5-HT-mengdeøkninger i tykktarmen, ble det ikke funnet noen korrelasjon mellom den endrede tarmmikrobiotaen og det endrede 5-HT-nivået i tykktarmen basert på Pearsons korrelasjonskoeffisienter. Derfor er det fortsatt uklart om homeostasen av tarmmikrobiota førte til 5-HT-biosyntese i tykktarmen etter CTE-administrasjon av CUS-rottene. Vårt pågående eksperiment med mikrobiotatransplantasjon i bakteriefrie mus er å undersøke dette ytterligere.

Det er rapportert at det vandige ekstraktet avC. tubulosaviste en antidepressiv effekt i musemodellen, modulering av monoaminsystemet og HPA-aksen bidrar begge til den antidepressive effekten avC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). I vår nåværende studie forbedret CTE signifikant depresjonslignende oppførsel hos rotter under CUS ved å regulere nevrotransmittere og nevrotrofiner i hippocampus. Dette veldefinerte ekstraktet, som er sammensatt av 48,6 prosent PhGs, 6,9 prosent iridoidglykosider og 20,0 prosent totale sakkarider antyder at denne blandingen kan utøve den antidepressive effekten på flere måter. For eksempel kan PhG øke DA-nivåer i striatum (Tian og Pu, 2005; Geng et al., 2007), iridoider kan gjenopprette HPA-aksedysfunksjoner og oppregulere BDNF-uttrykk (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015 ). Imidlertid er det nøyaktige målet for den antidepressive effekten av CTE på molekylært nivå, og bidragene fra hovedbestanddelene i ekstraktet fortsatt ukjent, ytterligere studier er nødvendig for å belyse den omfattende antidepressive mekanismen til CTE.

Cistanchekan motståapoptose

CTE gjenoppretter tarmmikrobiotasammensetning og SCFA-produksjon

I denne studien ble homeostasen av tarmmikrobiota-sammensetningen gjenopprettet av CTE i CUS-modellen. En overflod av Bacteroides, strenge anaerober med stor betydning i tarmen fra tidlig liv (Arboleya et al., 2015), ble forhøyet etter CTE-administrasjon. Tidligere studier indikerer at Bacteroides fragilis kan reversere autismelignende atferd hos mus (Hsiao et al., 2013). Resultatene våre viser at Bacteroides var positivt assosiert med 5-HT i hippocampus, og negativt assosiert med SCFAer, som er korrelert med den observerte antidepressive effekten av CTE. Dessuten har endringer i mikrobiell sammensetning nylig blitt knyttet til vertsimmunitet (Round og Mazmanian, 2009). For eksempel kan ulike Bacteroides spp. kan utvide Treg-cellepopulasjonen, påvirke TH1/TH2-fenotypen eller undertrykke vertsinflammatoriske responser av SCFA (Samuelson et al., 2015). Immunsystemet gir en ekstra forbindelse mellom tarmmikrobiota og depresjon (Miller et al., 2009). Derfor må det undersøkes i fremtiden om CTE påvirker Bacteroides-populasjonen, regulerer immunsystemet ytterligere og deretter utøver sine antidepressive effekter på verten. En tidligere publikasjon indikerte at prebiotisk administrering resulterte i en betydelig økning i forekomsten av Bacteroides og Parabacteroides, og en reduksjon i forekomsten av Ruminococcus (Burokas et al., 2017). CTE-administrasjon førte også til en lignende økning av Bacteroides og Parabacteroides, samt en reduksjon av Ruminococcus. Dette er sannsynligvis fordi oligosakkaridene og polysakkaridene i CTE er potensielle kilder til prebiotika. Lav forekomst av Deinococcus ble bare påvist i den CUS-induserte modellgruppen, men ikke påvist i kontroll- og CTE-administrasjonsgruppen. Dette antyder at rollen til disse ikke-dominante bakteriene i depresjon ikke bør ignoreres.

Deinococcus ble først oppdaget i 1956 og er kjent for sin bemerkelsesverdige motstand mot skader forårsaket av en rekke faktorer: ioniserende stråling, uttørking, UV-stråling og oksidasjonsmidler (Gerber et al., 2015). I tillegg har Deinococcus evnen til å bryte ned og metabolisere sukker på grunn av tilstedeværelsen av gener som koder for sukkermetaboliserende enzymer (Gerber et al., 2015). I denne studien ble det observert en dramatisk økning i den relative forekomsten av Deinococcus i den CUS-induserte gruppen, og etter CTE-administrasjon falt nivået av Deinococcus betydelig til nivået for kontrollgruppen. Dette innebærer at CUS kan føre til et forstyrret sukkermetabolismenivå i tarmmikrobiota, og en økning i Deinococcus kan tilskrives stressresponsen hos CUS-rotter. Etter langvarig behandling av CTE, kunne CUS-rottens sukkermetabolismenivåer bli normale, og den unormale veksten av Deinococcus ville da forsvinne. Basert på dette kan ikke-dominante bakterier som slekten Deinococcus tjene som en diagnostisk markør for utbruddet av depresjon og demonstrere gjennomførbarheten for studiet av reguleringen av tarmmikrobiota som et terapeutisk mål.

Mange arter fra slekten Weissella har blitt isolert og brukt som probiotiske melkesyrebakterier (LAB) på grunn av deres gunstige antiinflammatoriske, immunmodulerende og antioksidasjonseffekter (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. al., 2017). Det er ingen publikasjon så langt som fokuserer på sammenhengen mellom slekten Weissella og depresjon. Våre resultater viser at 28 dagers stressprosedyre forårsaket en signifikant reduksjon i den relative forekomsten av Weissella i CUS-modellgruppen sammenlignet med de ikke-stressede kontrollrottene, og daglig oral administrering av CTE forårsaket en signifikant økning i den relative forekomsten av Weissella sammenlignet med CUS rotter. Interessant nok viste W. beninensis på artsnivå konsistente resultater slik Weissella gjorde på slektsnivå. Dette bekrefter et vesentlig forhold mellom Weissella og bruken av CTE for behandling av depresjon. Dermed vil kombinasjonsbruk av Weissella probiotika og CTE være enda mer fordelaktig for depresjonspasienter.

Kortkjedede fettsyrer er nøkkelmolekylene som modulerer mikrogliamodning og funksjon, så vel som depresjon (Erny et al., 2015; Dinan og Cryan, 2017). I denne studien ble det funnet at CTE kunne reversere den uordnede konsentrasjonen av acetat og heksansyre til et rimelig nivå. Tidligere forskning viste at acetat interagerer direkte med hypotalamiske mekanismer i hjernen (Frost et al., 2014), noe som antydet at CTE kunne regulere forstyrret acetat og HPA-aksen for anti-depresjon. Det er imidlertid ingen publisert studie som fokuserer på sammenhengen mellom heksansyre og utvikling av depresjon, som vi vil undersøke videre i fremtiden.

Cistanche deserticola har mange effekter

KONKLUSJON

Avslutningsvis utøvde CTE kraftige antidepressive aktiviteter ved å gjenopprette nivået av 5-HT, BDNF og SCFA, og modulere den relative mengden av tarmmikrobiota i slektsnivået hos CUS-rotter. Korrelasjonsanalyse viste at endrede tarmmikrobiota-slekter også var vesentlig med endrede nevrotransmittere, nevrotrofiner og SCFA-nivåer. Derfor ble CTE identifisert som et potensielt terapeutisk middel for depresjon rettet mot mikrobiota-tarm-hjerne-aksen.

Arkiv under tilgangsnummer SRP128788. Forfatterne erklærer at alle andre data som støtter funnene i denne studien er tilgjengelig i artikkelen og dens tilleggsmateriale, eller er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på forespørsel uten begrensninger.

FORFATTERBIDRAG

YL, YP, PT og XL designet eksperimentene. YL, PM, HY og HX utførte eksperimentene. YL, YP, MW, CP og LX analyserte dataene. YL, YP og XL skrev manuskriptet.

FINANSIERING

Dette arbeidet ble støttet av tilskudd fra Kinas nasjonale nøkkelforsknings- og utviklingsprogram (SQ2017YFC170458) og Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (16-K02).

TILLEGGSMATERIALE

Tilleggsmaterialet for denne artikkelen kan finnes online på: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/full#supplementary- material

Cistancheer antioksidant og harnevrobeskyttendeeffekter

REFERANSER

Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). Intestinal mikrobiotautvikling hos premature nyfødte og effekt av perinatale antibiotika. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041

Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J., og Forsythe, P. (2017). Oral behandling med Lactobacillus rhamnosus demper atferdssvikt og immunforandringer ved kronisk sosialt stress. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/s12916-016-0771-7

Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). Inntak av Lactobacillus-stamme regulerer emosjonell atferd og sentral GABA-reseptoruttrykk i en mus via vagusnerven. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108

Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). Målretting mot mikrobiota-tarm-hjerne-aksen: prebiotika har anxiolytiske og antidepressiva-lignende effekter og reverserer virkningen av kronisk stress hos mus. Biol. Psychiatry 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031

Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY og Wu, TN (2015). Antidepressiv-lignende effekt av geniposid på kronisk uforutsigbare milde stressinduserte depressive rotter ved å regulere hypothalamus-hypofyse-binyreaksen. Eur. Nevropsykofarmakol. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009

Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). Ganoderma lucidum reduserer fedme hos mus ved å modulere sammensetningen av tarmmikrobiotaen. Nat. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130

Chow, PS, og Landhausser, SM (2004). En metode for rutinemessige målinger av totalt sukker- og stivelsesinnhold i treaktige plantevev. Tre Physiol. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129

Clayton, AH (2001). Anerkjennelse og vurdering av seksuell dysfunksjon assosiert med depresjon. J. Clin. Psychiatry 62, 10-21.

Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC og Schuck, AE (2014). Seksuell dysfunksjon assosiert med alvorlig depressiv lidelse og Arkiv under tilgangsnummer SRP128788. Forfatterne erklærer at alle andre data som støtter funnene i denne studien er tilgjengelig i artikkelen og dens tilleggsmateriale, eller er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på forespørsel uten begrensninger.