DEL Ⅱ: Konfoundere for nyrekreft og nyretubulusumor
Mar 13, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C Hard
Inkludering av svulster av spontan opprinnelse i endelige tumortellinger:
Målet med å utføre 2-års bioassays er å fastslå langsiktig sikkerhet for en testartikkel, spesielt for å eliminere muligheten for menneskelig eksponering for midler med kreftfremkallende aktivitet. Ved å gjøre dette er det også viktig å unngå inkludering av eventuelle neoplasmer av spontan opprinnelse i den endelige tumortellingen, noe som vil resultere i et unøyaktig antall fordi svulster som ikke er relatert til kjemisk behandling vil bli inkludert. Følgelig rettes oppmerksomheten mot en fenotypisk særegen svulst hos rotter og en disposisjon for dannelse av cystisk tubuli som forfatteren har møtt hos CD-1-mus. Amfofil-vakuolær svulst hos rotter: Hos rotter er det en spontannyre tubulisvulstsom har blitt fullt anerkjent bare de siste 20 årene. Denne neoplasmen har karakteristisk epitelmorfologi som muliggjør at den kan skilles franyreneoplasmersom induseres av nyrekreftfremkallende stoffer. Dette er spontantnyre tubulisvulst, kalt amfofil-vakuolær (AV) tumor, har blitt påtruffet i langtidsstudier utført i USA, Europa, Storbritannia og Japan. Det forekommer hos rotter av forskjellige stammer inkludert Fischer 344, Sprague-Dawley og Wistar stammer9,10, og påvirker begge kjønn. Forfatteren ble først klar over denne karakteristiske neoplasmen i 1994 i 90-dagstoksisitetsstudier11, selv om den også var rapportert av andre grupper12. Thurman et al12-rapporten var mest betydningsfull fordi den identifiserte at disse neoplasmene kunne forekomme hos søppelkamerater, noe som tyder på at denne spredningen kan ha en genetisk basis.
Cistanche er bra for nyretubulisvulst
Den særegne morfologien inkluderer velutviklede, ofte store, epitelceller med eosinofil eller amfofil fargekarakter, og cytoplasmatiske vakuoler. Vakuolene kan være intracellulære vakuoler eller representere minilumendannelse der vakuolens omkrets er bidratt av flere naboceller. Kjernene er ofte ganske store og kan inneholde en hypertrofisk kjerne. Svulstene kan være adenomer eller karsinomer. De ser ut til å oppstå i cortex, fra foci av atypisk hyperplasi. Med vekst utvikler karsinomer som veldefinerte lobuler av tumorceller, ofte med et sentralt område av celledegenerasjon. Karsinomer stikker ut franyreoverflaten, og deres bredeste del er i cortex. Vanligvis strekker svulsten seg på en avsmalnende, kileformet måte ned i de ytre og indre stripene på den ytre medulla. Noen ganger utvikler basofile lobuler, men undersøkelse av hele svulstområdet avslører vanligvis den særegne, fargingen og vakuolære karakteren i deler. Det er ingen oversikt over at denne tumorfenotypen er i stand til å metastasere.
fordel med cistanche: forbedre nyrefunksjonen
Forekomsten av denne tumortypen ble studert i detalj i arkivetnyrevevholdt i NTP-arkivet9. Dette arkivet hadde 150 langtidsstudier der nyretubulisvulster var registrert, som representerte en samling på rundt 90,000 rotter, hovedsakelig Fischer 344-stamme. Av disse rottene hadde 1012 blitt diagnostisert med ennyretubulisvulst. Histologisk ny undersøkelse av hver av disse svulstene viste at halvparten av studiene med denne diagnosen (74) hadde minst én svulst med AV-fenotypen. Så neoplasmen er uvanlig med ca. 0.1 prosent forekomst i 2-årsstudier, men påtreffes relativt ofte i ca. 50 prosent av langtidsstudiene diagnostisert mednyre tubulisvulster. Ingen av lesjonene i denne undersøkelsen av 74 studier hadde metastasert. De fleste studier med AV-svulster hadde en enkelt svulst av denne typen, men antallet AV-svulster i en studie varierte fra 1 til 5. Denne fordelingen antydet igjen at et enkelt kull i studien kan ha hatt en genetisk defekt. Statistisk analyse av dataene fra denne histologiske gjennomgangen viste at den karakteristiske tumortypen var spontan og ikke hadde noen assosiasjon med kjemisk eksponering.nyresvulstteller i kreftbioassays, men bør registreres separat.
Enkeltkarsinomet i høydose-hannene i NTP-quercetin-studien var utvilsomt av AV-fenotypen (figur 5) og derfor av spontan opprinnelse. Ved å oppsummere antall quercetin-relaterte neoplastiske lesjoner, ekskludert CPN-proliferative foci, og AV-lesjoner, var det en beskjeden økning i foci av preneoplasi og adenomer, men ingen karsinomer hos høydose hannrotter. Den beskjedne økningen i foci av atypisk tubulushyperplasi og adenomer var assosiert med CPN-eksaserbasjon.
Fig. 5. Et typisk tverrsnitt av karsinomet i høydosehannene i quercetinstudien. Svulsten er preget av veldefinerte lobuler av amfofile og vakuolerte celler med sentral degenerasjon. Det er utvilsomt en AV-svulst som bør utelukkes fra testartikkel-indusert tumortelling. (Med tillatelse av og tilpasset fra Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Cystiske tubuli i CD--1-musen:Ved flere anledninger har denne forfatteren møtt en disposisjon i CD--1-musen for å utvikle ensom eller sporadisk cystisknyretubulii cortex (Hard GC, upubliserte observasjoner). Denne situasjonen ser ut til å føre til utvikling av renale tubuli adenomer og banale karsinomer. Svulstene er svakt basofile og lokalisert til å begynne med i cortex, hvor de sporadiske cystiske tubuli er lokalisert. I en studie var det mellomstadier av hyperplasi og tidlig adenomdannelse i cystiske tubuli, noe som ga en klar sammenheng mellom cystisk tubuli og nyretubuli neoplasi. Forekomsten av cystiske tubuli korrelerte imidlertid ikke med eksponering for testartikkelen, men skjedde spontant i alle grupper, inkludert kontrollmus. Svulstene var mest utbredt hos høydose hannmusene, men dette var en svært høy dose som oversteg regulatoriske retningslinjer for høydosevalg. En så høy eksponering vil sannsynligvis resultere i metning av metabolske veier, noe som resulterer i svært forskjellige metabolske profiler fra de som forekommer under realistiske eksponeringsforhold, og dermed disponere for biologisk stress13,14,15. I tillegg induserte ikke testartikkelen noen patologisk indikasjon på nyretubulicelleskade på noe tidspunkt, inkludert eksponeringer etter 4 uker, 52 uker og 104 uker. Det var heller ingen økt mitotisk respons inyretubuli, som ville ha skjedd hvis det hadde vært noen kjemisk indusert kompenserende aktivitet for å erstatte kjemisk skadet tubuliepitel. Det ble konkludert med at nyretubuli-neoplasmene i denne musestudien skyldtes spontan utvikling av cystiske tubuli med unormal celleforing, sannsynligvis som et resultat av en genetisk aberrasjon. Dette tilfellet representerer et annet eksempel på spontan utvikling av nyretubulisvulster som ikke skal tilskrives en testartikkelrespons.
cistanche-ekstrakt forbedrer nyrefunksjonen
Karyomegali:En markant forstørret kjerne i ennyretubulicelle (figur 6), kjent som karyomegali, har lenge blitt sett på som et uheldig funn som kan forutsi utviklingen avnyretubulisvulsterog identifisere de induserende kjemikaliene som potensielle nyrekreftfremkallende stoffer16, 17, 18, 19, 20. En litteraturgjennomgang av karyomegali hos laboratoriedyr og mennesker ble utført i 2018 av forfatteren21. Minst 50 kjemikalier/stoffer er rapportert å indusere denne kjernefysiske endringen hos rotter, men det er en mye mindre vanlig forekomst hos mus og andre laboratoriedyr21. En rekke kjemikalier som induserer denne endringen hos rotter gir ikke samme effekt hos andre arter. Av spesiell styrke hos rotter er matkomponenten lysinoalanin og mykotoksin, ochratoksin A. Begge disse forbindelsene har blitt testet i andre laboratoriedyrarter, med negative resultater. Å mate en for høy dose lysinoalanin, 10,000 ppm til sveitsiske mus, var nødvendig for å fremkalle en minimal respons av karyomegali hos denne arten sammenlignet med 50 ppm hos rotte 22. En gjennomgang av litteraturen indikerer at rotten har en disposisjon for å utvikle karyomegali som en respons på kjemisk toksisitet21. Denne litteraturgjennomgangen viste også at karyomegali i rottenyrene ikke er en pålitelig prediktor fornyresvulstutvikling.
Fig. 6. Karyomegali i nyretubuli er en unormalt forstørret tubuluscellekjerne. Det anbefales at denne diagnosen reserveres for kjerner av oktoploide eller høyere. (Med tillatelse fra og tilpasset fra Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Den beskjedne økningen i renal tubuli nukleær størrelse er ikke begrenset til kjemisk eksponering, men forekommer også under noen fysiologiske forhold. Det har vært kjent i mange tiår at kjernevolum generelt dobles med hver økning i ploiditetsnivå 23. I løpet av cellesyklusen er det en endring i ploiditet fra 2n til 4n i DNA-syntese (S)-fasen, som vedvarer inn i G2 fase. Det er også en økning i nukleær størrelse (opp til dobling) ved patologiske tilstander som midlertidig nyreiskemi 24 og etter ensidig nefrektomi25. Derfor må terskelen for å diagnostisere renal tubuli karyomegali settes til et nivå av ploiditet som skiller det unormale fra det normale. Det foreslås at denne terskelen er minst 4x normal tubulus kjernestørrelse (oktoploid) for diagnostisering av renal tubuli karyomegali.
Karyomegali er sjelden i menneskelige nyrer, og de sporadiske tilfellene observert ved nyrebiopsi eller obduksjonsvev er fra pasienter med en genetisk tilstand som kalles karyomegalisk interstitiell nefritt (KIN). Denne tilstanden ble vist av Zhou og 43 medforfattere26 å være forårsaket av en autosomal recessiv mutasjon av FAN1-genet, proteinet som fungerer i reparasjonen av DNA-interstitielle tverrbindinger innenfor Fanconi-anemi DNA-skaderesponsveien. Karyomegali i den menneskelige nyren har også av og til blitt observert hos HIV-pasienter som har fått det antivirale legemidlet tenofovir, men denne sammenhengen ser ut til å være inkonsekvent27. Selv om rotten er unikt disponert for å reagere på kjemisk indusert toksisk skade med renal tubuli karyomegali, er renal tubuli karyomegali hos rotte ikke konsekvent assosiert med utvikling av renal tubuli svulster eller deres forløpere21. Derfor anses karyomegali i rottenyre å være en unøyaktig prediktor for kjemikaliers nyrekreftfremkallende potensial.
cistanche flavonoider anti-tumor og anti-kreft
Referanser
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A og Gaylor DW. Spontant nyretubulikarsinom hos Fischer 344 rottekullkamerater. Veterinær Pathol. 32: 419-422. 1995.
11. Teller JL og Goodman JI. Prinsipper som ligger til grunn for dosevalg og ekstrapolering fra kreftfremkallende bioassay: dose påvirker mekanismen. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B og Timchalk C. Oppkjøpet og anvendelsen av absorpsjon, distribusjon, metabolisme, og utskillelsesdata (ADME) i kjemikaliesikkerhetsvurderinger i landbruket. Crit rev Toxicol. 36: 9-35. 2006.
13. Buss JS. "Dosen gjør giften": nøkkelimplikasjoner for virkemåten (mekanistisk) forskning i et 21. toksikologisk paradigme. Current Opin Toxicol. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Histokjemiske endringer i rottelever ved Senecio og tioacetamidforgiftning. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ og Saunders LZ. Tungmetallnefropati hos gnagere. Veterinær Pathol. Suppl 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH og Kramer RA. Sekvensiell morfologisk analyse av nefrotoksisiteten produsert hos rotter ved enkeltdoser av klorozotocin. Toxicol Pathol. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N, og 6 andre. Fenacetin fungerer som en svak genotoksisk forbindelse, fortrinnsvis i nyrene til Xpa-mus som mangler DNA-reparasjon. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Nasjonalt toksikologiprogram Ikkeoplastisk lesjonsatlas. Research Triangle Park, NC. National Toxicology Program, NIEHS, NIH. 2015.
19. Hard GC. En kritisk gjennomgang av renal tubuli karyomegali i ikke-kliniske sikkerhetsevalueringsstudier og dens betydning for menneskelig risikovurdering. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P og Beems RB. Toksikologiske aspekter ved alkalibehandling av matproteiner, I: Biokjemiske aspekter av ny proteinmat. Symposium 3. 1978.
21. Snarere LJ. Betydningen av kjernefysisk størrelse i fysiologiske og patologiske prosesser. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Cain H, Fazekas S, and Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" under der Regeneration. Virchows buesti Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A og 41 andre. Fan1-mutasjoner forårsaker karyomegalisk interstitiell nefritt, og knytter kronisk nyresvikt til reparasjon av defekt DNA-skade. Natur Genet. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F, og Molina JM. Tenofovir-relatert nefrotoksisitet hos humant immunsviktvirus-infiserte pasienter: tre tilfeller av nyresvikt, Fanconi syndrom og nefrogen diabetes insipidus. Clin Infect Dis. 36: 1070-1073. 2003.
