Del 3: Acteosid motvirker interleukin-1 -Induserte katabolske prosesser gjennom modulering av mitogenaktiverte proteinkinaser og NFκB-cellesignalveien

Acteosid motvirker interleukin-1 -induserte katabolske prosesser gjennom modulering av mitogenaktiverte proteinkinaser og NFκB-cellesignalveien

HyangI Lim ,1 Do Kyung Kim ,1 Tae-Hyeon Kim ,1 Kyeong-Rok Kang ,1 Jeong-Yeon Seo ,1,2 Seung Sik Cho ,3 Younghee Yun ,4,5 Ye-yong Choi ,4,5 Jungtae Leem ,4,5 Hyoun-Woo Kim ,6 Geon-Ung Jo ,6

Chan-Jin Oh ,6 Deuk-Sil Oh ,6 Hong-Sung Chun ,2 og Jae-Sung Kim 1

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1Institute of Dental Science, Chosun University, Gwangju 61452, Republikken Korea

2Departments of Biomedical Science, Chosun University, Gwangju 61452, Republikken Korea

3 Institutt for biomedisin, helse- og livskonvergensvitenskap, BK21 Four, College of Pharmacy, Mokpo National University,

Jeonnam 58554, Republikken Korea

4Chung-Yeon Medical Institute, Gwangju 61949, Republikken Korea

5Research and Development Institute, CY Pharma Co., Seoul 06224, Republikken Korea

6Jeollanamdo Forest Resources Institute, Naju, Jeollanamdo, 58213, Republikken Korea

Korrespondanse skal rettes til Jae-Sung Kim; js_kim@chosun.ac.kr

Mottatt 2. juli 2020; Revidert 15. februar 2021; Godkjent 6. mars 2021; Publisert 25. mars 2021

Akademisk redaktør: Joël R. Drevet

Copyright © 2021 HyangI Lim et al. Dette er en artikkel med åpen tilgang distribuert under CreativeCommonsAttributionLicense,

som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i et hvilket som helst medium, forutsatt at originalverket er korrekt sitert.

Artrose (OA) er den vanligste degenerative leddsykdommen med kroniske leddsmerter forårsaket av progressiv degenerasjon av leddbrusk i leddene.Acteosid, et kaffeoylfenyletanoidglykosid, har forskjellige biologiske aktiviteter som antimikrobiell, anti-inflammatorisk, antikreft, antioksidativ, cytobeskyttende og nevrobeskyttende effekt. Videre oral administrering avakteosidved høye doser forårsaker ikke genotoksisitet. Derfor er målet med denne studien å verifisere de antikatabolske effektene avakteosidmot slitasjegikt og dens antikatabole signalvei.Acteosidreduserte ikke levedyktigheten til musefibroblast L929-celler brukt som normale celler og primære rottekondrocytter.Acteosidmotvirket det IL-1 -induserte proteoglykantapet i kondrocyttene og leddbrusken ved å undertrykke ekspresjonen og aktiveringen av brusknedbrytende enzymer som matrisemetalloproteinase- (MMP-) 13, MMP-1 og MMP{{ 6}}. Videre undertrykte acteosid uttrykket av inflammatoriske mediatorer som induserbar nitrogenoksidsyntase, cyklooksygenase-2, nitrogenoksid og prostaglandin E2 i de primære rottekondrocyttene behandlet med IL-1. Deretter ble ekspresjonen av proinflammatoriske cytokiner redusert av akteosid i de primære rottekondrocyttene behandlet med IL-1. Dessuten undertrykte acteosid ikke bare fosforyleringen av mitogenaktiverte proteinkinaser i primære rottekondrocytter behandlet med IL-1, men også translokasjonen av NFκB fra cytosolen til kjernen gjennom undertrykkelse av fosforyleringen. Oral administrering av 5 og 10 mg/kgakteosidsvekket den progressive degenerasjonen av leddbrusk i den osteoartritiske musemodellen generert av destabilisering av den mediale menisken. Våre funn indikerer at akteosid er et lovende potensielt antikatabolisk middel eller supplement for å dempe eller forhindre progressiv degenerasjon av leddbrusk.

Vennligst klikk her til del 2

akteosidi cistanche kanøke immunforsvaret

Forhøyede brusknedbrytende enzymer inkludert MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 og ADAMTS-5 i synovialvæsken til pasienter med OA er nøkkelenzymene som er ansvarlige for den progressive degenerasjonen av leddbrusk gjennom degradering av kollagen og ECM-komponenten [26, 27]. Derfor ser hemming av MMP-ekspresjon og aktivering ut til å være en attraktiv terapeutisk strategi for å forhindre og dempe den progressive degenerasjonen av leddbrusk for å opprettholde den mekaniske funksjonen til synoviale ledd [26]. I denne studien undertrykte acteosid effektivt uttrykket og aktiveringen av de brusknedbrytende enzymene i de primære rottekondrocyttene behandlet medproinflammatoriskcytokin IL-1 som vist i figur 4. Disse dataene indikerer at akteosid kan dempe den progressive degenerasjonen av leddbrusk ved å undertrykke uttrykket og aktiveringen av leddbrusken i leddbrusken med katabolske tilstander.

Deinflammatoriskmediatorer som iNOS, NO, COX-2 og PGE2 er integrert i OA-patogenesen [28]. Særlig,proinflammatoriskcytokiner som IL-1 og TNF oppregulerer produksjonen av NO og PGE2 gjennom økningen av henholdsvis iNOS og COX2 i synovialleddet med OA [29, 30]. Oppregulert NO hemmer syntesen av ECM-komponenter som type II kollagen og proteoglykan. Dessuten hemmer økt PGE2 spredningen av kondrocytter og reduserer syntesen av ECM [28]. Derfor undertrykkelse avinflammatoriskmediatorer kan dempe den progressive degenerasjonen av leddbrusk gjennom hemming av ECM-reduksjon i synovialleddet med OA. I denne studien undertrykte acteosid effektivt oppreguleringen avinflammatoriskmediatorer som vist i figur 5. Disse dataene indikerer konsekvent at acteosid kan dempe den progressive degenerasjonen av leddbrusk gjennom undertrykkelse av inflammatoriske mediatorer i synovialleddet med OA.

akteosidicistanchekan anti-inflammatorisk

Videre er overekspresjonen av pro-inflammatoriske cytokiner av det betente synovium og kondrocytter en viktig risikopatogen faktor i OA-patogenesen. Spesielt antas uttrykket av proinflammatorisk cytokin å bli generert av den synoviale membranen på stadiet av OA-initiering. Sekvensielt aktiverer oppregulerte proinflammatoriske cytokiner kondrocytter for å uttrykke sitt eget uttrykk og for å syntetisere brusknedbrytende enzymer, kjemokiner og inflammatoriske mediatorer [31]. Derfor kan undertrykkelsen av pro-inflammatoriske cytokiner forhindre OA og kan dempe den progressive degenerasjonen av leddbrusk gjennom hemming av andre pro-inflammatoriske cytokiner, inflammatoriske mediatorer og brusknedbrytende enzymer. I denne studien undertrykte acteosid produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner som CINC-2, CINC-3, CNTF, fraktalkin, IL-1, IL-1, leptin, MCP{ {7}}, MIP-3 og -NGF i primære rottekondrocytter behandlet med IL-1 sammenlignet med IL-1 alene, som vist i figur 6.

Gouze et al. rapporterte at CINC-2 var signifikant økt i kondrocytter behandlet med IL-1 i likhet med vår studie [32]. En nylig studie viste imidlertid at spinal prosessering av smertefulle input er tett endret under OA-patogenesen [33]. Når det gjelder leddsmerter, ble CINC-2 og CINC-3 signifikant oppregulert i det spinale dorsalhornet til OA-dyr generert ved intraartikulær injeksjon av mononatriumjodacetat i kneleddet [34, 35]. Selv om den patofysiologiske rollen til CINC-2 og CINC-3 i OA-patogenesen fortsatt er stort sett ukjent, indikerer disse studiene at uttrykket av CINC-2 og CINC-3 i ryggraden horn under OA-tilstander kan være nært forbundet med utvikling av leddsmerter under OA-patogenesen.

CNTF, som er en pluripotent nevrotropisk faktor og er relatert til cytokinfamilien som inkluderer IL-6, IL-11, leukemihemmende familie og onkostatin, binder og signaliserer for å opprettholde benhomeostasen gjennom gp130-koreseptoren underenhet [36]. Selv om den biologiske funksjonen til CNTF fortsatt er stort sett ukjent i OA, har nyere studier vist at CNTF-gp130-signalering kan være assosiert med den patologiske beinremodelleringen som er tydelig ved revmatoid artritt (RA), periodontal sykdom, spondyloarthropatier og OA gjennom å regulere differensieringen og aktiviteten til osteoblast, osteoklast og kondrocytter [36]. I tillegg viste en fersk studie at -NGF, en nevrotrofisk faktor involvert med

den fysiologiske reguleringen av nevronceller ble oppregulert i blod og synovialvæske hos pasienter med OA [37]. Imidlertid har flere studier rapportert at blokaden av NGF reduserer OA-smerter [38–40]. Derfor regnes nevrotrope faktorer inkludert CNTF og NGF ikke bare som patogene risikofaktorer for OA-progresjon, men gir også den nevrologiske koblingen mellom den progressive degenerasjonen av leddbrusk og utviklingen av kronisk OA-smerte. Videre har det blitt ansett som et terapeutisk målrettingsmolekyl for å redusere kronisk OA-smerter.

Fractalkine også kjent som chemokine CX3CL1 er overstrømmende uttrykt i både voksne menneskelige og rotte artikulære kondrocytter behandlet med IL -1 [41, 42]. Nyere studier har rapportert at fraktalkin fremmer uttrykket av MMP - 3 gjennom CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK og NFκB cellulære signalveier i synovialvevet oppnådd fra pasienter med OA [43]. Videre avslørte den genomiske DNA-metyleringsanalysen i OA-kondrocytter at fraktalkin-genet ikke bare var hypometylert, men også konstant korrelert med dets mRNA-ekspresjon [44]. MCP-1, et medlem av kjemokinfamilien for å indusere betennelsen, utløser kjemotaksis og transendotelial migrering av monocytt til inflammatorisk lesjon. Nylig har Xu et al. rapportert at MCP-1 og kjemokin (CC-motiv) reseptor 2-akse er involvert i nedbrytningen av leddbrusk gjennom ekspresjonen av MMP-13 og økningen av OA kondrocyttapoptose [45]. Videre er MIP-3 også kalt et kjemokin CCL20 rikelig uttrykt i leddbrusken til pasienter med OA og øker den progressive degenerasjonen av leddbrusken gjennom ekspresjonen av brusknedbrytende enzymer som MMP-1 og MMP -3, inflammatorisk mediator som PGE2, og pro-inflammatorisk cytokin IL-6 [46]. Derfor har kjemokiner som fractalkine, MCP-1 og MIP-3 også blitt ansett som en patofysiologisk risikofaktor for å initiere progresjon av OA.

Leptin er et peptidhormon som tilhører adipokiner, som er cytokiner som skilles ut av fettvev [47]. Nyere studier har rapportert at nivået av leptin ikke bare er betydelig forhøyet i menneskekroppen med fedme, men også økt i serum og leddvæske som samles inn fra pasienter med OA som er korrelert med alvorlighetsgraden av OA [48]. Derfor har nyere studier antydet at uttrykkene av leptin og dets reseptor har blitt vurdert positivt som en risikofaktor assosiert med utvikling av OA [49–51]. [52] IL-1-familien, inkludert IL-1 og IL-1, regnes som det mest sentrale cytokinet assosiert med patogenesen av OA som induserer den inflammatoriske katabolske prosessen kombinert med andre katabolske faktorer som f.eks. som aldring, overvekt og traumatisk leddskade [53]. Generelt er nivået av IL-1-familien i synovialvæsken, synovialmembranen, leddbrusk og subkondralt ben forhøyet i synovialleddet til pasienter med OA [54]. Etter at IL-1-familien binder seg til sine reseptorer, manifesterer den den progressive degenerasjonen av leddbrusk ved ekspresjon av andre cytokiner, kjemokiner, adhesjonsmolekyler, inflammatoriske mediatorer og brusknedbrytende enzymer gjennom fosforylering av transkripsjonell transkripsjon av cellulære signalfaktorer slik som NFκB og MAPKs [54]. Som vist i figur 7 reduserte acteosid ikke bare fosforyleringen av ERK1/2, p38 og JNK, men inhiberte også fosforyleringen av NFκB i de primære rottekondrocyttene behandlet med IL-1. Dessuten viser figur 8 at acteosid hemmet translokasjonen av NFκB fra cytosolen til kjernen i de primære rottekondrocyttene behandlet med IL-1. Derfor indikerer resultatene våre konsekvent at acteosid motvirker de IL-1 -induserte katabolske effektene som ekspresjon av brusk-nedbrytende enzymer og produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner og inflammatoriske mediatorer gjennom inaktivering av cellulære signalveier som MANFκBPK og NFκBPK. de primære rottekondrocyttene. Nylig, i likhet med vår studie, Qiao et al. har rapportert at acteosid hemmer inflammatorisk respons hos OA-induserte dyr [55]. De viste undertrykkelse av inflammatoriske cytokiner gjennom inaktivering av JAK/STAT-signalveien i synovialvevet til DMM-induserte OA-dyr som ble administrert intraperitoneal injeksjon av acteosid [55]. Imidlertid, for å estimere effektiviteten til acteosid som et OA-forebyggende supplement, ble acteosid administrert oralt til DMM-induserte OA-dyr i denne studien. Deretter ble endringen av leddbrusk histologisk vurdert som vist i figur 9. Vår histologiske vurdering viste at oral administrering av akteosid konsekvent forhindret den progressive degenerasjonen av leddbrusk gjennom hemming av proteoglykan tap i DMM-induserte OA-dyr.

5. Konklusjoner

Våre funn tyder på at acteosid er i stand til oral administrering og kan brukes som et effektivt supplement for å forhindre eller dempe OA basert på den biologiske sikkerheten og antikataboliske effektene mot proinflammatoriske cytokiner.

Data

Datatilgjengelighet

Dataene som brukes for å støtte funnene i denne studien er tilgjengelig fra den tilsvarende forfatteren på forespørsel.

Etisk godkjenning

Primære rottekondrocytter ble isolert fra leddbrusken til rotte ({{0}}daggamle; Sprague–Dawley) kneledd, i samsvar med protokollen (CIACUC2019-A0027) godkjent av institusjonen Animal Care and Use Committee ved Chosun University, Gwangju, Republikken Korea. For å generere artrosedyr ble den mediale menisken (DMM) kirurgisk destabilisert i kneleddene til BALB/c-mus (gjennomsnittlig kroppsvekt 19:3±0:5g) i samsvar med IACUC-retningslinjene (CIACUC2019-A0029).

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt angående publisering av denne artikkelen.

Forfatteres bidrag

HL, THK, KRK, JYS, HWK og GUJ utførte celleanalysen, ex vivo-analysen, in vivo-analysen ved bruk av dyremodell, datapreparering og manuskriptpreparering. DKK, SSC, YY, YYC, JTL, CJO, DSO og HSC utførte datatolkning, skriving, gjennomgang og redigering. JSK designet og utførte tilsyn, gransking, formell analyse, originalutkast og skriving, gjennomgang og redigering. Hyang Lim og Do Kyung Kim bidro like mye til denne studien.

Anerkjennelser

Denne studien ble støttet av Korean Forestry Promotion Institute (2019141A00-1921-AB02), Republikken Korea.

akteosidicistanchekan forbedre immunforsvaret

Referanser

[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton og H.-J. Im, "Artrose: mot en omfattende forståelse av den patologiske mekanismen," Bone Research, vol. 5, nei. 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni og A. Mobasheri, "Osteoarthritis in the XXIst century: risikofaktorer og atferd som påvirker sykdomsutbrudd og -progresjon," International Journal of Molecular Sciences, vol. 16, nei. 12, s. 6093–6112, 2015.

[3] A. Ghouri og PG Conaghan, "Prospects for therapies in osteoarthritis," Calcified Tissue International, 2020.

[4] B. Klimek, "6'-0-Apiosyl-verbascoside in the flowers of mullein (Verbascum species)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53, nei. 2, s. 137–140, 1996.

[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel og R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial constituent of Buddleja globosa leaves," Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, nei. 3, s. 221- 222, 1993.

[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto, et al., "Toksikologisk evaluering av et standardisert hydroetanolisk ekstrakt fra blader av Plantago australis og dets hovedforbindelse, verbascoside," Journal of Ethnopharmacology, vol. 229, s. 145–156, 2019.

[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani, et al., "Acteosid forbedrer inflammatoriske responser gjennom NFkB-vei i alkoholindusert leverskade," International Immunopharmacology, vol. 69, s. 109–117, 2019.

[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim et al., "Synergistisk antikrefteffekt av akteosid- og temozolomidbasert glioblastomkjemoterapi," International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, nei. 3, s. 1478–1486, 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioksidasjon og cytobeskyttelse av akteosid og dets derivater: sammenligning og mekanistisk kjemi," Molecules, vol. 23, nei. 2, s. 498, 2018.

[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song og B. Lu, "Acteosid beskytter mot 6-OHDA-indusert dopaminerg nevronskade via Nrf2-ARE-signalvei, " Food and Chemical Toxicology, vol. 119, s. 6–13, 2018.

[11] LF Santos-Cruz, JG Ávila-Acevedo, D. Ortega-Capitaine, et al., "Verbascoside er ikke genotoksisk i ST- og HB-kryssene til Drosophila-vingeflekktesten, og dens bestanddel, kaffeinsyre, reduserer spontan mutasjonshastighet i ST-krysset," Food and Chemical Toxicology, vol. 50, nei. 3-4, s. 1082–1090,2012.

[12] K. Negoro, S. Kobayashi, K. Takeno, K. Uchida og H. Baba, "Effekt av osmolaritet på glykosaminoglykanproduksjon og cellemetabolisme av artikulær kondrocytt under tredimensjonalt kultursystem," Clinical and Experimental Rheumatology, vol. 26, nei. 4, s. 534–541, 2008.

[13] JS You, IA Cho, KR Kang, et al., "Coumestrol motvirker interleukin-1 -induserte katabolske effekter ved å undertrykke betennelse i primære rottekondrocytter," Inflamation, vol. 40, nei. 1, s. 79–91, 2017.

[14] C. Pauli, R. Whiteside, FL Heras, et al., "Sammenligning av bruskhistopatologivurderingssystemer på menneskelige kneledd i alle stadier av utvikling av slitasjegikt," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 20, nei. 6, s. 476–485, 2012.

[15] FMD Henson og TA Vincent, "Endringer i vimentin-cytoskjelettet som svar på enkeltstøtbelastning i en in vitro-modell av bruskskade hos rotte," BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 9, nei. 1, s. 94, 2008.

[16] C. Corciulo og BN Cronstein, "Signaling of the purinergic system in the joint," Frontiers in Pharmacology, vol. 10, s. 1591, 2019.

[17] T. Neogi, "The epidemiology and impact of pain in osteoarthritis," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, nei. 9, s. 1145–1153, 2013.

[18] AC Hall, "Rollen til kondrocyttmorfologi og volum i å kontrollere fenotype-implikasjoner for slitasjegikt, bruskreparasjon og bruskteknikk," Current Rheumatology Reports, vol. 21, nei. 8 poeng. 38, 2019.

[19] DJ Leong, JA Hardin, NJ Cobelli og HB Sun, "Mekanotransduksjon og bruskintegritet," Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1240, nr. 1, s. 32–37, 2011.

[20] M. Kapoor, J. Martel-Pelletier, D. Lajeunesse, JP Pelletier og H. Fahmi, "Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis," Nature Reviews Rheumatology, vol. 7, nei. 1, s. 33–42, 2011.

[21] Y. Henrotin og A. Mobasheri, "Naturlige produkter for å fremme leddhelse og håndtere slitasjegikt," Current Rheumatology Reports, vol. 20, nei. 11, s. 72, 2018.

[22] J. He, XP Hu, Y. Zeng, et al., "Avansert forskning på akteosid for kjemi og bioaktiviteter," Journal of Asian Natural Products Research, vol. 13, nei. 5, s. 449–464, 2011.

[23] L. Xiong, S. Mao, B. Lu et al., "Osmanthus fragrans-blomstekstrakt og akteosid beskytter mot d-galaktose-indusert aldring i en ICR-musemodell," Journal of Medicinal Food, vol. 19, nei. 1, s. 54–61, 2016.

[24] A. Perucatti, V. Genualdo, A. Pauciullo, et al., "Cytogenetiske tester avslører ingen toksisitet i lymfocytter fra kanin (Oryctolagus cuniculus, 2n=44) fôr i nærvær av verbascosid og/eller lykopen, " Food and Chemical Toxicology, vol. 114, s. 311–315, 2018.

[25] NG Thielen, PM van der Kraan, og AP van Caam, "TGFbeta/BMP signaling pathway in cartilage homeostase," Cell, vol. 8, 2019.

[26] E.-SE Mehana, AF Khafaga og SS El-Blehi, "The role of matrix metalloproteinases in osteoarthritis pathogenesis: an updated review," Life Sciences, vol. 234, 2019.

[27] C. Thorson, K. Galicia, A. Burleson, et al., "Matrix metalloproteinases and their inhibitors and proteoglycan 4 in patients som gjennomgår total joint arthroplasty," Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, vol. 25. 2019.

[28] YY Chow og K.-Y. Chin, "Rollen til betennelse i patogenesen av slitasjegikt," Mediators of Inflammation, vol. 2020, artikkel-ID 8293921, 19 sider, 2020.

[29] K. Sasaki, T. Hattori, T. Fujisawa, K. Takahashi, H. Inoue og M. Takigawa, "Nitric oxide medierer interleukin-1-indusert genekspresjon av matrisemetalloproteinaser og grunnleggende fibroblastvekst faktor i dyrkede kaninartikulære kondrocytter," Journal of Biochemistry, vol. 123, nr. 3, s. 431–439, 1998.

[30] R. Googs, SD Carter, G. Schulze-Tanzil, M. Shakibaei og A. Mobasheri, "Apoptose og tap av kondrocyttoverlevelsessignaler bidrar til leddbruskdegradering ved slitasjegikt," Veterinary Journal, vol. 166, nr. 2, s. 140–158, 2003.

[31] M. Rahmati, A. Mobasheri og M. Mozafari, "Inflammatoriske mediatorer i slitasjegikt: en kritisk gjennomgang av det siste, nåværende prospekter og fremtidige utfordringer," Bone, vol. 85, s. 81–90, 2016.

[32] J.-N. Gouze, E. Gouze, MP Popp, et al., "Eksogent glukosamin beskytter globalt kondrocytter mot de artritogene effektene av IL-1beta," Arthritis Research & Therapy, vol. 8, nei. 6, s. R173, 2006.

[33] RX Zhang, K. Ren og R. Dubner, "Osteoarthritis pain mechanisms: basic studies in animal models," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 21, nei. 9, s. 1308–1315, 2013.

[34] HJ I'm, JS Kim, X. Li et al., "Endring av sensoriske nevroner og spinal respons på en eksperimentell osteoarthritis-smertemodell," Arthritis and Rheumatism, vol. 62, nei. 10, s. 2995–3005, 2010.

[35] F. Wu, R. Zhang, X. Shen og L. Lao, "Foreløpig studie om smertereduksjon av mononatriumjodacetat-indusert kneartrose hos rotter ved karbondioksid-lasermoxibustion," Evidensbasert komplementær og alternativ medisin, vol. 2014, artikkel-ID 754304, 7 sider, 2014.

[36] NA Sims og NC Walsh, "GP130 cytokines and bone remodeling in health and disease," BMB Reports, vol. 43, nei. 8, s. 513–523, 2010.

[37] C. Montagnoli, R. Tiribuzi, L. Crispoltoni, et al., "-NGF and -NGF receptor upregulation in blood and synovial fluid in osteoarthritis," Biological Chemistry, vol. 398, nr. 9, s. 1045–1054, 2017.

[38] M. Miyagi, T. Ishikawa, H. Kamoda, et al., "Efficacy of nerve growth factor antibody in a knee osteoarthritis pain model in mus," BMC Musculoskeletal Disorders, vol. 18, nei. 1, s. 428,2017.

[39] F. Berenbaum, "Målretting av nervevekstfaktor for å lindre smerte fra slitasjegikt: hva kan vi forvente?" Joint, Bone, Spine, vol. 86, nei. 2, s. 127-128, 2019.

[40] RE Miller, JA Block og AM Malfait, "Nervevekstfaktorblokkering for håndtering av slitasjegiktsmerter: hva kan vi lære av kliniske studier og prekliniske modeller?" Current Opinion in Rheumatology, vol. 29, nei. 1, s. 110–118, 2017.

[41] LJ Sandell, X. Xing, C. Franz, S. Davies, LW Chang og D. Patra, "Exuberant expression of chemokine geners by adult human articular chondrocytes in response to IL-1beta," Osteoarthritis og Cartilage, vol. 16, nei. 12, s. 1560–1571, 2008.

[42] IA Cho, TH Kim, H. Lim, et al., "Formononetin antagoniserer de interleukin-1 -induserte katabolske effektene gjennom å undertrykke betennelse i primære rottekondrocytter," Inflammation, vol. 42, nei. 4, s. 1426–1440, 2019.

[43] SM Hou, CH Hou og JF Liu, "CX3CL1 fremmer MMP-3-produksjon via CX3CR1-, c-Raf-, MEK-, ERK- og NF-κB-signalveien i artrose synoviale fibroblaster," Arthritis Research & Therapy , vol. 19, nei. 1, s. 282, 2017.

[44] L. Zhao, Q. Wang, C. Zhang og C. Huang, "Genomomfattende DNA-metyleringsanalyse av artikulære kondrocytter identifiserer TRAF1-, CTGF- og CX3CL1-gener som hypometylerte ved slitasjegikt," Clinical Rheumatology, vol. 36, nei. 10, s. 2335–

2342, 2017.

[45] Y.-k. Xu, Y. Ke, B. Wang og J.-h. Lin, "Rollen til MCP-1-CCR2 ligand-reseptorakse i kondrocyttnedbrytning og sykdomsfremgang i kneartrose," Biological Research, vol. 48, nei. 1, s. 64, 2015.

[46] N. Alaaeddine, J. Antoniou, M. Moussa, et al., "Kemokinet CCL20 induserer proinflammatoriske og matrisenedbrytende responser i brusk," Inflammation Research, vol. 64, nei. 9, s. 721–731, 2015.

[47] MW Hamrick, S. Herberg, P. Arounleut, et al., "Adipokin-leptinet øker skjelettmuskelmassen og endrer signifikant skjelettmuskel-miRNA-ekspresjonsprofilen i gamle mus,"Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 400, nei. 3, s. 379–383, 2010.

[48] ​​JH Ku, CK Lee, BS Joo, et al., "Korrelasjon av synovialvæskeleptinkonsentrasjoner med alvorlighetsgraden av slitasjegikt," Clinical Rheumatology, vol. 28, nei. 12, s. 1431–1435, 2009.

[49] M. Yan, J. Zhang, H. Yang og Y. Sun, "The role of leptin in osteoarthritis," Medicine (Baltimore), vol. 97, nei. 14, artikkel e0257, 2018.

[50] FPB Kroon, AI Veenbrink, R. de Mutsert, et al., "Rollen til leptin og adiponectin som mediatorer i forholdet mellom adiposity og hånd- og kneartrose," Osteoarthritis and Cartilage, vol. 27, nei. 12, s. 1761–1767, 2019.

[51] YH Gao, CW Zhao, B. Liu, et al., "En oppdatering om sammenhengen mellom metabolsk syndrom og slitasjegikt og om den potensielle rollen til leptin i slitasjegikt," Cytokine, vol. 129, s. 155043, 2020.

[52] AJ Acuna, LT Samuel, SH Jeong, AK Emara og AFKamath, "Viskosupplementering for hofteartrose: støtter systematisk gjennomgang av pasientrapporterte utfallsmål bruk?," Journal of Orthopaedics, vol. 21, s. 137–149, 2020.

[53] J. Sokolove og CM Lepus, "Role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis: siste funn and interpretations," Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease, vol. 5, nei. 2, s. 77–94, 2013.

[54] P. Wojdasiewicz, Ł. A. Poniatowski og D. Szukiewicz, "Rollen til inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner i patogenesen av slitasjegikt," Mediators of Inflammation, vol. 2014, artikkel-ID 561459, 19 sider, 2014.

[55] Z. Qiao, J. Tang, W. Wu, J. Tang og M. Liu, "Acteosid hemmer inflammatorisk respons via JAK/STAT-signalveien hos osteoartritiske rotter," BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 19, nei. 1, s. 264, 2019.