Del 2: Starmen-studien indikerer at vekslende behandling med kortikosteroider og cyklofosfamid er overlegen sekvensiell behandling med takrolimus og rituksimab i primærmembranøs nefropati

KlikkeHERfor del 1

DISKUSJON

Studien støttet ikke hypotesen om at sekvensiell behandling medtakrolimusogrituksimabvar bedre enn syklisk vekslende behandling medCorticosteroidsogcyklofosfamidindusere vedvarende remisjon hos pasienter med PMN. Faktisk fant vi ut at behandling medKortikosteroidogcyklofosfamidvar mer effektiv enn sekvensiell behandling medtakrolimusogrituksimabindusere remisjon. Forekomsten av remisjoner var også raskere i kortikosteroid-cyklofosfamidmed en signifikant forskjell i antall remisjoner allerede etter 3 måneder. Videre var de fleste remisjoner fullført i kortikosteroid-cyklofosfamidgruppen, mens de fleste remisjonene var delvise i takrolimus-rituksimabgruppen.

Tidligere studier med kalsinevrinhemmere ogrituksimabhar vist at disse stoffene er effektive til å indusere remisjon i PMN. Det har blitt postulert at den gunstige effekten av kalsineurinhemmere i PMN i stor grad kan tilskrives deres effekter på podocyttcytoskjelett, noe som resulterer i en ikke-spesifikk proteinurireduksjon.²³Vi fant imidlertid ut attakrolimusforårsaket en rask nedgang i anti-PLA2R nivåer, i samsvar med tidligere studier.²⁴

Hovedbegrensningen av kalsinsyrehemmere er den høye tilbakefallshastigheten etter seponering, som forekommer hos 40% -60% av pasientene. I MENTOR-studien²⁰rituksimab(1 g ved dag 1 og 15 etter randomisering, og 2 andre infusjoner i måned 6 hvis pasienten ikke hadde nådd fullstendig remisjon) ble sammenlignet med ciklosporin gitt i 12 måneder. Det var ingen signifikante forskjeller i antall remisjoner etter 12 måneder. En høyere andel pasienter i ciklosporingruppen gikk imidlertid tilbake etter behandlingsavvenning, og antallet pasienter i remisjon etter 24 måneder var signifikant høyere irituksimab(60 % vs. 20 %).

I vår studie var antallet remisjoner etter 6 måneder lavere itakrolimus-rituksimab-gruppen enn iKortikosteroid-cyklofosfamidgruppe.Rituksimabinfusjon ved måned 6 demper ikke forskjellen i remisjonsrater, selv om antallet fullstendige remisjoner økte etterrituksimabInfusjon. Et viktig funn var det lave antallet tilbakefall ettertakrolimusSeponering. Dette funnet er enig med en tidligere observasjonsstudie som rapporterte en gunstig effekt avrituksimab, infundert ved utbruddet av calcineurinhemmer avsmalnende, for å forhindre tilbakefall hos PMN-pasienter som hadde respondert på ciklosporin ellertakrolimus.¹⁵

cistancheboksbehandle nyresykdomforbedrenyrefunksjon

Patogenesen av tilbakefall ettertakrolimusseponering i PMN og mekanismene somrituksimabkan forhindre at denne komplikasjonen er uklar. Spesieltrituksimaber også effektiv i å redusere antall nefrotiske syndrom tilbakefall i andre nyresykdommer, for eksempel minimal endring sykdom og fokal og segmental glomerulosklerose.^25,26I den nåværende studien kompenserte det lave antallet tilbakefall for det lavere enn forventet antall remisjoner etter 24 måneder. Følgelig vil den endelige svarprosenten for remisjoner itakrolimus-rituksimabgruppen var 58 %, tilsvarende den som ble oppnådd medrituksimab-bare i nyere studier^19,20og bedre enn det som ble observert etter ciklosporin ellertakrolimusseponering uten dekning avrituksimabInfusjon.^13,14,24På den annen side bør det vurderes attakrolimus-rituksimabhadde 72 % mannlige forsøkspersoner (mot 55 % iKortikosteroid-cyklofosfamidog det var trender mot høyere anti-PLA2R nivåer, et høyere interkvartilt utvalg av proteinuri, og et lavere interkvartilt utvalg av serum albumin i denne gruppen. Selv om de ikke er signifikante, kan disse forskjellene ved baseline ha partisk resultatet mot et dårligere resultat itakrolimus-rituksimabgruppe.

Siden oppdagelsen av anti-PLA2R autoantistoffer som en patogen driver av sykdommen hos 70%-80% av pasientene med PMN, har et kumulativt antall studier bekreftet den avgjørende rollen seriell måling av anti-PLA2R nivåer for å forutsi kliniske resultater, for å evaluere terapeutisk respons, og for å bidra til å lede lengden på immundempende terapi.^2,27–31Vi fant ut at både kortikosteroidcyklofosfamidogtakrolimus-rituksimabregimer induserte en signifikant reduksjon i anti-PLA2R-nivåer, selv om immunologisk respons forekom raskere iKortikosteroid-cyklofosfamidgruppe.Cyklofosfamidinduserer generalisert leukocytt og moden plasmacelleablasjon, noe som resulterer i en mer drastisk reduksjon i antistoffproduksjonen enn mer spesifikt målrettede legemidler somrituksimabcalcineurinhemmere, og tidligere studier har vist effektiviteten av alkyleringsmidler i de mest aggressive tilfellene av PMN.^32–34Tidlig immunologisk respons ble etterfulgt av klinisk remisjon hos de aller fleste pasienter, noe som bekrefter nytten av anti-PLA2R-overvåking for personlig behandling av sykdommen.

Frekvensen av bivirkninger var signifikant høyere blant pasienter behandlet medKortikosteroid-cyklofosfamid, selv om det ikke var noen forskjeller i antall alvorlige bivirkninger. Noen studier har vist atcyklofosfamid-baserte terapier i PMN ledsages av alvorlige upassende komplikasjoner.^35,36Kumulative doser påcyklofosfamidhøyere enn de som ble brukt i studien vår. Observasjonsstudier har antydet at ikke-ykliske ordninger medcyklofosfamid-baserte behandlinger, ved hjelp av lavere doser av stoffet, kan oppnå tilfredsstillende resultater i PMN.³⁷Anti-PLA2R-overvåking kan bidra til å redusere behandlingslengden hos pasienter der en rask immunologisk respons observeres. Andre retrospektive studier har rapportert oppmuntrende resultater ved bruk av intravenøse pulser avcyklofosfamidsom erstatning for oralcyklofosfamidhos pasienter behandlet med det vekslende sykliskeCorticosteroidsogcyklofosfamid.^38,39På den annen side vil det være viktig å undersøke om bruken av lavere doser avCorticosteroidskan redusere bivirkninger uten å redusere effektiviteten av behandlingen. Disse nye behandlingsordningene medCorticosteroidsogcyklofosfamidideelt sett sammenlignes med behandlinger basert på kalsinevrinhemmere ogrituksimab. Om behandling medtakrolimus6 måneder eller høyere og tidligere doser medrituksimabkan øke remisjonsraten hos pasienter behandlet medtakrolimus-rituksimabutforskes i fremtidige studier.

Den nåværende studien har viktige begrensninger. Det var mangel på blinding når det gjaldt intervensjoner og utfallsvurdering. Den begrensede utvalgsstørrelsen forhindret analyse ved forhåndsspesifiserte undergrupper eller detaljert analyse av anti-PLA2R kinetikk og anti-PLA2R-antistoffer ble ikke målt hos en rekke pasienter. Fordi CD¹⁹þ B-celler ble ikke målt, ingen informasjon om tilstrekkeligheten avrituksimabdosen var tilgjengelig. Denne studien var imidlertid en prospektiv kontrollert studie som sammenlignet den klassiske sykliske vekslende behandlingen medCorticosteroidsogcyklofosfamidde nyere terapeutiske alternativene (sekvensiell behandling medtakrolimusogrituksimab), med prøvestørrelse og oppfølgingsperiode som gjorde det mulig for oss å trekke viktige konklusjoner om behandling av PMN i klinisk praksis nefrotisk syndrom hos et betydelig større antall pasienter enn behandling medtakrolimus-rituksimab, selv om bivirkninger var hyppigere i den tidligere gruppen.

METODER

Studiedesign

Denne multisenter, prospektive, åpne, randomiserte, kontrollerte studien med en 2-gruppe parallell design (figur 4) ble designet av de viktigste etterforskerne og utført på 20 steder (19 i Spania, 1 i Nederland). En komplett liste over studiesteder og etterforskere er gitt i tilleggsmaterialet. Medlemmer av styringsgruppen og andre studieutvalg for studien er oppført i tilleggsmaterialet. Studieprotokollen ble tidligere publisert.40 Et data- og sikkerhetsovervåkingsstyre sørget for deltakernes sikkerhet og studiens integritet. Godkjente etiske komiteer godkjente studien på alle deltakende steder. Studien er registrert på ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Pasienter

Voksne pasienter (≥18 år) med biopsi-bevist PMN var kvalifisert. Alle kvalifiserte pasienter ble fulgt i en observasjonsperiode på minst 6 måneder. Inklusjonskriterier var eGFR ≥45 ml/min per 1,73 m², nefrotisk proteinuri (>4 g/24 t, uten en reduksjon på >50 % i observasjonsperioden) og hypoalbuminemi (≤3,5 g/dl i observasjonsperioden). Alle pasienter fikk standarden for behandling (terapi med angiotensin-konverterende enzymhemmere / angiotensinreseptorblokkere i minst 2 måneder og kontrollert blodtrykk (≤150/90 mm Hg) i minst 3 måneder, med unntak i tilfelle intoleranse, kontraindikasjoner eller lavt blodtrykk, før screeningperioden. Når det gjelder fruktbare kvinner, var en negativ urin graviditetstest obligatorisk. Eksklusjonskriterier var sekundære årsaker tilmembranøs nefropati(autoimmune eller smittsomme sykdommer, neoplasmer, etc.), HIV-infeksjon, leversykdom, behandling med et annet undersøkelsesmiddel, mistenkt eller kjent overfølsomhet eller allergireaksjon på legemidler fra studien, tidligere behandling medCorticosteroids(3 måneder før screening), andre immundempende midler (6 måneder før screening),rituksimab, eller et annet biologisk middel (2 år før screening), manglende respons på tidligere immundempende midler, annen alvorlig tilstand eller unormal laboratorietest med en potensiell risiko for pasientutfallet, og nåværende legemiddel- eller alkoholavhengighet. Fullstendige kvalifikasjonskriterier, samt inklusjons- og eksklusjonskriterier, er gitt i Supplerende metoder.

Intervensjoner og oppfølging

Vi brukte en tilfeldig tallproduserende algoritme i sentrale datasystemer for enkel randomisering, med et lik tildelingsforhold (1:1) for å intervensjon medKortikosteroid-cyklofosfamidellertakrolimus-rituksimab. Emnenumrene ble tildelt fortløpende etter hvert som hvert emne kom inn i studien.

I kategorienKortikosteroid-cyklofosfamidfikk pasientene metylprednisolon ved måned 1, 3 og 5 (1 g intravenøst på dag 1, 2 og 3, deretter 0,5 mg/kg/dag oralt fra dag 4 til dag 30). Ved måned 2, 4 og 6 fikk pasientene oralcyklofosfamidjustert for alder ognyrefunksjon(1,0–2,0 mg/kg/dag i 30 dager) (Supplerende metoder).

Cistanchebrukes også til å beskytte nyrer og forbedreprimær membranøs nefropati.

I kategorientakrolimus-rituksimabgruppen, fikk pasientene oraletakrolimus(0,05 mg/kg/dag), for å nå målblodnivået på 5–7 ng/ml, i 6 måneder. På dag 180 fikk pasientene intravenøsrituksimab(1 g) ogtakrolimusdose ble redusert med 25% per måned, med fullstendig tilbaketrekking ved utgangen av måned 9 (Supplerende metoder).

Takrolimusble redusert ved nedsatt nyrefunksjon (Supplerende metoder). For å minimere infusjonsreaksjoner medrituksimab, fikk pasientene 100 mg metylprednisolon, 1 g acetaminophen og 50 mg difenhydramin. Begge gruppene fikk profylakse med 160/800 mg oral trimetoprim/sulfametoksazol 3 ganger i uken i behandlingsperioden. Pasienter ble byttet til ikke-study intervensjoner i tilfelle mangel på respons, og pasienter med tilbakefall av nefrotisk syndrom ble klassifisert som "ingen respons".

Resultater og definisjoner

Det primære resultatet var fullstendig eller delvis remisjon (sammensatt endepunkt) etter 24 måneder. Sekundære endepunkter inkluderte frekvensen av fullstendig og delvis remisjon ved 3, 6, 12, 18 og 24 måneder; tilbakefall av nefrotisk syndrom ved 6, 12, 18 og 24 måneder; immunologisk respons ved 3 til 24 måneder; og prosentandelen pasienter uten ≥50 % økning av serumkreatinin og med bevart nyrefunksjon (eGFR ≥45 ml/min per 1,73 m2) etter 24 måneder; bivirkninger. Sikkerhetsendepunkter var andelen pasienter med legemiddelrelaterte bivirkninger i løpet av studien og den totale kumulative dosen som ble mottatt for hver studiebehandling.

Fullstendig remisjon ble definert som en reduksjon av proteinuri fra baseline til en verdi ≤0,3 g/24 t pluss stabil nyrefunksjon (eGFR ≥45 ml/min per 1,73 m2); delvis remisjon som reduksjon av proteinuri >50% fra baseline; og en verdi<3.5 g/24="" h="" plus="">nyrefunksjon(eGFR ≥45 ml/min per 1,73 m2). Ingen respons ble definert som en proteinurireduksjon av<50% from="" baseline="">

Tilbakefall ble definert som en gjenkomst av proteinuri >3,5 g/24 timer og minst ≥50% økning fra laveste verdi hos 3 eller flere påfølgende besøk hos pasienter med tidligere delvis eller fullstendig remisjon. Pasienter ble ansett å være positive for anti-PLA2R når baseline serumnivåer ble >14 RU/ml målt med et standardisert kommersielt enzymbundet immunosorbentanalyse41 (Euroimmune, Lubeck, Tyskland). Immunologisk respons ble definert av et nivå av anti-PLA2R ≤14 RU/ml. eGFR ble beregnet medKronisk nyresykdomEpidemiologi Samarbeid ligning.

Cistanchebrukes til å opprettholde stabilnyrefunksjonog hjelp medKronisk nyresykdom og primær membranøs nefropati

Statistisk analyse

Basert på resultatene fra tidligere studier hypoteset vi en remisjonsrate på 60 % etter 2 år forKortikosteroid-cyklofosfamidog 85 % fortakrolimus-rituksimabgruppe. Vi planla å inkludere 94 pasienter, forutsatt en statistisk kraft på 80%.

Primærresultatet (fullstendig/delvis remisjon etter 24 måneder), ble analysert ved intensjon om å behandle og per protokollanalyser som estimerer RR med 95 % KI og sammenlignet med Pearson c2 eller Fishers eksakte test. Farer for fullstendig eller delvis remisjon ved 3, 6, 12 og 18 måneder ble også estimert for evaluering av sekundære mål. Undergruppeanalyser av det primære utfallet ble gjennomført for å avgjøre om forskjellen mellom behandlinger varierte i henhold til undergrupper av baseline egenskaper: kjønn, alder, albumin, proteinuri, kreatinin, eGFR og anti-PLA2R. Risikoforhold og 2-siders interaksjon P-verdier ble beregnet ved bruk av multivariate modifiserte Poisson-regresjonsmodeller (Poisson-regresjon med robust feilvariasjon)

For sekundære resultater ble forskjeller mellom de 2 gruppene i kontinuerlige variabler analysert med uparret Student t-test, eller kategoriske variabler ble analysert med sannsynlighet c2 eller Fisher eksakt test etter behov.

Langsgående data, som serumalbumin, serumkreatinin, eGFR og andre gjentatte tiltak, fra randomisering til måned 3, 6, 9, 12, 18 og 24 ble analysert ved bruk av multivariate lineære blandede modeller. Modellene inkluderte tid,

og deres interaksjon som fast effekt og subjekt som en tilfeldig effekt, med en ustrukturert kovariansmatrise. Proteinuri og anti PLA2R nivåer ble analysert som median og interquartile områder.

Tid-til-hendelse analyser (tid til remisjon, tid til nefrotisk syndrom tilbakefall) ble utført ved bruk av Kaplan-Meier kurver, log-rank test, og Cox proporsjonale farer regresjon modeller. De pasientene som droppet ut av studien uten å nå det primære utfallet, ble sensurert.

For å teste antagelsen om proporsjonale farer ble et tidsavhengig kovariat definert som en interaksjon mellom tidsvariabelen og det aktuelle kovariatet. Forutsetningen om proporsjonale farer ble akseptert som rimelig når betydningen av koeffisienten til det tidsavhengige kovariatet var statistisk signifikant. Referansefaktorer knyttet til store utfall ble fastslått ved bruk av en Cox proporsjonal fare regresjonsmodell. Størrelsen på assosiasjonen ble rapportert som fareforholdet med 95% KI.

En detaljert beskrivelse av de statistiske metodene er gitt i Supplerende metoder. Alle statistiske analyser ble utført av statistikere blindet for behandlingsgrupper og ved hjelp av Stata 15 og SPSS 25.

Cistanchekan unngåprimær membranøs nefropati.

BLINDTARM

STARMEN-etterforskere

Spania. Sykehus Universitario 12 Octubre, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Sykehus Universitario Fundación Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitario Fundacion Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Sykehusgeneral Universitario Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Sykehus Universitari Vall d 'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Sykehus Regional Universitario de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Sykehus Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Sykehus Virgen del Rocío, Sevilla: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Sykehusklinikk, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Sykehus Universitario de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Sykehus Dr. Peset, Valencia: Ana Avila, Tamara Malek; Sykehus Reina Sofía, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundación Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Sykehus Tyskere Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Sykehus San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Sykehus Universitario La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Hospital Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Sykehus Universitario Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Sykehus Universitario Puerta deHierro, Madrid: Ana Huerta; Sykehus Universitario de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Sykehus Universitario Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Sykehus Universitario Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Sykehus del Henares: Vicente Paraíso; Sykehus Universitario Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Nederland. Radboud University Medical Center, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

AVSLØRING

GL har mottatt royaltyavgifter fra Euroimmune. MP har mottatt konsulent- og talerhonorarer fra Otsuka, Alexion, Fresenius og Retrophin og forskningsstipend fra Alexion. Alle de andre forfatterne erklærte ingen konkurrerende interesser.

DELING AV DATA

Data fra STARMEN-studien, inkludert data på pasientnivå, kan gjøres til datadelingsavtalen. Kontakt den tilsvarende forfatteren for datadeling.

BEKREFTELSER

Arbeidet i denne studien ble støttet av Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) tilskudd PI13/02495 og ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) og Fundación para la Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). Finansieringsbyråer hadde ingen deltakelse i noen av fasene i studien. GL mottok tilskudd fra Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, gir MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Investments for the Future" Laboratory of Excellence SIGNALIFE, et nettverk for innovasjon på signaltransduksjonsveier i biovitenskap (ANR-11-LABX-0028-01) med tildelt ph.d.-stipend for JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX-01) og Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 og FDT201805005509 [til GL og JJ]).

Vi takker prøvepersonalet på alle deltakende steder og pasientene som deltok i studien.

FORFATTER BIDRAG

GF-J, JR-R, GL, PR, JW og MP utarbeidet manuskriptet. GF-J, JR-R, Sevillano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW og MP deltok i datainnsamling.

FC-F utførte den statistiske analysen og bidro til skrivingen av manuskriptet. Alle forfattere ble enige om innholdet i manuskriptet, gjennomgåtte utkast og godkjente den endelige versjonen.

TILLEGGSMATERIALE

Tilleggsfil (PDF)

Etterforskere og komitémedlemmer. Supplerende metoder.

Tabell S1. Sensitivitetsanalyser i henhold til anti-PLA2R positivitet.

Tabell S2. Sensitivitetsanalyser hos pasienter med eller uten anti-PLA2R-bestemmelse ved baseline.

Tabell S3. Gjennomsnittlige doser og gjennomsnittlige blodnivåer avtakrolimusitakrolimus-rituksimabgruppe.

Tabell S4. Baseline egenskaper hos pasienter som oppnådde fullstendig eller delvis remisjon når som helst av studien og ikke-responder pasienter.

Tabell S5. Proteinuri og serumalbum etter gruppe og tid fra randomisering.

Tabell S6. Serumkreatinin og eGFR etter gruppe og tid fra randomisering.

Tabell S7. Utvikling av anti-PLA2R og utvikling av immunologisk respons hos ikke-yverpasienter.

Tabell S8. Evolusjon av proteinuri og anti-PLA2R hos pasienter som presenterte et tilbakefall.

Figur S1. Undergruppeanalyser av det primære sammensatte resultatet (fullstendig/delvis remisjon) etter 24 måneder ved ikke-prespesifiserte egenskaper hos pasienter ved baseline.

CONSORT Sjekkliste.

REFERANSER

1. Couser W.Primær membranøs nefropati. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983–997.

2. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, et al. M-Type fosfolipase A2-reseptor som målantigen i idiopatiskmembranøs nefropati. N Engl J Med. 2009;361:11–21.

3. Ronco P, Debiec H. Molekylær patogenese avmembranøs nefropati. Annu Rev Pathol. 2020;15:287–313.

4. Tomas NM, Beck LH Jr, Meyer-Schwesinger C, et al. Trombospondin type-1 domeneholdig 7A i idiopatiskmembranøs nefropati. N Engl J Med. 2014;371:2277–2287.

5. Polanco N, Gutiérrez E, Covarsí A, et al. Spontan remisjon av nefrotisk syndrom i idiopatisk membranøsnefropati. J Am Soc Nephrol. 2010;21:697–704.

6. Waldman M, Austin HA. Behandling av idiopatisk membranøsnefropati. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1617–1630.

7. Hofstra JM, Fervenza FC, Wetzels JFM. Behandling av idiopatisk membranøsnefropati. Nat Rev Nephrol. 2013;9:443–458.

8. Nyresykdom: Forbedre globale resultater (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO retningslinjer for klinisk praksis for glomerulonefritt. Nyre Int Suppl. 2012;2, 139–27.

9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. En randomisert studie av metylprednisolon og klorambucil i idiopatiskmembranøsnefropati. N Engl J Med. 1989;320:8–13.

10. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. En 10-års oppfølging av en randomisert studie med metylprednisolon og klorambucil imembranøsnefropati. Nyre int. 1995;48:1600–1604.

og så videre.