Del 2 Cistanches lindrer Sevofluran-indusert kognitiv dysfunksjon ved å regulere PPAR- -avhengig antioksidant og antiinflammatorisk hos rotter
Mar 02, 2022
KLIKK HER FOR DEL 1
Mer informasjon vennligst kontakt:Joanna.jia@wecistanche.com
4|DISKUSJON
I denne studien viste funnene at en konsentrasjon på 2,6 prosent av sevofluraneksponering i løpet av 4 timer hadde betydelige negative effekter på lærings- og hukommelsesevnen til eldre rotter. Bemerkelsesverdig nok en enkeltdosecistanche(50 mg/kg) kunne treneanti-inflammatorisk, antioksidant, anti-apoptose, anti-aktiveringav mikroglia, ognevrobeskyttelseeffekter på sevofluran-induserte eldre rotter ved å aktivere PPAR-signalering.
Sevofluran, et flyktig anestesimiddel, brukes mest hos pasienter i alle aldre i moderne anestesiologi. Imidlertid har flere undersøkelser rapportert at sevofluran kan føre til kognitiv dysfunksjon, og disse negative effektene kan avhenge av konsentrasjonen av sevofluran, varigheten og antall anestesieksponeringer. For eksempel har Xu et al10 beskrevet kortvarig eksponering for sevofluran-svekket arbeidsminne hos eldre rotter. I deres studie ble hukommelsessvekkelse hos eldre rotter redusert på dag 1 etter eksponering for 1 minimum alveolær konsentrasjon (MAC) sevofluran og på dag 1, 3 og 7 etter eksponering for 1,5 MAC sevofluran, noe som tyder på at omfanget av kognitiv funksjonssvikt var relatert til konsentrasjonen. Til tross for at eldre voksne er mer følsomme for de kognitive svikteffektene av sevofluran på grunn av den reduserte fysiske funksjonen for å konkurrere om stresset,24 opptrer kognitiv dysfunksjon også hos voksne. I denne studien viste vi at 24- men ikke 3-måned gamle rotter har kognitive svekkelser på dag 3 etter induksjon av anestesi med 2,6 prosent sevofluran i 100 prosent oksygen i løpet av 4 timer, noe som indikerer at negative effekter av sevofluran på den kognitive funksjonen er aldersrelaterte under denne tilstanden.
Cistanche deserticola har mange effekter, klikk her for å vite mer
Tallrike studier har rapportert at kirurgi og anestesi har vært assosiert med forbigående eller permanent skade i kognitiv funksjon, mens etiologien til lidelsene er stort sett ukjent.25 Nevroinflammatorisk og oksidativt stress er nøkkelaktørene i kognitiv svikt etter operasjon. På den ene siden er nevroinflammasjon den primære kilden til reaktive oksygenarter (ROS), frie radikaler og reaktive nitrogenarter i det aktiverte sentralnervesystemet.26 I sin tur kan overskuddet av ROS som produseres skade biomolekyler, endre cellulære funksjoner og følgelig fremme betennelse. .27 Nevroinflammasjon har blitt foreslått å være en hjørnestein i mange nevrodegenerative og kognitive sykdommer, inkludert POCD.2,28 Gong har beskrevet at sevofluraneksponering svekket romlig hukommelse hos eldre rotter ved å øke betennelsen.29 Sevofluraninhalasjon øker frigjøringen av cytokiner (IL{ {6}} , IL-6 og TNF- ) og aktiveringen av NF-KB-signalering i hippocampus til voksne rotter.30 På den annen side ble forhøyet antioksidantforsvar og apoptosestatus også observert i blodprøver av sevofluran-administrerte barn.31 I motsetning har studier vist at et mye brukt middel (deksametason) i det perioperative forløpet kan hemme inflammatoriske hendelser, forhindre produktet. på IL-6 og gjøre endringer i lærings- og minneprosesser.8,32 Ye og hans kollega rapporterte at honokiol kunne lindre kirurgi
anestesi-indusert kognitiv dysfunksjon hos mus gjennom regulering av nevroinflammatorisk og oksidativt stress i hippocampus.23
Cistancherer en ofte brukt tradisjonell kinesisk medisin (TCM). Selv om flere farmakologiske studier har vist at cistancher viste anti-inflammatorisk, immunmodulerende, anti-fatigue, anti-oksidativ anti-tumor hepatobeskyttelse, ognevrobeskyttende effekter,13 om cistanches manipulerer effekten av sevofluran-indusert inflammatorisk og oksidativt stress er fortsatt ukjent. Her viste vi detCistancherHerba-ekstrakt reduserer uttrykket av IL-1, IL-6, TNF- og NF-KB i hippocampus-induserte rotter. Administrasjon avCistancherHerba-ekstrakt reduserer direkte nitritt/nitrat- og MDA-konsentrasjonen og øker SOD- og CAT-aktiviteten. Disse dataene antydet at behandling medCistancherHerba-ekstrakt forbedret signifikant nevroinflammasjonen og oksidativt stress indusert av sevofluraneksponering, noe som indikerer en intervensjonsstrategi for sevoflurananestesi. I tillegg antas nevroinflammasjon å være regulert av mikroglia, de fastboende immuncellene i hjernen.33 Ved stimulering blir mikroglia gradvis aktivert og produserer en rekke pro-inflammatoriske cytokiner som kan forårsake nevrodegenerasjon.34 Dessuten har BDNF en betydelig rolle i fremme syntesen og konsolideringen av nye minner,35 og nevroinflammasjon og oksidativt stress kan hemme uttrykket av hjerneavledet neurotrofisk faktor (BDNF).36 Her demonstrerte våre data at administrering av Cistanches Herba-ekstrakt hemmet mikroglia-aktivering fra sevofluran-induksjon som indikert av en redusert ekspresjon av GFAP og Iba-1 og økte BDNF-nivåer i hippocampus, noe som tyder på at hemming av mikroglia-aktiveringen ser ut til å være en mekanisme for å redusere betennelse i hippocampus.
Cistancheharnevrobeskyttendeeffekter
Økt oksidativt stress ogbetennelsetil flere vev/organer fører til celledød og langvarig skade. Studier viste at sevoflurananestesi kunne redusere hastigheten på nevrogenese og redusere nevronal overlevelse i hippocampus, noe som forårsaker nevrotoksisitet og kognitiv svekkelse hos eldre rotter.37,38 Dessuten viste en in vitro-studie at inhalering av sevofluran kunne øke -AP-nivåer og indusere caspase aktivering og apoptose, som til slutt kan lette utviklingen av Alzheimers sykdom.39 I tillegg avsløres det også at eksponering for sevofluran hos eldre rotter førte til lærings- og hukommelsessvikt gjennom endoplasmatisk retikulumstress (ERS)-indusert apoptose av nevronene.40 Vi fant at behandlingen medCistancherHerba-ekstrakter nedregulerte uttrykket av apoptose-relaterte proteiner, nemlig spaltet-kaspase 3 og Bax. I mellomtiden,CistancherHerba-ekstrakt fremmet uttrykket av anti-apoptotisk protein Bcl-2 i hippocampusregionen til sevofluran-induserte eldre rotter. Dermed avslører funnene våre en funksjon forCistancherHerba-ekstrakt som et nevrobeskyttende middel for overlevelse av nevroner.
Cistancheekstraktkanvære betennelsesdempende
Bemerkelsesverdig nok er PPAR- (en ligand-induserbar transkripsjonsfaktor av kjernehormonreseptor-superfamilien) kjent for å spille en viktig rolle i den inflammatoriske responsen.41 Evnen til PPAR- til å utøve anti-inflammatoriske effekter har blitt grundig studert,{{5 }} Videre utøver aktivering av PPAR- antiinflammatoriske effekter via inhibering av transkripsjonsfaktorene, slik som aktivatorprotein-1 og nukleær faktor-kB.41 I tillegg utviser hemming av PPAR- med dets antagonister beskyttende effekter i en iskemi /reperfusjonsskade rottemodell ved å forhindre oksidativt stress og overdreven inflammatorisk respons.45 Chen et al demonstrerte at tymokinon hemmer ryggmargsskade ved å forhindre inflammatorisk respons, apoptose og oksidativt stress gjennom PPAR- og PI3K/Akt-veier.46 Dessuten, PPAR - kommer til uttrykk i ulike celletyper inkludert astrocytter, mikroglia og nevroner i hjernen, og PPAR- aktivering i mikroglia fører til å redusere produksjonen av pro-inflammatorisk cytokin s av disse cellene.47 Spesielt overdriver sevofluran kognitiv dysfunksjon ved å øke mikroglia-mediert nevroinflammasjon gjennom hemming av PPAR- i hippocampus i en rottemodell med kronisk intermitterende hypoksi.1 Videre fant Xiang et al at nedregulering av miR{{24 }}a-3p kunne lindre sevofluranindusert nevrotoksisitet og forbedre lærings- og hukommelsesevner ved å formidle PPAR-signalveien.48 Cistanches ble tidligere vist å vise antiinflammatorisk, antioksidant, antiaktivering av mikroglia og nevrobeskyttelse effekter, men en omfattende undersøkelse av mekanismen til det mangler fortsatt. Dessuten avslørte tidligere studier at cistancher utøvde anti-inflammatorisk funksjon ved å regulere NF-KB og TGF-signalering,13 men hvorvidt cistancher manipulerer PPAR-signalering for å regulere inflammatorisk og oksidativt stress og beskytte kognitiv funksjon forblir ukjent. I denne studien fant vi at Cistanches Herba-ekstrakt forhindret inflammatorisk, oksidativt stress, glialaktivering, apoptose og kognitiv dysfunksjon, i det minste delvis via PPAR-signalveien. Til støtte for dens funksjonelle vesentlighet ble en PPAR-antagonist GW9662 brukt kombinert med Cistanches Herba-ekstrakt in vivo. Resultatene viste at hemming av PPAR- betydelig lindret effektiviteten til Cistanches Herba-ekstrakt ved behandling av rotter in vivo, noe som indikerer potensialet til den PPAR- -aktiverte terapeutiske tilnærmingen (figur S2). Selv om Cistanches Herba-ekstrakt har blitt avslørt for å lindre kognitiv svekkelse indusert av sevoflurananestesi hos eldre hannrotter in vivo ved å aktivere PPAR-signalering, trenger relevansen mellom Cistanches Herba-ekstrakt og andre signalveier mer validering. Dessuten fortjener effekten av Cistanches Herba-ekstrakt på alderstilpassede hunnrotter eller yngre hanner fortsatt undersøkelser.
Cistancheharanti-inflammatoriskeiendommer
5|KONKLUSJONER
Våre studier viste at Cistanches Herba-ekstrakt, ved å aktivere PPAR-signalering, lindret den sevoflurananestesi-induserte kognitive svekkelsen hos eldre rotter. Resultatene våre ga en potensiell strategi for å forebygge POCD indusert av sevoflurananestesi klinisk.
TAKK
Dette arbeidet ble støttet av et tilskudd fra det viktige svake emnet byggeprosjektet til Pudong Health and Family Planning Commission of Shanghai (tilskuddsnr.: PWZbr2017-19).
INTERESSEKOFLIKT
Forfatterne bekrefter at det ikke er noen interessekonflikter.
FORFATTERES BIDRAG
Vesentlig bidrag til unnfangelsen og utformingen av arbeidet: SP, PYL, PRL, JW; Analyse og tolkning av dataene: SP, HZY, WHL, CLL, YXZ; Utarbeiding av manuskriptet: SP, PYL, HY, YXZ; Revidere arbeidet kritisk for viktig intellektuelt innhold: YXZ; Innsamling av tilskudd: YXZ; Endelig godkjenning av verket: alle forfattere.
E TIKK GODKJENNING OG SAMTYKKE TIL DELTA
Alle prosedyrer utført i studier som involverte dyr var i samsvar med de etiske standardene til Seventh People's Hospital ved Shanghai University of TCM.
SAMTYKKE FOR PUBLISERING
Dette manuskriptet er godkjent av alle forfattere for publisering.
ORKIDE
Yixin Zhou https://orcid.org/0000-0002-7565-0329
DATA TILGJENGELIGHET Y ERKLÆRING
Datasettene som ble brukt og analysert under den nåværende studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på rimelig forespørsel.
REFERANSER
1. Dong P, Zhao J, Li N, et al. Sevofluran overdriver kognitiv nedgang i en rottemodell av kronisk intermitterende hypoksi ved å forverre mikroglia-mediert nevroinflammasjon via nedregulering av PPAR-gamma i hippocampus. Behav Brain Res. 2018;347:325-331.
2. Li D, Liu L, Li L, et al. Sevofluran induserer en overdreven og vedvarende kognitiv nedgang i en type II diabetisk rottemodell ved å samle hippocampus betennelse. Front Pharmacol. 2017;8:886.
3. Skvarc DR, Berk M, Byrne LK, et al. Postoperativ kognitiv dysfunksjon: en utforskning av den inflammatoriske hypotesen og nye terapier. Neurosci Biobehav Rev. 2018;84:116-133.
4. Netto MB, de Oliveira Junior AN, Goldim M, et al. Oksidativt stress
og mitokondriell dysfunksjon bidrar til postoperativ kognitiv dysfunksjon hos eldre rotter. Brain Behav Immun. 2018;73:661-669.
5. Zhang Z, Yuan H, Zhao H, et al. PPARgamma-aktivering forbedrer postoperativ kognitiv nedgang sannsynligvis gjennom å undertrykke hippocampus nevroinflammasjon hos gamle mus. Int Immunopharmacol. 2017;43:53-61.
6. Yang ZY, Yuan CX. IL-17A fremmer nevroinflammasjon og kognitiv funksjon hos sevofluranbedøvede eldre rotter via aktivering av NF-kappaB-signalveien. BMC anestesiol. 2018;18:147.
7. Young C, Jevtovic-Todorovic V, Qin YQ, et al. Potensial av ketamin og midazolam, individuelt eller i kombinasjon, for å indusere apoptotisk nevrodegenerasjon i spedbarns musehjernen. Br J Pharmacol. 2005;146:189-197.
8. Karaman T, Karaman S, Dogru S, et al. Kortsiktige og langsiktige effekter av deksametason på kognitiv dysfunksjon indusert av sevofluran hos voksne rotter. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2017;45:158-163.
9. Makaryus R, Lee H, Feng T, et al. Hjernemodning hos neonatale gnagere hindres av sevoflurananestesi. Anestesiologi. 2015;123:557-568.
10. Xu X, Tian X, Wang G. Sevoflurane reduserte funksjonell tilkobling av eksitatoriske nevroner i prefrontal cortex under arbeidsminneytelse til eldre rotter. Biomed Pharmacother. 2018;106:1258-1266.
11. Gu C, Yang X, Huang L. Cistanches Herba: en nevrofarmakologisk gjennomgang. Front Pharmacol. 2016;7:289.
12. Zhang H, Xiang Z, Duan X, et al. Antitumor- og antiinflammatoriske effekter av oligosakkarider fra Cistanche deserticola-ekstrakt på ryggmargsskade. Int J Biol Macromol. 2019;124:360-367.
13. Fu Z, Fan X, Wang X, et al. Cistanches Herba: en oversikt over dens kjemi, farmakologi og farmakokinetiske egenskaper. J Etnopharmacol. 2018;219:233-247.
14. Deng M, Zhao JY, Tu PF, et al. Echinacoside redder SHSY5Y-nevronceller fra TNFalfa-indusert apoptose. Eur J Pharmacol. 2004;505:11-18.
15. Ko KM, Leung HY. Forbedring av ATP-genereringskapasitet, antioksidantaktivitet og immunmodulerende aktiviteter av kinesiske Yang- og Yin-tonifiserende urter. Chin Med. 2007;2:3.
16. Jia XJ, Yan XS, Cai ZP, et al. Effektene av fenyletanoidglykosider, avledet fra Herba cistanche, på kognitive underskudd og antioksidantaktiviteter hos mannlige SAMP8-mus. J Toxicol Environ Health A. 2017;80:1180-1186.
17. Zhang K, Ma X, He W, et al. Ekstrakter av Cistanche deserticola kan motvirke immunosenescens og forlenge levetiden i senescens-akselererte mus utsatt for 8 (SAM-P8) mus. Evid-basert komplement Alternat Med. 2014;2014:601383.
18. Choi JG, Moon M, Jeong HU, et al. Cistanches Herba forbedrer læring og hukommelse ved å indusere nervevekstfaktorer. Behav Brain Res. 2011;216:652-658.
19. Xiong Q, Kadota S, Tani T, et al. Antioksidative effekter av fenyletanoider fra Cistanche deserticola. Biol Pharm Bull. 1996;19:1580-1585.
20. Mehla J, Lacoursiere SG, Lapointe V, et al. Aldersavhengig atferdsmessig og biokjemisk karakterisering av enkelt APP knock-in mus (APP(NL-GF/NL-GF)) modell for Alzheimers sykdom. Nevrobiol aldring. 2019;75:25-37.
21. Fricano-Kugler C, Gordon A, Shin G, et al. CYFIP1-overuttrykk øker fryktrespons hos mus, men påvirker ikke sosiale eller repeterende atferdsfenotyper. Mol Autisme. 2019;10:25.
22. Zhao Z, Yao M, Wei L, et al. Overvekt forårsaket av et fettrikt kosthold regulerer Sirt1/PGC-1alfa/FNDC5/BDNF-veien for å forverre isofluranindusert postoperativ kognitiv dysfunksjon hos eldre mus. Nutr Neurosci. 2019;1–12.
23. Ye JS, Chen L, Lu YY, et al. SIRT3 aktivator honokiol forbedrer kirurgi/anestesi-indusert kognitiv nedgang hos mus gjennom antioksidativt stress og anti-inflammatorisk i hippocampus. CNS Neurosci Ther. 2019;25:355-366.
24. Hartholt KA, van der Cammen TJ, Klimek M. Postoperativ kognitiv dysfunksjon hos geriatriske pasienter. Z Gerontol Geriatr. 2012;45:411-416.
25. Zhang X, Zhou Y, Xu M, et al. Autofagi er involvert i sevoflurananestesi-indusert kognitiv dysfunksjon hos eldre rotter. PLoS EN. 2016;11:e0153505.
26. Reynolds A, Laurie C, Mosley RL, et al. Oksidativt stress og patogenesen av nevrodegenerative lidelser. Int Rev Neurobiol. 2007;82:297-325.
27. Lavie L, Lavie P. Molecular mechanisms of cardiovascular disease in OSAHS: the oxidative stress link. Eur Respir J. 2009;33:1467-1484.
28. Tian Y, Guo S, Zhang Y, et al. Effekter av hydrogenrikt saltvann på hepatektomi-indusert postoperativ kognitiv dysfunksjon hos gamle mus. Mol Neurobiol. 2017;54:2579-2584.
29. Gong M, Chen G, Zhang XM, et al. Parekoksib reduserer romlig hukommelsessvikt indusert av sevoflurananestesi hos eldre rotter. Acta Anaesthesiol Scand. 2012;56:601-607.
30. Zhu Y, Wang Y, Yao R, et al. Forsterket nevroinflammasjon mediert av DNA-metylering av glukokortikoidreseptoren utløser kognitiv dysfunksjon etter sevoflurananestesi hos voksne rotter som har blitt utsatt for maternell separasjon i nyfødtperioden. J Nevroinflammasjon. 2017;14:6.
31. Zhou X, Lu D, Li WD, et al. Sevofluran påvirker oksidativt stress og endrer apoptosestatus hos barn og dyrkede nevrale stamceller. Neurotox Res. 2018;33:790-800.
32. Yao YY, Liu DM, Xu DF, et al. Hukommelses- og læringssvikt indusert av deksametason hos eldre, men ikke unge mus. Eur J Pharmacol. 2007;574:20-28.
33. Zhang X, Dong H, Li N, et al. Aktiverte hjernemastceller bidrar til postoperativ kognitiv dysfunksjon ved å fremkalle mikrogliaaktivering og neuronal apoptose. J Nevroinflammasjon. 2016;13:127.
34. Bitzer-Quintero OK, Gonzalez-Burgos I. Immunsystem i hjernen: en modulerende rolle på dendritisk ryggradsmorfofysiologi? Nevral Plast. 2012;2012:348642.
35. Allen SJ, Watson JJ, Shoemark DK, et al. GDNF, NGF og BDNF som terapeutiske alternativer for nevrodegenerasjon. Pharmacol Ther. 2013;138:155-175.
36. Gardiner J, Barton D, Overall R, et al. Nevrotrofisk støtte og oksidativt stress: konvergerende effekter i det normale og syke nervesystemet. Nevrovitenskapsmann. 2009;15:47-61.
37. Zhang Y, Li Y, Han X, et al. Økt ekspresjon av DJ-1 (kodet av det humane PARK7-genet) beskytter nevronale celler mot sevofluran-indusert nevrotoksisitet. Cell Stress Chaperones. 2018;23:967-974.
38. Xiong WX, Zhou GX, Wang B, et al. Nedsatt romlig læring og hukommelse etter sevofluran-nitrogenoksid-anestesi hos eldre rotter er assosiert med nedregulert cAMP/CREB-signalering. PLoS EN. 2013;8:e79408.
39. Liu Y, Pan N, Ma Y, et al. Inhalert sevofluran kan fremme progresjon av amnestisk mild kognitiv svikt: en prospektiv, randomisert parallellgruppestudie. Am J Med Sci. 2013;345:355-360.
40. Chen G, Gong M, Yan M, et al. Sevofluran induserer endoplasmatisk retikulum stressmediert apoptose i hippocampale nevroner hos aldrende rotter. PLoS EN. 2013;8:e57870.
41. Villapol S. Roller av peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma på hjernen og perifer betennelse. Cell Mol Neurobiol. 2018;38:121-132.
42. Ruiz-Miyazawa KW, Staurengo-Ferrari L, Pinho-Ribeiro FA, et al. 15d-PGJ2-lastede nanokapsler forbedrer eksperimentell giktartritt ved å redusere smerte og betennelse på en PPAR-gamma-sensitiv måte hos mus. Sci Rep. 2018;8:13979.
43. Sun B, Rui R, Pan H, et al. Effekt av kombinert bruk av astragalosid IV (AsIV) og atorvastatin (AV) på uttrykket av PPAR-gamma og inflammasjonsassosierte cytokiner hos ateroskleroserotter. Med Sci Monit. 2018;24:6229-6236.
44. Zhang L, Gao J, Tang P, et al. Nuciferin hemmer LPS-indusert inflammatorisk respons i BV2-celler ved å aktivere PPAR-gamma. Int Immunopharmacol. 2018;63:9-13.
45. Collino M, Aragno M, Mastrocola R, et al. Modulering av oksidativt stress og inflammatorisk respons av PPAR-gamma-agonister i hippocampus hos rotter utsatt for cerebral iskemi/reperfusjon. Eur J Pharmacol. 2006;530:70-80.
46. Chen Y, Wang B, Zhao H. Thymoquinone reduserer ryggmargsskade ved å hemme inflammatorisk respons, oksidativt stress og apoptose via PPAR-gamma og PI3K/Akt-veier. Exp Ther Med. 2018;15:4987-4994.
47. Bernardo A, Minghetti L. Regulering av gliacellefunksjoner av PPAR-gamma naturlige og syntetiske agonister. PPAR Res. 2008;2008:864140.
48. Lv X, Yan J, Jiang J, et al. MicroRNA-27a-3p-undertrykkelse av peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma bidrar til kognitive svekkelser som følge av sevofluranbehandling. J Neurochem. 2017;143:306-319.
