Del 3: Identifikasjon av dopaminerge nevroner som både kan etablere assosiativt minne og akutt terminere dets atferdsuttrykk

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

test, innførte vi en ventetid. I løpet av denne perioden ble larvene enten holdt i mørke eller utsatt for blått lys i 3 minutter for 864-DAN-aktivering (fig. 7A). Når tilbakekallingstesten ble utført i mørke, var en betydelighukommelse-basert søk ble observert uavhengig av 864-DAN-aktivering under ventefasen (fig. 7A, venstre og midterste boksplott). Dette antyder at 864- DAN-aktivering i venteperioden ikke fremmer glemsel.

Indirekte aktivering av DAN-er, via to-trinns tverrkompartmental tilbakemelding fra MBON-er, har nylig blitt oppdaget å fremme utryddelse hos voksne fluer (Felsenberg et al., 2018). Ekstinksjon refererer til læringen som finner sted når lukten, men ingen ytre forsterkning, presenteres. For å se om 864-DAN-aktivering ville fremme denne prosessen, gjentok vi eksperimentet, men denne gangen presenterte vi den tidligere opplærte lukten i venteperioden (uten ekstern forsterkning), enten uten eller inkludert 864-DAN-aktivering. Igjen observerte vi robustehukommelse-basert søk i tilbakekallingstesten i begge tilfeller (fig. 7B, venstre og midterste boksplott). 864-DAN-aktivering avsluttet innlært søk fullstendig i begge eksperimentene (fig. 7A, B).

Cistanche kan forbedre hukommelsen

Sammen antyder disse resultatene at aktivering av 864-DAN, som pålitelig bare dekker DAN-i1-neuronet, ikke fremmer glemsel eller utryddelse. Snarere kan 864-DAN-aktivering gi både et belønningssignal forhukommelseformasjon under trening og et akutt søkeavslutningssignal under tilbakekallingstesten.

Gitt at 58E02-- og 864-DAN-nevronene, akkurat som naturlige belønninger, kan formidle både belønnings- og søketermineringssignaler, bestemte vi oss for å undersøke nærmere atferdsrelasjonen mellom signalene som bæres av disse nevronene og naturlig belønning .

Relasjon mellom 58E02- og 864-DAN-aktivering til sukkerbelønning For å teste for forholdet mellom signalene som bæres av 58E02- og 864-DAN og en naturlig sukkerbelønning, tok vi fordel av naturen tilhukommelse-basert atferd som et søk. Når det gjelder naturlige belønninger, har vi tidligere vist at enhukommelse-basert søk etter en belønning avsluttes med en belønning bare hvis den ettersøkte belønningen samsvarer med belønningen som er tilstede (Schleyer et al., 2011, 2013, 2015a). Derfor, hvis aktiveringen av disse nevronene og sukkerbelønningen åpenbart skulle "bety det samme" for larvene, så burde søket etter den ene bli fullstendig og gjensidig avsluttet ved tilstedeværelsen av den andre. I tilfelle av 58E02-DAN er denne effekten imidlertid delvis og ikke gjensidig; og når det gjelder 864-DAN, er den full, men ikke gjensidig heller (fig. 8):

• Hukommelse-basert søk indusert av 58E02-DAN-aktivering under trening ble justert ned til omtrent halvparten i nærvær av sukker under testen (fig. 8A). Ved å bruke et differensialkondisjoneringsparadigme med to lukt, ble det samme resultatet observert (fig. 8E). Derimot sluttet sukker helthukommelse-basert søk når den mer spesifikke 864-DAN-aktiveringen ble brukt til trening (fig. 8B; for to repetisjoner av dette eksperimentet, se fig. 8F, G). Disse resultatene kan forklares med en representasjon av sukkerbelønning som delvis dekker 58E02-DAN-ene, og fullt ut dekker 864-dagene. Hvorvidt disse DAN-ene er nødvendige for de observerte effektene av sukker på søkeatferd er ikke kjent.

• For det andre spurte vi omhukommelse-basert søk etter sukker kan i sin tur avsluttes ved å aktivere 58E02- DAN-ene eller 864-DAN-ene, det vil si om aktivering av disse DAN-ene vil være tilstrekkelig til å avslutte søket etter sukker. Dette var ikke tilfelle i den foreliggende type analyse (fig. 8C, D). Med hensyn til dens atferdsmessige betydning, er det således viktige aspekter av sukkerbelønningsrepresentasjonen som verken dekkes av 58E02-DAN-ene eller 864-DAN-ene, med det resultat at søket etter sukker fortsetter til tross for søkeavslutningssignalet som formidles av disse nevronene.

Med hensyn til atferdsrelevansen i den nåværende typen assay, er det derfor en plausibel arbeidshypotese at representasjonen av sukkerbelønning delvis overlapper med 58E02-DAN, og fullstendig omfatter 864-DAN (fig. 8H) ). For å gi ytterligere plausibilitet til dette scenariet, undersøkte vi om 864-DAN-aktivering ville dele ytterligere grunnleggende atferdsegenskaper med en sukkerbelønning. Først spurte vi om 864-DAN-aktivering, som sukker, kan indusere minner av motsatt valens på en beredskapsavhengig måte.

864-DAN-aktivering induserer minner med motsatt valens på en beredskapsavhengig måte

Etter paret trening med lukt og sukker, økes luktpreferansene under testen i forhold til baseline, mens etter presentasjon av lukt og sukker på en uparret måte (dvs. under separate forsøk), reduseres luktpreferansene (Fig. 9A) (Saumweber et. al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; for gjennomgang, se Schleyer et al., 2018). Dette samsvarer med mye anvendt læringsteori (Rescorla og Wagner, 1972; Sutton og Barto, 1981; Malaka, 1999) og gir også intuitiv mening: etter paret lukt-sukkertrening forutsier lukten hvor sukker kan finnes; mens etter presentasjoner av lukt separat fra sukker, forutsier lukten nøyaktig hvor sukker ikke kan bli funnet. I begge tilfeller gjenspeiler dyrenes oppførsel enhukommelse-basert søk etter sukker, men dereshukommelseleder dem i motsatte retninger i forhold til lukten. Optogenetisk aktivering av 864- DAN etablerer begge disse typenehukommelse(fig. 9B),

Figur 8. Relasjon mellom 58E02- og 864-DAN-aktivering til sukkerbelønning. En larver ble trent med 58E02-DAN-aktivering som i figur 6.Hukommelse-basert søk uttrykkes når tilbakekallingstesten utføres i fravær av sukker, men justeres ned i nærvær. Prøvestørrelser: 31, 21. B, Samme som i A, men med 864-DAN-aktivering. Minnebasert søk observeres når tilbakekallingstesten utføres i fravær av sukker, men avsluttes i nærvær. Prøvestørrelser: 24 hver. C, larver ble trent slik at en lukt ble presentert enten paret eller uparet med sukker. ENhukommelse-basert søk etter sukker ble observert uavhengig av om 58E02-DAN ble aktivert av blått lys under tilbakekallingstesten eller ikke. Prøvestørrelser: 19, 17. D, Samme som i C, men med 864-DAN-aktivering. Et minnebasert søk etter sukker ble observert uavhengig av om 864-DAN ble aktivert av blått lys under tilbakekallingstesten eller ikke. Prøvestørrelser: 18, 18. E, Eksperimentet vist i A, ved bruk av 58E02-DAN, ble replikert ved bruk av en differensiell, toluktende versjon av eksperimentet med n-amylacetat fortynnet 1:50 og ufortynnet {{ 16}}oktanol. Hver treningsforsøk varte i 5 minutter, og trening og test ble utført på en petriskål med 9 cm indre diameter. Larvene viste hukommelsesbasert søk i fravær av sukkerbelønningen. Da sukker ble presentert under tilbakekallingstesten, ble imidlertid et minnebasert søk stilt ned. Prøvestørrelser: 14, 13. F, I en replikering av eksperimentet vist i B, ved bruk av 864-DAN, ble både trening og test utført på en petriskål med 9 cm indre diameter. Larvene viste seghukommelse-basert søk i fravær, men ikke i nærvær av sukkerbelønningen. Prøvestørrelser: 10, 11. G, I en ytterligere replikering av eksperimentet vist i B, ble det samme resultatet observert. Prøvestørrelser: 19, 18. H, Resultatene fra A–G antyder, som en arbeidshypotese, at representasjonen av sukkerbelønning delvis overlapper med 58E02-DAN og fullstendig omfatter 864-DAN. Ulike bokstaver over boksplottene indikerer parvis signifikans (Mann–Whitney U-test, p , 0.05, korrigert i henhold til Bonferroni-Holm). *Betydning fra null (ett-prøvetegntest, p , 0,05, korrigert i henhold til Bonferroni-Holm). Alle statistiske tester og deres resultater rapporteres sammen med kildedataene i utvidet datafigur 1-1.

antyder at, når det gjelder sukker, kan belønningssignalet som bæres av 864- DAN indusere minner med motsatt valens, avhengig av tilfeldigheten av dets forekomst med luktpresentasjonen. Påfallende nok er de resulterende atferdstendensene,hukommelse-basert lukttilnærming og aversjon, avsluttes begge av 864-DAN-aktivering under testen (fig. 9C). På samme måte som sukker, gir aktivering av 864-DAN et belønningssignal som kan indusere minner av motsatt valens under trening, og et signal om å avslutte søkeatferden basert på begge typerhukommelseunder testen. Vi spurte deretter om mer spesifikt 864-DAN-aktivering resulterer i de samme "mikroadferdsmessige" moduleringene av søkeatferd som sukker.

Figur 9. 864-DAN-aktivering induserer minner med motsatt valens på en beredskapsavhengig måte. A, Etter paret lukt-sukkertrening, nærmet larvene seg lukten når de ble testet på vanlig agarose; etter uparret trening unngikk de lukten. Denne forskjellen ble opphevet i nærvær av sukker, noe som betyr at larvene oppførte seg uavhengig av deres lukt-sukker assosiativhukommelse. Derfor kan dataene fra denne tilstanden kombineres som en baseline mot hvilke effektene av assosiativhukommelsekan vurderes (stippled line). Dette viser at paret og uparet trening med en naturlig belønning etablerer minner om motsatt valens, noe som fører til henholdsvis økt eller redusert preferanse sammenlignet med baseline under tilbakekallingstesten (for gjennomgang, se Schleyer et al., 2018). Prøvestørrelser: 29, 29, 28, 28. Disse dataene ligger til grunn for PI-skårene presentert i figur 1A. B, Etter sammenkoblet trening med 864-DAN-aktivering økes også luktpreferansen, mens etter ikke-paret 864-DAN-trening reduseres den sammenlignet med grunnlinjepreferansen når tilbakekallingstesten utføres i tilstedeværelsen av sukker. Dette viser at belønningssignalet som bæres av 864-DAN kan etablere minner med motsatt valens, avhengig av beredskapen med lukten. Prøvestørrelser: 43, 42, 42, 43. Disse dataene er samlet fra eksperimentene presentert i figur 8B, G. C. Akkurat som sukker, terminerer aktivering av 864-DAN under tilbakekallingstesten både den minnebaserte lukten tilnærming etter paret trening oghukommelse-basert lukt unngåelse etter uparret trening. Prøvestørrelser: 47 hver. Disse dataene er samlet fra dataene presentert i figur 6B, D. Ulik bokstav over boksplottene indikerer parvis signifikans (Mann–Whitney U-test, p, 0.05, korrigert i henhold til Bonferroni-Holm). Alle statistiske tester og deres resultater rapporteres sammen med kildedataene i utvidet datafigur 1-1.

cistanche pharma spesial

864-DAN-aktivering påvirker de samme aspektene ved søkeatferd som sukker Larveadferd i en luktgradient kan karakteriseres av relativt rette løp, avbrutt av laterale HC-er som blir fulgt av retningsendringer (fig. 10A, B). Vi finner det søket basert på en 864-DANhukommelse, akkurat som minner for sukker (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017; Thane et al., 2019), kan karakteriseres ved modulering av begge disse to aspektene ved atferd, nemlig frekvensen av HC, og retningen deres (fig. 10C, D) (Saumweber et al., 2018):

• Etter sammenkoblet trening med lukt og {{0}}DAN-aktivering, lagde larvene flere HC-er mens de gikk bort fra lukten enn når de gikk mot den (fig. 10C, boksen lengst til venstre som viser HC ratemodulasjon 0). Slik modulering av deres HC-hastighet bringer dyrene nærmere luktkilden. Etter uparret trening med lukt og 864-DAN-aktivering, ble det motsatte observert (fig. 10C, andre boksplott fra venstre som viser HC-hastighetsmodulasjon, 0).

• I tillegg, etter paret trening, rettet dyrene sine HC-er mer mot luktkilden enn etter uparret trening (fig. 10D, svartfylte boksplott).

Vi lurte deretter på om 864-DAN-aktivering under testen også kan terminere begge disse atferdseffektene, slik det er rapportert for sukker (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017), og fant faktisk ut at dette var saken (fig. 10C,D, blåfylte boksplott). Dermed forårsaker belønningssignalet som bæres av 864-DAN de samme modulasjonene avhukommelse-basert søk som sukker, og søketermineringssignalet båret av 864-DAN, akkurat som sukker, avslutter begge disse atferdsmodulasjonene.

cistanche pharma spesial

Diskusjon

Den nåværende studien viser at den optogenetiske aktiveringen av DAN-er kan ha to effekter: den kan gi et belønningssignal under trening slik at tilknyttede lukter læres og senere kan

brukt av dyret for å lede søket etter belønningen. Og under tilbakekallingstesten kan aktiveringen av de samme DAN-ene gi et signal om å avslutte nettopp det søket akutt. Før vi diskuterer hvilke av de synaptiske partnerne til DAN-ene som kan motta disse signalene, sammenligner vi effekten av DAN-aktivering med effekten av sukker som en naturlig belønning.

Forholdet mellom naturlige belønninger og optogenetisk DAN-aktivering

Optogenetisk 864-DAN-aktivering, akkurat som sukker som en naturlig belønning (Fig. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; for gjennomgang, se Schleyer et al., 2018), kan etablere minner om motsatt atferdsvalens hos larver, avhengig av beredskapen med lukten (fig. 9B). Dermed signaliserer ikke 864-DAN-aktivering som sådan valens. Snarere, som for naturlige belønninger, oppstår valensen til 864-DAN-aktivering bare ved konvergens med luktbehandling. Ekstrapolert fra det som er etablert hos voksen D. melanogaster, kan dette på det fysiologiske nivået tilsvare depresjonen av KC!MBON-synapsen ble observert etter paret lukt-DAN-trening, og dens potensering etter deres uparrede presentasjon (Cohn et al., 2015; se også Yarali et al., 2012; Handler et al., 2019). Viktigere er at minner fra både paret og uparet 864-DAN-trening kan forhindres fra atferdsuttrykk ved å aktivere 864-DAN optogenetisk under gjenkallingstesten (fig. 9C), slik tilfellet er for sukker (fig. 9A) )(Schleyer et al., 2018). Dette viser at søkeavslutningssignalet også gjelder minner etablert av864-DAN, uavhengig av deres adferdsskred.

Luktminner fra 864-DAN-aktivering av begge valenser ligner videre på sukkerminner i de spesifikke moduleringene tilhukommelse-basert søkeatferd (fig. 10) (Paisios et al., 2017; Saumweber et al., 2018). Dessuten kan både 864-DAN-aktivering og sukker også avslutte de motsatte moduleringene av atferd som ligger til grunn for lært søkeatferd etter paret og uparet trening (fig. 10).

Figur 10. 864-DAN-aktivering påvirker de samme aspektene ved søkeatferd som sukker. A, Prøvespor fra et videoopptak av en larve med løp og HC-er. En HC oppdages når vinkelhastigheten til hodet overstiger 635 grader /s (for detaljer, se Paisios et al., 2017). B, Når tilbakekallingstesten utføres i mørke, nærmet larvene seg typisk lukten etter paret trening med lukt og 864-DAN-aktivering, og unngikk lukten etter uparet trening (svarte fylte sirkler). Når de ble testet i lys (dvs. mens 864-DAN var aktivert), var dyrenes preferanse etter paret og uparet trening umulig å skille (blåfylte sirkler). Fire eksempelspor for hver tilstand vises. Pilspisser indikerer starten og slutten av sporene. C, Etter sammenkoblet trening med lukt og 864-DAN-aktivering, modulerte larvene sin HC-rate slik at de laget relativt flere HC mens de gikk bort fra luktkilden enn når de gikk mot den. Etter uparret trening ble den motsatte moduleringen observert. Da 864-DAN ble aktivert under tilbakekallingstesten, oppførte larvene seg uavhengig av tidligere trening. D, Etter paret trening med lukt og 864-DAN-aktivering, rettet larvene sine HC-er mer mot luktkilden enn etter uparret trening. Da 864-DAN ble aktivert under tilbakekallingstesten, oppførte larvene seg uavhengig av treningen. For denne analysen ble data fra eksperimentene vist i figurene 6B, D brukt. Prøvestørrelser fra venstre til høyre: 46, 48, 48, 45. Ulike bokstaver over boksplottene indikerer parvis betydning (Mann–Whitney U-test, s, 0,05, korrigert i henhold til Bonferroni-Holm). Alle statistiske tester og deres resultater rapporteres sammen med kildedataene i utvidet datafigur 1-1.

Videre påvirker søkeavslutningssignalet fra 864-DAN-aktivering, som det som tildeles av sukker (Fig. 1) (Schleyer et al., 2011, 2015a,b), barehukommelse-basert luktsøk, men ikke medfødt luktpreferanse (fig. 6). Denne spesifikke effekten av 864- DAN-aktivering på kun lært atferd står i kontrast til den nylig rapporterte DAN-medierte forbedringen av medfødt matutnyttelsesatferd hos C. elegans (Oranth et al., 2018).

Til slutt opphører tilstedeværelsen av sukkerhukommelse-basert søk etter 864-DAN-trening, noe som tyder på at larver etter slik trening kan lete etter en sukkerlignende belønning (fig. 8B).

Imidlertid er søkeavslutningssignalet som formidles av 864- DAN-aktivering tilstrekkelig til å avslutte søket etter 864-DAN-trening (fig. 6, 7), men ikke etter sukkertrening (fig. 8D), i samsvar med {{ 5}}DAN er bare en undergruppe av nevronene som representerer sukkerbelønning (fig. 8H). Dessuten er det ikke kjent hvorvidt aktivering av 864-DAN-ene er nødvendig for at sukker skal avslutte søket i et eksperiment. Derfor tyder resultatene våre på at i sin atferdsrelevans 864-viser DAN-aktivering en viss likhet med en sukkerbelønning, men er absolutt ikke lik den.

Hvem mottar DAN-signalene?

Gitt de to effektene av DAN-aktivering (dvs. å gi en belønning og et søkeavslutningssignal) og gitt at DAN-er har to hovedmål (dvs. KC-ene og MBON-ene), oppstår spørsmålet hva effektene av å motta et DAN-signal er i henholdsvis KC-er og MBON-er.

Når det gjelder KC-ene, er det fastslått at under trening blir sammenfallet av luktaktivering og dopaminerg tilførsel oppdaget av type I adenylatcyklase og omgjort til presynaptisk depresjon av KC!MBON-synapsen (for larver: for gjennomgang, se Widmann et al., 2018; Thum og Gerber, 2019; voksne: Cognigni et al., 2018; Tumkaya et al., 2018). For DAN-er som bærer et belønningssignal, vil dette føre til mindre driv mot unngåelsesfremmende MBON-er og dermed til lukttiltrekning basert på den gjenværende, intakte driften fra KC-er til tilnærmingsfremmende MBON-er i andre rom (voksne: Aso et al., 2014b; Hige et al., 2015; Oswald et al., 2015; Felsenberg et al., 2018). Å presentere lukten uparret fra DAN-aktivering kan føre til potensering av KC!MBON-synapsen (Cohn et al., 2015), er en prosess som ennå ikke er forstått på molekylært nivå. Under trening kan signalering fra DAN ha motsatt effekt på KC avhengig av aktivitetstilstanden til KC (se også Aso et al., 2019; Handler et al., 2019). I dette tilfellet kan slik depresjon/potensering av KC!MBON-synapsen støtte lukttilnærmingen/unngåelsen vi observerer etter at luktpresentasjonen er paret/uparet fra henholdsvis 864-DAN-aktivering (fig. 9B). Oppsummert, belønningssignalet som genereres av optogenetisk 864-DAN-aktivering er svært sannsynlig levert via DAN!KC-synapsene.

Mye mindre er kjent om MBON-ene, nesten utelukkende fra voksne fluer. Men det faktum at de er nødvendige for å uttrykke lært atferd (larver: Saumweber et al., 2018; voksne: Sejourne et al., 2011; Places et al., 2013; Bouzaiane et al., 2015; Oswald et al. ., 2015; Shyu et al., 2017; Wu et al., 2017) gjør dem sannsynlige kandidater til å motta et søkeavslutningssignal fra DAN-ene under tilbakekallingstesten. Å kjøre voksne DAN-er har en monosynaptisk, eksitatorisk effekt på MBON-er som formidles av dopamin (Takemura et al., 2017), og voksne MBON-er uttrykker alle fire typer D. melanogaster-dopaminreseptorer (Perisse et al., 2016; Crocker et al. , 2016; Takemura et al., 2017; Aso et al., 2019). Hvorvidt noen av disse reseptorene medierer et søketermineringssignal er imidlertid fortsatt ukjent. Faktisk kan DAN-presynapser inneholde både tettkjernede og klare vesikler, noe som tyder på at de kan bruke en ekstra nevrotransmitter (voksne: Takemura et al., 2017; larver: Eichler et al., 2017), og noen DAN-er hos voksne kan signalisere ved å nitrogenoksid (Aso et al., 2019). I alle fall er en plausibel arbeidshypotese at etter paret trening vil aktiveringen av 864-DAN under testen øke den reduserte MBON-aktiviteten tilbake til baseline-nivåene (Takemura et al., 2017), slik at balansen mellom unngåelse - og tilnærmingsfremmende MBON-er ble gjenopprettet og innlært atferd ble avsluttet. Etter uparret trening, i henhold til et slikt scenario, vil den forbedrede MBON-aktiviteten reduseres ved DAN-aktivering. Med andre ord, veldig lik det som ble diskutert ovenfor for effekten av DAN-aktivering på KC-er, kan DAN-aktivering også ha motsatte effekter på MBON-ene, i dette tilfellet avhengig av aktivitetstilstanden til MBON. Vi vil gjerne legge til at et alternativ vil være å bruke DAN-signalet til å kortslutte unngåelses- og tilnærmingsfremmende MBON-er, slik at nettoutgangen til MBON-nettverket blir nøytral. Faktisk uttrykker voksne MBON-gener innexingener (Aso et al., 2019), og det er en presedens for dopaminavhengig elektrisk kobling i hjertemotoriske nevroner i krabber, Mauthner-celler i fisk og pattedyrnetthinnen (Cachope og Pereda, 2012; Lane et al., 2018; Roy og Field, 2019). Oppsummert, selv om det er en plausibel arbeidshypotese at søketermineringssignalet fra DAN-ene opererer gjennom MBON-ene, mangler fortsatt direkte bevis.

Et generelt prinsipp?

I Pavlovsk terminologi tilsvarer lukten i vårt paradigme en betinget stimulus, sukker til en ubetinget stimulus (US), og optogenetisk DAN-aktivering til en USAs forsterkende kapasitet. Videre tilsvarer lært atferd mot lukten i vårt paradigme den betingede responsen, mens atferd mot sukker vil tilsvare den ubetingede responsen. Å avslutte innlært søk i nærvær av USA i Pavlovske termer vil dermed tilsvare en "dominans" av den ubetingede responsen over den betingede responsen.

Selv om dette ser ut til å være generelt adaptivt fordi US-er er av egenverdi mens betingede stimuli ikke er det, er det ukjent hvor generelt en slik regel gjelder. Faktisk, testing for anvendeligheten av denne regelen krever testing for den betingede responsen i nærvær av USA, og dermed trosse det som kan kalles klausul 1 i Pavlovsk praksis. I dette tilfellet har dette tillatt oss å avsløre at i hjernen til larven D. melanogaster kan de samme DAN-ene meditere på den ene siden et belønningssignal under trening for å etablere assosiativthukommelseog på den annen side et signal som kan avslutte dets atferdsuttrykk. Gitt rollen til DAN-er i å formidle forsterkningssignaler på tvers av dyr og mennesker, lurer vi på om dette reflekterer et prinsipp for DAN-funksjon.

cistanche pharma spesial

Referanser

Apostolopoulou AA, Hersperger F, Mazija L, Widmann A, Wust A, Thum AS (2014) Sammensetning av agarosesubstrat påvirker adferdsutgangen til Drosophila-larvene. Front Behav Neurosci 8:11.

Aso Y, Rubin GM (2016) Dopaminerge nevroner skriver og oppdaterer minner med celletypespesifikke regler. Elife 5:e16135.

Aso Y, Rubin GM (2020) Mot nanoskala lokalisering av minneengrammer i Drosophila. J Neurogenet 34:151-155.

Aso Y, Hattori D, Yu Y, Johnston RM, Iyer NA, Ngo TT, Dionne H, Abbott LF, Axel R, Tanimoto H, Rubin GM (2014a) Den nevronale arkitekturen til soppkroppen gir en logikk for assosiativ læring. Elife 3: e04577.

Aso Y, Sitaraman D, Ichinose T, Kaun KR, Vogt K, Belliard-Guérin G, Plaçais PY, Robie AA, Yamagata N, Schnaitmann C, Rowell WJ, Johnston RM, Ngo TT, Chen N, Korff W, Nitabach MN, Heberlein U, Preat T, Branson KM, Tanimoto H, et al. (2014b) Mushroom body output neurons koder for valens og guidehukommelse-basert handlingsvalg i Drosophila. Elife 3: e04580.

Aso Y, Ray RP, Long X, Bushey D, Cichewicz K, Ngo TT, Sharp B, Christoforou C, Hu A, Lemire AL, Tillberg P, Hirsh J, Litwin-Kumar A, Rubin GM (2019) Nitrogenoksid fungerer som en sender i en undergruppe av dopaminerge nevroner for å diversifisere minnedynamikken. Elife 8:e49257.

Berck ME, Khandelwal A, Claus L, Hernandez-Nunez L, Si G, Tabone CJ, Li F, Truman JW, Fetter RD, Louis M, Samuel AD, Cardona A (2016) Koblingsskjemaet til et glomerulært luktsystem. Elife 5:e14859.

Berry JA, Cervantes-Sandoval I, Nicholas EP, Davis RL (2012) Dopamin er nødvendig for å lære og glemme i Drosophila. Neuron 74:530–542.

Berry JA, Cervantes-Sandoval I, Chakraborty M, Davis RL (2015) Søvn letter hukommelsen ved å blokkere dopaminnevronmediert glemsel. Celle 161:1656–1667.

Bilz F, Geurten BR, Hancock CE, Widmann A, Fiala A (2020) Visualisering av en distribuert synaptiskhukommelsekode i Drosophila-hjernen. Neuron 106:963–976.e4.

Bouzaiane E, Trannoy S, Scheunemann L, Placais PY, Preat T (2015) To uavhengige soppkroppsutgangskretser henter de seks diskrete komponentene til Drosophila aversivehukommelse. Cell Rep 11:1280–1292.

Cachope R, Pereda AE (2012) To uavhengige former for aktivitetsavhengig potensering regulerer elektrisk overføring ved blandede synapser på Mauthner-cellen. Brain Res 1487:173–182.

Claridge-Chang A, Roorda RD, Vrontou E, Sjulson L, Li H, Hirsh J, Miesenböck G (2009) Skrive minner med lysadresserbare forsterkningskretser. Celle 139:405–415.

Cognigni P, Felsenberg J, Waddell S (2018) Gjør det rette: nevrale nettverksmekanismer avhukommelsedannelse, uttrykk og oppdatering i Drosophila. Curr Opin Neurobiol 49:51–58.

Cohn R, Morantte I, Ruta V (2015) Koordinert og kompartmentalisert nevromodulering former sensorisk prosessering i Drosophila. Celle 163:1742– 1755.

Crocker A, Guan XJ, Murphy CT, Murthy M (2016) Celletypespesifikk transkriptomanalyse i Drosophila-soppkroppen avslører minnerelaterte endringer i genuttrykk. Cell Rep 15:1580–1596.

Dawydow A, Gueta R, Ljaschenko D, Ullrich S, Hermann M, Ehmann N, Gao S, Fiala A, Langenhan T, Nagel G, Kittel RJ (2014) Channelrhodopsin-2-XXL, et kraftig optogenetisk verktøy for lav- lette applikasjoner. Proc Natl Acad Sci USA 111:13972–13977.

Eichler K, Li F, Litwin-Kumar A, Park Y, Andrade I, Schneider-Mizell CM, Saumweber T, Huser A, Eschbach C, Gerber B, Fetter RD, Truman JW, Priebe CE, Abbott LF, Thum AS, Zlatic M, Cardona A (2017) Den komplette forbindelsen til en læring oghukommelsesenter i en insekthjerne. Nature 548:175–182.

Eschbach C, Fushiki A, Winding M, Schneider-Mizell CM, Shao M, Arruda R, Eichler K, Valdes-Aleman J, Ohyama T, Thum AS, Gerber B, Fetter RD, Truman JW, Litwin-Kumar A, Cardona A , Zlatic M (2020) Tilbakevendende arkitektur for adaptiv regulering av læring i insekthjernen. Nat Neurosci 23:544–555.

Felsenberg J, Jacob PF, Walker T, Barnstedt O, Edmondson-Stait AJ, Pleijzier MW, Otto N, Schlegel P, Sharifi N, Perisse E, Smith CS, Lauritzen JS, Costa M, Jefferis G, Bock DD, Waddell S ( 2018) Integrasjon av parallelle motstående minner ligger til grunnhukommelseutryddelse. Cell 175:709–722. e715.

Gerber B, Hendel T (2006) Resultatforventninger driver lært atferd hos larve Drosophila. Proc Biol Sci 273:2965-2968.

Groessl F, Munsch T, Meis S, Griessner J, Kaczanowska J, Pliota P, Kargl D, Badurek S, Kraitsy K, Rassoulpour A, Zuber J, Lessmann V, Haubensak W (2018) Dorsal tegmentale dopaminnevroner gate assosiativ læring av frykt . Nat Neurosci 21:952–962.

Handler A, Graham TG, Cohn R, Morantte I, Siliciano AF, Zeng J, Li Y, Ruta V (2019) Distinkte dopaminreseptorveier ligger til grunn for den tidsmessige sensitiviteten til assosiativ læring. Celle 178:60–75.e19.

Hige T, Aso Y, Modi MN, Rubin GM, Turner GC (2015) Heterosynaptisk plastisitet ligger til grunn for aversiv luktlæring i Drosophila. Neuron 88:985–998.

Holm S (1979) En enkel sekvensielt avvisende multiple testprosedyre. Scand JStat6:65–70.

Kaufman RP (2005) Finne grupper i data: en introduksjon til klyngeanalyse. New York: Wiley.

Kaun KR, Rothenfluh A (2017) Dopaminerge regler for engasjement for hukommelse i Drosophila. Curr Opin Neurobiol 43:56–62.

Kudow N, Miura D, Schleyer M, Toshima N, Gerber B, Tanimura T (2017) Preferanse for og læring av aminosyrer i larve Drosophila. Biol Open 6:365–369.

Kudow N, Kamikouchi A, Tanimura T (2019) Mykhetsføling og læring i Drosophila-larver. J Exp Biol 222:jeb196329.

Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC (2012) Input-spesifikk kontroll av belønning og aversjon i det ventrale tegmentale området. Nature 491:212–217.

Lane BJ, Kick DR, Wilson DK, Nair SS, Schulz DJ (2018) Dopamin opprettholder nettverkssynkroni via direkte modulering av gap-junctions i krepsdyrets hjerteganglion. Elife 7:e39368.

Li HH, Kroll JR, Lennox SM, Ogundeyi O, Jeter J, Depasquale G, Truman JW (2014) En GAL4-driverressurs for utviklings- og atferdsstudier på larve-CNS av drosophila. Cell Rep 8:897-908.

Liu C, Placais PY, Yamagata N, Pfeiffer BD, Aso Y, Friedrich AB, Siwanowicz I, Rubin GM, Preat T, Tanimoto H (2012) En undergruppe av dopaminnevroner signaliserer belønning for lukthukommelsei Drosophila. Nature 488:512–516.

Malaka R (1999) Modeller av klassisk kondisjonering. Bull Math Biol 61:33–83. Menegas W, Akiti K, Amo R, Uchida N, Watabe-Uchida M (2018)

Dopaminnevroner som rager til bakre striatum forsterker unngåelse av truende stimuli. Nat Neurosci 21:1421–1430.

Michels B, Saumweber T, Biernacki R, Thum J, Glasgow RD, Schleyer M, Chen YC, Eschbach C, Stocker RF, Toshima N, Tanimura T, Louis M, Arias-Gil G, Marescotti M, Benfenati F, Gerber B ( 2017) Pavlovsk kondisjonering av larve Drosophila: en illustrert, flerspråklig, praktisk håndbok for assosiativ læring av lukt-smak hos larver. Front Behav Neurosci 11:45.

Oranth A, Schultheis C, Tolstenkov O, Erbguth K, Nagpal J, Hain D, Brauner M, Wabnig S, Steuer Costa W, McWhirter RD, Zels S, Palumbos S, Miller DM III, Beets I, Gottschalk A (2018) Mat sensasjon modulerer bevegelse ved dopamin og nevropeptidsignalering i et distribuert nevronalt nettverk. Neuron 100:1414– 1428.e1410.

Owald D, Waddell S (2015) Olfaktorisk læring forvrider soppkroppens produksjonsveier for å styre atferdsvalg i Drosophila. Curr Opin Neurobiol 35:178–184.

Owald D, Felsenberg J, Talbot CB, Das G, Perisse E, Huetteroth W, Waddell S (2015) Aktiviteten til definerte soppkroppsutgangsnevroner ligger til grunn for lært luktatferd i Drosophila. Neuron 86:417–427.

Paisios E, Rjosk A, Pamir E, Schleyer M (2017) Vanlige mikroadferdsmessige "fotavtrykk" av to distinkte klasser av betinget aversjon. Lær Mem 24:191–198.

Pauls D, Selcho M, Gendre N, Stocker RF, Thum AS (2010) Drosophila-larver etablerer appetittive luktminner via soppkroppsnevroner av embryonal opprinnelse. J Neurosci 30:10655-10666.

Perisse E, Owald D, Barnstedt O, Talbot CB, Huetteroth W, Waddell S (2016) Aversiv læring og appetittvekkende motivasjon veksler mellom feed-forward-hemming i Drosophila-soppkroppen. Neuron 90:1086-1099.

Pfeiffer BD, Jentt A, Hammonds AS, Ngo TT, Misra S, Murphy C, Scully A, Carlson JW, Wan KH, Laverty TR, Mungall C, Svirskas S, Kadonaga JT, Doe CQ, Eisen MB, Celniker SE, Rubin GM (2008) Verktøy for nevroanatomi og nevrogenetikk i Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 105:9715–9720.

Pfeiffer BD, Ngo TT, Hibbard KL, Murphy C, Jenett A, Truman JW, Rubin GM (2010) Forfining av verktøy for målrettet genuttrykk i Drosophila. Genetikk 186:735–755.

Placais PY, Trannoy S, Friedrich AB, Tanimoto H, Preat T (2013) To par soppkroppsefferente nevroner kreves for appetittfull langtidsminnehenting i Drosophila. Cell Rep 5:769–780.

Rescorla RA, Wagner AR (1972) En teori om Pavlovsk kondisjonering: Variasjoner i effektiviteten til forsterkning og ikke-forsterkning. I: Klassisk betinging: II. Aktuell forskning og teori (Black AH, Prokasy WF, red.), s. 64–99. New York: Appleton-Century-Crofts.

Rohwedder A, Pfitzenmaier JE, Ramsperger N, Apostolopoulou AA, Widmann A, Thum AS (2012) Næringsverdiavhengige og næringsverdiuavhengige effekter på Drosophila melanogaster larveadferd. Chem Senses 37:711–721.

Rohwedder A, Wenz NL, Stehle B, Huser A, Yamagata N, Zlatic M, Truman JW, Tanimoto H, Saumweber T, Gerber B, Thum AS (2016) Fire individuelt identifiserte parede dopaminnevroner signaliserer belønning i larven Drosophila.Curr Biol 26 :661–669.

Roy S, Field GD (2019) Dopaminerg modulering av retinal prosessering fra stjernelys til sollys. J Pharmacol Sci 140:86–93.

Saumweber T, Husse J, Gerber B (2011) Medfødt attraktivitet og assosiativ læreevne av lukt kan dissosieres i larve Drosophila. Chem Senses 36:223–235.

Saumweber T, Rohwedder A, Schleyer M, Eichler K, Chen YC, Aso Y, Cardona A, Eschbach C, Kobler O, Voigt A, Durairaja A, Mancini N, Zlatic M, Truman JW, Thum AS, Gerber B (2018) Funksjonell arkitektur for belønningslæring i soppkroppens ytre nevroner av larve Drosophila. Nat Commun 9:1104.

Scherer S, Stocker RF, Gerber B (2003) Olfaktorisk læring i individuelt analyserte Drosophila-larver. Lær Mem 10:217–225.

Schipanski A, Yarali A, Niewalda T, Gerber B (2008) Atferdsanalyser av sukkerbehandling i valg, fôring og læring i larve Drosophila. Chem Senses 33:563–573.

Schleyer M, Saumweber T, Nahrendorf W, Fischer B, von Alpen D, Pauls D, Thum A, Gerber B (2011) En atferdsbasert kretsmodell for hvordan utfallsforventninger organiserer innlært atferd hos larve Drosophila. Lær Mem 18:639–653.

Schleyer M, Diegelmann S, Michels B, Saumweber T, Gerber B (2013) 'Beslutningstaking' i larve Drosophila. I: Invertebrate learning and memory (Menzel R, Benjamin P, eds), s 41–55. Amsterdam: Elsevier.

Schleyer M, Miura D, Tanimura T, Gerber B (2015a) Lære den spesifikke kvaliteten på smaksforsterkning i larve Drosophila. Elife 4:e04711.

Schleyer M, Reid SF, Pamir E, Saumweber T, Paisios E, Davies A, Gerber B, Louis M (2015b) Virkningen av luktbelønningsminne på kjemotaksi i larve Drosophila. Lær Mem 22:267–277.

Schleyer M, Fendt M, Schuller S, Gerber B (2018) Assosiativ læring av stimuli paret og uparet med forsterkning: evaluering av bevis fra larver, fluer, bier og rotter. Front Psychol 9:1494.

Schroll C, Riemensperger T, Bucher D, Ehmer J, Voller T, Erbguth K, Gerber B, Hendel T, Nagel G, Buchner E, Fiala A (2006) Lysindusert aktivering av distinkte modulerende nevroner utløser appetittvekkende eller aversiv læring i Drosophila larver. Curr Biol 16:1741–1747.

Schultz W (2015) Nevronal belønning og beslutningssignaler: fra teorier til data. Physiol Rev 95:853–951.

Schwaerzel M, Monastirioti M, Scholz H, Friggi-Grelin F, Birman S, Heisenberg M (2003) Dopamin og oktopamin skiller mellom aversive og appetittive luktminner i Drosophila. J Neurosci 23:10495-10502.

Sejourne J, Placais PY, Aso Y, Siwanowicz I, Trannoy S, Thoma V, Tedjakumala SR, Rubin GM, Tchenio P, Ito K, Isabel G, Tanimoto H, Preat T (2011) Soppkroppsefferente nevroner som er ansvarlige for aversiv luktminne henting i Drosophila. Nat Neurosci 14:903–910.

Selcho M, Pauls D, Han KA, Stocker RF, Thum AS (2009) Rollen til dopamin i Drosophila larve klassisk olfactory condition. PLoS One 4: e5897.

Shuai Y, Hirokawa A, Ai Y, Zhang M, Li W, Zhong Y (2015) Dissekere nevrale veier for å glemme i Drosophila olfaktorisk aversiv hukommelse. Proc Natl Acad Sci USA 112:E6663–E6672.

Shyu WH, Chiu TH, Chiang MH, Cheng YC, Tsai YL, Fu TF, Wu T, Wu CL (2017) Nevrale kretsløp for langsiktig vannbelønninghukommelsebehandling i tørste Drosophila. Nat Commun 8:15230.

Strauch M, Hartenstein V, Andrade IV, Cardona A, Merhof D (2018) Annoterte dendrogrammer for nevroner fra larvefruktfluehjernen. I: Eurographics Workshop on Visual Computing for Biology and Medicine (Puig Puig A, Schultz T, Vilanova A, eds). Goslar: Eurographics Association

Sutton RS, Barto AG (1981) Mot en moderne teori om adaptive nettverk: forventning og prediksjon. Psychol Rev 88:135–170.

Takemura SY, Aso Y, Hige T, Wong A, Lu Z, Xu CS, Rivlin PK, Hess H, Zhao T, Parag T, Berg S, Huang G, Katz W, Olbris DJ, Plaza S, Umayam L, Aniceto R , Chang LA, Lauchie S, Ogundeyi O, et al. (2017) A

koblingen til et lærings- og minnesenter i den voksne Drosophila-hjernen. Elife 6:e26975.

Thane M, Viswanathan V, Meyer TC, Paisios E, Schleyer M (2019) Modulasjoner av mikroatferd ved assosiativ minnestyrke i Drosophila-larver. PLoS One 4:e0224154.

Thum AS, Gerber B (2019) Connectomics and function of ahukommelsenettverk: soppkroppen til larven Drosophila. Curr Opin Neurobiol 54:146– 154. Tumkaya T, Ott S, Claridge-Chang A (2018) En systematisk gjennomgang av Drosophila korttidsminne genetikk: metaanalyse avslører robuste

reproduserbarhet. Neurosci Biobehav Rev 95:361–382.

Waddell S (2013) Forsterkningssignalering i Drosophila: dopamin gjør alt tross alt. Curr Opin Neurobiol 23:324–329.

Widmann A, Artinger M, Biesinger L, Boepple K, Peters C, Schlechter J, Selcho M, Thum AS (2016) Genetisk disseksjon av aversiv assosiativ luktlæring og hukommelse i Drosophila-larver. PLoS Genet 12:e1006378.

Widmann A, Eichler K, Selcho M, Thum AS, Pauls D (2018) Odor-taste learning in Drosophila larvae. J Insect Physiol 106:47–54.

Wu JK, Tai CY, Feng KL, Chen SL, Chen CC, Chiang AS (2017) Langtidshukommelse krever sekvensiell proteinsyntese i tre undergrupper av soppkroppsutgangsneuroner i Drosophila.Sci Rep 7:7112.

Yarali A, Nehrkorn J, Tanimoto H, Herz AV (2012) Hendelsestiming i assosiativ læring: fra biokjemisk reaksjonsdynamikk til atferdsobservasjoner. PLoS One 7:e32885.