Del 2: Karakterisering og implikasjoner av den innledende estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten 'dip' ved natrium-glukose-kotransporter-2-hemming med empagliflozin i EMPA-REG OUTCOME-forsøket

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Vennligst klikk her til del 1

Basert på et grenseverdi på P < {{0}}.1="" for="" behandlingsinteraksjon,="" ble="" uacr-kategorier="" og="" bruk="" av="" angiotensin-konverterende="" enzymhemmer="" (acei)/angiotensinreseptorblokker="" (arb)="" ved="" baseline="" inkludert="" i="" den="" påfølgende="" multivariate="" analyser="" (figur="" 2a).="" andre="" grunnlinjefaktorer,="" som="" alder,="" hba1c,="" hematokrit="" og="" blodtrykk="" (bp),="" var="" ikke="" assosiert="" med="" høyere="" eller="" lavere="" odds="" for="" en="" innledende="" 'egfr-dip'="" med="" empagliflozin="" versus="" placebo="" (interaksjon="" p=""> 0,1) (tilleggsfigur S3).

I multivariat logistisk regresjon med bakovervalg (ved bruk av P < 0.05="" for="" oppbevaring="" av="" interaksjonen="" i="" modellen),="" ble="" kun="" diuretikabehandling="" og="" kdigo="" risikokategori="" ved="" baseline="" identifisert="" som="" uavhengige="" prediktorer="" for="" en="" initial="" 'egfr-dip'="" med="" empagliflozin.="" figur="" 2b="" presenterer="" operasjonsstuer="" for="" innledende="" 'egfr-dip'="" med="" empagliflozin="" totalt="" (venstre)="" og="" på="" tvers="" av="" de="" 8="" undergruppene="" for="" kombinasjoner="" av="" vanndrivende="" bruk="" og="" kdigo-risiko="" ved="" baseline="" (høyre).="" hos="" deltakere="" med="" lav="" kdigo-risiko="" og="" som="" ikke="" fikk="" vanndrivende="" behandling="" (n="" ¼="" 1993),="" var="" empagliflozin="" assosiert="" med="" en="" relativt="" lav="" or="" på="" 1,6="" (95="" prosent="" ki,="" 1,2–2,1)="" for="" en="" innledende="" 'egfr-dip';="" or="" økte="" imidlertid="" til="" 2,7="" (95="" prosent="" ki,="" 1,9–3,7)="" ved="" lav="">

kategorideltakere som får vanndrivende terapi ved baseline (n ¼ 1182). Den stadig mer alvorlige KDIGO-risikokategorien ble videre assosiert med en økt risiko for en innledende 'eGFR-dip' (Figur 2b, høyre). AE-profil på tvers av undergrupper ved prediktive grunnlinjefaktorer for en empagliflozin-indusert 'eGFR-dip'

Cistanche kan hjelpe med nyresykdom

For å vurdere om den økte risikoen for en empagliflozin-indusert 'eGFR-dip' var assosiert med økt risiko for AE, undersøkte vi generelle AE og nyre AE i deltakerundergrupper basert på prediktive grunnlinjefaktorer. Disse AE-analysene var basert på rapportering fra studieforskere. Nyre-AE refererer til rapportering av den smale standardiserte MedDRA Query ARF, som inkluderer AKI. Som vist i figur 3, i begge behandlingene, hadde deltakere på diuretika ved baseline høyere forekomst av alvorlige (Figur 3a) og nyre (Figur 3b) AE sammenlignet med deltakere som ikke ble behandlet med diuretika. Disse frekvensene ble ytterligere økt i høyere KDIGO-risikokategorier, spesielt i høy og svært høy KDIGO-risiko. Uavhengig av vanndrivende behandling og KDIGO risikokategori, var bivirkningene generelt lavere eller lignende med empagliflozin versus placebo (figur 3 og tilleggstabell S2).

Fra baseline til uke 4 ble ikke generelle og alvorlige AE-frekvenser økt med empagliflozin i noen undergruppe (tilleggstabell S3). Nyrebivirkninger var lett forhøyet hos empagliflozin-behandlede deltakere (48 av 4635 [0,1 prosent – ​​4,9 prosent ] med empagliflozin vs. 16 av 2317 [0,5 prosent –3,5 prosent ] med placebo på tvers KDIGO risiko- og vanndrivende bruksgrupper) (tilleggstabell S3). I tillegg ble nyrebivirkninger som førte til behandlingsavbrudd rapportert hyppigere med empagliflozin, spesielt hos deltakerne som ikke ble behandlet med diuretika ved baseline (tilleggstabell S3). Dette påvirket imidlertid bare 9 pasienter med nyrehendelser av totalt 84 bivirkninger som førte til seponering av empagliflozinbehandling, som alle rapporterte den foretrukne betegnelsen 'nedsatt nyrefunksjon'.

Figur 2| Oddsratio (OR) for en 'estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) dip' med empagliflozin versus placebo: faktorer inkludert i den multivariate prediksjonsanalysen (a) og multivariat analyse som gir 8 undergrupper av kombinasjoner av vanndrivende bruk og nyresykdommer: Forbedring av globale utfall (KDIGO) risiko (b). (a) Deltakere behandlet med minst 1 dose studiemedisin som hadde eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) verdier tilgjengelig for baseline og uke 4. ELLER (95 prosent konfidensintervall [CI]) for en 'eGFR dip' for empagliflozin versus placebo. Logistisk regresjon med baseline-faktor, behandling og interaksjon av baseline-faktor med behandling som viser baseline-faktorer med P < 0.1="" for="" interaksjon.="" (b)="" deltakere="" behandlet="" med="" minst="" 1="" dose="" studiemedisin="" som="" hadde="" egfr-verdier="" tilgjengelig="" for="" baseline="" og="" uke="" 4.="" eller="" (95="" prosent="" ki)="" for="" en="" 'egfr-dip'="" for="" empagliflozin="" versus="" placebo.="" (venstre)="" logistisk="" regresjon="" inkludert="" behandling,="" kjønn,="" baseline="" kroppsmasseindekskategori,="" baseline="" glykert="" hemoglobinkategori,="" baseline="" egfr-kategori,="" geografisk="" region="" og="" alder.="" (høyre)="" antall="" pasienter="" per="" undergruppe="" (diuretika/kdigo="" risikokategori):="" ingen/lav,="" 1993;="" ingen/moderat,="" 1063;="" ingen/høy,="" 511;="" ingen/svært="" høy,="" 215;="" ja/lav,="" 1182;="" ja/moderat,="" 855;="" ja/høy,="" 490;="" ja/svært="" høy,="" 295.="" etter="" en="" bakovervalgsprosedyre="" inkluderte="" den="" multivariate="" logistiske="" regresjonsmodellen="" faktorer="" for="" bruk="" av="" diuretika="" og="" kdigo="" risikokategori="" ved="" baseline="" (p="" ¼="" 0.1542),="" behandling="" (p="" ¼="" {{28}="" }.0006),="" bruk="" av="" angiotensin-konverterende="" enzymhemmere/angiotensin="" ii-reseptorblokkere="" ved="" baseline="" (p="">< 0,0001),="" og="" behandling="" ved="" bruk="" av="" diuretika="" og="" kdigo="" risikokategori="" ved="" baseline="" interaksjon="" (p="" ¼="" 0,0006)="" som="" kategoriske="" variabler.="" *prognose="" for="" kronisk="" nyresykdom="" (ckd)="" i="" henhold="" til="" 2012="" kdigo-retningslinjer.="" acei,="" angiotensin-konverterende="" enzymhemmer;="" arb,="" angiotensinreseptorblokker;="" uacr,="" urin="" albumin-til-kreatinin="">

Risiko for CV- og nyreutfall med empagliflozin på tvers av undergrupper etter prediktive grunnlinjefaktorer

For ytterligere analyser av CV- og nyreutfall ble de 8 undergruppene av prediktive grunnlinjefaktorer slått sammen i 2 grupper basert på deres OR over versus under eller lik den totale OR for en empagliflozin-indusert 'eGFR-dip'. Dermed deltakere uten vanndrivende bruk og noen KDIGO-risiko og de med vanndrivende bruk og lav KDIGO

Figur 3| Uønskede hendelser (AEs) av en undergruppe av baseline prediktive faktorer for en innledende 'estimert glomerulær filtrasjonshastighetsfall': alvorlige (a) og nyre (b) AE. Analyse basert på deltakere behandlet med minst 1 dose studiemedisin ved bruk av hendelser oppnådd ved behandling þ 7 dager. Nyre AE: smal standardisert medisinsk ordbok for regulatoriske aktiviteter Spørr om akutt nyresvikt rapportert av studieforskere, som inkluderte den foretrukne termen akutt nyreskade. KDIGO, Nyresykdom: Forbedring av globale resultater.

risiko ved baseline ble samlet i kategorien 'OR # 2.7', mens deltakere med baseline vanndrivende bruk og moderat til høy KDIGO-risiko ble samlet i kategorien 'OR > 2.7.'

CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Figur 4a og tilleggsfigur S4). Konsistente resultater ble hentet når alle 8 undergruppene ble undersøkt individuelt (data ikke vist).

Hendelsesrater for alle utfall etter uke 4 var høyere hos deltakere med økt OR for en 'eGFR-dip' sammenlignet med en OR under eller lik den generelle OR (Figur 4a og SupplementaryFigureS4) i begge behandlingsgruppene. Derfor analyserte vi assosiasjonen til en 'eGFRdip' uten utfall og fant en tendens til en litt økt risiko for CV-relatert død (HR, 1,24; 95 prosent KI, 0.95–1.62) og HHF (HR, 1.18) ; 95 prosent KI, 0.86– 1,63) og en betydelig økt risiko for hendelse eller forverring av nefropati (HR, 1,22; 95 prosent KI, 1,05–1,44) i deltakere med en 'eGFRdip', konsekvent med empagliflozin og placebobehandling (alle Pvaluesfortreatment-by-'eGFRdip'-interaksjon rundt 0.5–0.8).

Effekten av "eGFR-dip" på behandlingseffekten av empagliflozin på CV- og nyreutfall: en mediasjonsanalyse

Vi vurderte deretter om behandlingseffekten av empagliflozin på disse resultatene ble påvirket av 'eGFR-dip'. Figur 4b viser HR-ene for CV-død, HHF og hendelse eller forverring av nefropati etter uke 4 fra primæranalysen, sammen med HR-er etter ytterligere justering for 'eGFR-dip' sammen med den resulterende prosentvise formidlingen av behandlingseffekten som kan tilskrives 'eGFR-dip.' De 95 prosent CI-ene av behandlingseffekten fra den primære analysen og den justerte analysen overlappet, og 'eGFR-dip' resulterte i – 14,7 prosent, – 11,7 prosent og – 10,2 prosent av empagliflozin-behandlingseffekten ble mediert for CV-død , HHF og henholdsvis hendelse eller forverring av nefropati.

Effekter av cistanche: forbedre nyrefunksjonen

DISKUSJON

An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 prosent). Stabilisering av eGFR uavhengig av graden av akutte endringer etter initiering av en annen SGLT2i, ble luseogliflozin nylig rapportert hos japanske pasienter med T2D.28

Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): deltakere med baseline vanndrivende bruk og KDIGO risiko moderat til høy. Resultatene er basert på Cox-regresjon med faktorer for behandling, alder, kjønn, baseline body mass index (BMI), baseline glykert hemoglobin (HbA1c), region, subgruppe og subgruppe-for-behandling interaksjon. (b) Prosentandel av empagliflozinbehandlingseffekt mediert av en 'eGFR-dip' som følge av en sammenligning av behandlingseffekten fra primærmodellen med behandlingseffekten fra modellen også justert for 'eGFR-dip' basert på landemerkeanalyser etter uke 4. A Cox proporsjonal faremodell ble brukt, med justering for behandlingsgruppe, alder, kjønn, baseline BMI, baseline HbA1c, baseline eGFR og region hos deltakere behandlet med $1 dose studiemedisin som hadde eGFR-verdier tilgjengelig både ved baseline og uke 4. HHF, sykehusinnleggelse for hjertesvikt; HR, fareforhold.

An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 men dette ble ikke bekreftet i alle forsøk.32

In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 prosent eGFR-nedgang. Med RAAS-hemmere antas omfanget av en initial eGFR-nedgang å indikere behandlingsrespons,14,29, men i vår analyse fant vi en sammenlignbar stabilisering av langsiktig gjennomsnittlig eGFR i alle 'eGFR-dipping'-kategorier på empagliflozinbehandling. Nylig rapporterte data om behandling med canagliflozin eller dapagliflozin for å vise at diabetespasienter med kronisk nyresykdom stadium 3b–4.34,35 Fremtidige studier av empagliflozin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, slik som EMPEROR (NCT03057977, NCT03057977, NCT03057977, NCT03057977, 6950DNKI og 6950DNKI) 373057977, 69057977, 69057977, 69057977, 69057977 og (NCT03594110),38 kan avsløre om dette også kan bekreftes med empagliflozin.

urt cistanche

I den nåværende analysen økte eGFR etter seponering av empagliflozinbehandling i alle 'eGFR-dipping'-kategorier. Denne langtidsbehandlingen.39 Interessant nok, i vår studie, økte median eGFR-verdier 1 måned etter empagliflozinstopp selv i 'eGFR non-dipper'-gruppen i tilsvarende grad som i 'eGFR-intermediate'-gruppen. En slik forbedring i eGFR hos deltakere som ikke viste en innledende "eGFR-dip" kan reise spørsmål angående patofysiologien til den innledende "eGFR-dip" med empagliflozin. Selv om gjenoppretting av tubuloglomerulær tilbakemelding sannsynligvis er en viktig nyrebidragsyter til virkningsmekanismen til SGLT2i, kan 40,41 ytterligere nyremekanismer, som tubulær beskyttelse, redusert hypoksi og betennelse, eller langtidseffekter av natriurese, også bidra til renobeskyttende effekter observert med SGLT2i.42-45 Tap av randomisering og tilsynelatende forskjeller i baseline-karakteristikker mellom 'eGFR-dippers' på empagli-flozin versus de på placebo tillot ikke en direkte sammenligning av AE og utfall innenfor og på tvers av 'eGFR-dipping ' kategorier. Derfor fokuserte vi på å identifisere grunnlinjefaktorer som kan være prediktive for en innledende 'eGFR-dip' etter initiering av empagliflozin versus placebo. Deltakere på diuretikabehandling, spesielt de som fikk loop-diuretika og tiazider, var mer sannsynlig å oppleve en slik innledende "eGFR-dip", som i tillegg og uavhengig ble økt med høyere KDIGO-risikokategori. ACEi/ARB-behandling ved baseline økte også OR for en 'eGFR-dip' med empagliflozin versus placebo, men interaksjonen med empagliflozinbehandling var statistisk ikke-signifikant, spesielt i den multivariate analysen. Dermed var ACEi/ARB-bruk ved baseline høyere hos deltakere med en initial 'eGFR-dip' sammenlignet med 'eGFR-ikke-dippere' på empagliflozin, men var ikke prediktiv for en 'eGFR-dip' med empagliflozinbehandling. Heller ikke hemodynamiske markører eller volummarkører, som baseline BP, hematokrit og hemoglobin, var ikke assosiert med en empagliflozin-indusert 'eGFR-dip'.

Empagliflozin økte ikke frekvensen av bivirkninger uavhengig av nyrerisiko eller diuretikabehandling ved baseline. Det viktigste er at rapportering av nyrebivirkninger, inkludert AKI, ikke reiste sikkerhetsproblemer i noen av undergruppene. Vi fant numerisk forhøyede proporsjoner av nyrebivirkninger kun for den første behandlingsfasen frem til uke 4, og få hendelser som førte til seponering av empagliflozinbehandling, spesielt hos deltakere som ikke fikk diuretika ved baseline. Imidlertid refererte alle til det foretrukne uttrykket 'nedsatt nyrefunksjon', noe som tyder på at disse bivirkningene kan ha reflektert den første empagliflozin-induserte 'eGFR-dip'. Disse sikkerhetsdataene legger til de betryggende funnene om RAAS-hemming, med en eGFR-nedgang på opptil 20 prosent etter behandlingsstart anses som akseptabelt trygt.46

CV- og nyreutfall ble konsekvent redusert med empagliflozin på tvers av undergruppene basert på prediktive faktorer for en innledende 'eGFR-dip.' Videre var empagliflozinbehandling assosiert med forbedret CV-dødelighet, HHF og nyreutfall etter uke 4 i mediasjonsanalysen, som ikke ble vesentlig svekket ved justering for en innledende 'eGFR-dip', som vist av lignende HR-er med stort sett overlappende CI. Disse dataene ser ut til å stå i kontrast til tidligere rapporterte data for RAAS-hemming, der en innledende 'eGFR-dip' ble foreslått å være en positiv prognostisk markør assosiert med gunstige nyreutfall og redusert reduksjon i nyrefunksjon hos pasienter med og uten diabetes og hos pasienter med og uten nedsatt nyrefunksjon.14,16,29,31,47-50 Nyere analyser viste imidlertid at en 'eGFR-dip'/kreatininøkning med RAAS-hemming kanskje ikke er prediktiv for CV- og nyreutfall eller assosiert med en økt risiko.17-19,27,51,52

Dataene våre er i tråd med funn fra tidligere analyser av EMPA-REG OUTCOME, som viser at utfallshendelsesrater ble konsekvent redusert med empagliflozin i undergrupper på tvers av ulike tilstander,2,53-59 som deltakere som brukte vanndrivende bakgrunnsmedisiner ved baseline ,53 eller på tvers av KDIGO-risikokategorier.60 Våre funn er også i tråd med resultater fra CV-medieringsanalysen som viser at eGFR over tid hadde ingen eller bare ubetydelige effekter på empagliflozinbehandlingseffekten på CV-dødeligheten, som hovedsakelig ble mediert av endringer i markører av plasmavolum.23

Effekter av cistanche: behandling av nyresykdommer

Begrensninger

Vår studie har flere begrensninger. For det første var dette en post hoc-analyse av en CVoutcomes-prøve som ikke var forhåndsspesifisert og av utforskende karakter. I tillegg ble det ikke brukt korreksjon for flere tester. Kun enkeltmålinger av eGFR var tilgjengelige, og på grunn av deres høye biologiske variabilitet kunne vi ikke ha vært i stand til å klassifisere hver pasient korrekt. Denne analysen inkluderte heller ikke en randomisert placebo-korrigert sammenligning av 'eGFR-dyppere' versus 'eGFR-dippere', fordi dyppekategorier ble definert etter randomisering og hadde signifikante forskjeller i grunnlinjekarakteristikker, og selve 'eGFR-dip'en var allerede påvirket av empagliflozinbehandling. For en direkte sammenligning ville det være nødvendig med en dedikert studie som randomiserte deltakere etter stratifisering for individuelle 'eGFR-dipping'-svar. Ved å sammenligne undergruppene basert på prediktive grunnlinjefaktorer, brøt vi imidlertid ikke randomiseringen av behandlingen og var i stand til å vurdere en empagliflozin-behandlingseffekt, og vi kastet litt lys over effekten av en 'eGFR-dip' på utfall som oppstod etter uke 4 i meklingsanalysen.

Konklusjoner

An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 prosent. Empagliflozinbehandling ser imidlertid ut til å være trygg og assosiert med forbedrede CV- og nyreresultater, uavhengig av identifiserte grunnlinjeprediktive faktorer. I tillegg hadde den første 'eGFR-dip' ikke noen stor innvirkning på de langsiktige CV- og nyrefordelene observert med empagliflozin hos pasienter med T2D- og CV-sykdom.

FORMIDLING

BJK har mottatt støtte fra IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, prosjekt ZZ-13) og honorar fra Boehringer Ingelheim. IR, MM og AKW er ansatte i Boehringer Ingelheim, produsenten av empagliflozin. MvE var ansatt i Boehringer Ingelheim på tidspunktet for studien, og er nå ansatt i Nestlé Health Science, Epalinges, Sveits. CW rapporterer æresbevisninger fra AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi og MSD. MW rapporterer å tjene som vitenskapelig rådgiver for Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia og Boston Scientific og inneha følgende National Institutes of Health-stipend: U01 DK116095, R1720 HL14095, R1720, R1720 DK066013, U01 DK1061022. GLB rapporterer å tjene som medlem av vitenskapelige rådgivende styrer eller som konsulent for Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa og Reata og som styringskomitémedlem for Janssen og Bayer (hovedetterforsker, nyreutfallsforsøk ). DZIC har mottatt æresbevisninger fra Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS og Novo Nordisk og har mottatt driftsmidler for kliniske studier fra Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca og Novo Nordisk. NS har mottatt æresbevisninger fra Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer og Sanofi og tilskuddsmidler fra Boehringer Ingelheim. HLH har konsulentavtaler med AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius og Merck, og all honnør går til hans arbeidsgiver. SEI rapporterer æresbevisninger fra Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim og Novo Nordisk. BZ har mottatt støtte fra Boehringer Ingelheim, AstraZeneca og Novo Nordisk og konsulenthonorarer fra AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk og Sanofi Aventis.

DATAERKLÆRING

Sponsoren av EMPA-REG OUTCOME-studien (Boehringer Ingelheim) er forpliktet til ansvarlig deling av kliniske studierapporter, relaterte kliniske dokumenter og kliniske studiedata på pasientnivå. Forskere inviteres til å sende inn henvendelser via følgende nettside: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.

TAKK

Denne studien ble finansiert av Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. Assistanse med utarbeidelsen av tabellene og figurene, støttet økonomisk av Boehringer Ingelheim, ble gitt av Matthew Smith, Sally Neath og Paul Hitchcock fra Elevate Scientific Solutions. Forfatterne er fullt ansvarlige for alt innhold, var involvert i alle stadier av manuskriptutviklingen, og har godkjent den endelige versjonen av manuskriptet.

TILLEGGSMATERIALE

Tilleggsfil (PDF)

Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 prosent fra baseline hos empagliflozin-behandlede deltakere. Figur S2. (A) eGFR over tid etter "eGFR dipping" kategori hos placebobehandlede deltakere. (B) Gjennomsnittlig eGFR ved siste verdi på behandling og oppfølging per 'eGFR dipping'-kategorier hos placebobehandlede deltakere.

Figur S3. (A) OR for en 'eGFR-dip' med empagliflozin versus placebo: analyse av diuretiske undergrupper. (B) Grunnlinjefaktorer som ikke er assosiert med en 'eGFR-dip' med empagliflozin versus placebo. Figur S4. Ytterligere kardiovaskulære og nyreutfall etter baseline prediktive faktorer for en innledende 'eGFR-dip.'

Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 prosent. Tabell S2. Uønskede hendelser av spesiell interesse av en undergruppe av prediktive grunnlinjefaktorer for en "eGFR-dip."

Tabell S3. Uønskede hendelser av spesiell interesse av en undergruppe av prediktive grunnlinjefaktorer for en "eGFR-dip", baseline til uke 4.

urt cistanche

REFERANSER

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, kardiovaskulære utfall og dødelighet ved type 2 diabetes.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin og progresjon av nyresykdom ved type 2 diabetes.N Engl J Med.2016;375:323-334.

3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin og kardiovaskulære og renale hendelser ved type 2 diabetes. N Engl J Med.2017;377:644-657.

4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin og kardiovaskulære utfall ved type 2 diabetes. N Engl J Med.2019;380:347-357.

5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effekter av dapagliflozin på utvikling og progresjon av nyresykdom hos pasienter med type 2 diabetes: en analyse fra DECLARE-TIMI 58 randomisert studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.

7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozin reduserer albuminuri hos pasienter med diabetes og hypertensjon som får renin-angiotensinblokkere. Diabetes Obes Metab.2016;18:590-597.

8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozin bremser utviklingen av nedsatt nyrefunksjon uavhengig av glykemiske effekter. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.

9. US Food and Drug Administration. FDA legemiddelsikkerhetskommunikasjon: FDA styrker nyreadvarsler for diabetesmedisiner kanagliflozin (Invokana, Invokamet) og dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Tilgjengelig på: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozin. Åpnet 9. juni 2020.

10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Akutt nyreskade hos pasienter på SGLT2-hemmere: en tilbøyelighetsmatchet analyse. Diabetes omsorg. 2017;40:1479-1485.