Del Ⅱ Meta-analyse av effekten og sikkerheten til finerenon ved diabetisk nyresykdom
May 15, 2023
Resultater
1. Kjennetegn ved de inkluderte studiene
Det detaljerte flytskjemaet for studievalg er presentert i figur 1. Totalt 197 artikler ble screenet etter tittel og sammendrag etter fjerning av duplikater, hvorav 6 ble videre gjennomgått i fullteksten [16, 22–25]. Fire RCT ble til slutt inkludert i denne metaanalysen [16, 22, 23, 26]. To studier sammenlignet en daglig dose på 2,5–20 mg finere enon med placebo [16, 22], og de to andre studiene sammenlignet en daglig dose på 10 20 mg finere enon med placebo [23, 26]. De detaljerte egenskapene til studiene er presentert i tabell 1. Risikoen for skjevhet ble evaluert ved å bruke RevMan 5.3 for den generelle kvaliteten på de inkluderte artiklene (fig. 2). De manglende dataene til UACR resulterte i en høy risiko for skjevhet av ufullstendige utfallsdata i Bakris 2020 [23]. Alle fire studiene ble sponset av det samme selskapet som utviklet Finer Enone, noe som kan føre til potensielle økonomiske interessekonflikter.
2. Primære resultater: UACR og eGFR
Med de ekstraherte dataene fra den endrede UACR fra baseline til oppfølgingstid, samlet vi resultatene av finerenon ved forskjellige doser i studiene av Bakris et al. [16] og Katayama et al. [22], som data for finerenongruppen. Modellen med faste effekter ble brukt fordi det ikke var noen signifikant heterogenitet (p=0.46, I 2=0 prosent ). Den samlede analysen av fire RCT-er avslørte en signifikant reduksjon i endring av UACR fra baseline i gruppen med finere enone sammenlignet med placebogruppen (MD: -0.3{{10}}; 95 prosent CI [−0.33, −0.27], p=0.46, I 2=0 prosent ) (p < 0.05) (fig. 3a). Dataene til UACR i de fire RCT-ene var stabile som bevist ved sensitivitetsanalyse (fig. 4).
3. Sekundært utfall: Uønskede hendelser
Det var ingen signifikant heterogenitet i utfallet av uønskede hendelser (p {{0}}.94, I 2=0 prosent ), og derfor ble modellen med faste effekter brukt. Det var ingen forskjell mellom de finere enon- og placebogruppene i bivirkninger rapportert i de fire RCT-ene (RR: 1.00; 95 prosent KI [0.98, 1.01], p=0.94, I { {12}} prosent ) (p=0.65) (fig. 5a). De samlede resultatene fra fire RCT-er viste at bivirkninger relatert til hyperkalemi var mer vanlige i gruppen med finere enon enn i placebogruppen (RR: 2,03; 95 prosent KI [1,83, 2,26], p=0.95, I2{{0}} prosent ) (p < 0,05) (fig. 5b). Sensitivitetsanalyse viste at data om uønskede hendelser var stabile (fig. 4).
Diskusjon
Den kliniske fase III-studien for finere enone (BAY 94- 8862), en ny generasjon av den ikke-steroide mineralokortikoid-antagonisten, ble avsluttet i 2021 for undersøkelse av nyre- og CV-utfall hos T2D-pasienter med CKD. Til tross for mangelen på forsøk på finere enon ved behandling av DKD, inkluderte vår studie fire RCT-er (ARTS-DN, ARTS-DN Japanese, FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD) som involverte 13 945 pasienter. Sammenhengen mellom albuminuri og forverret nyrefunksjon ved diabetisk nefropati er bekreftet [27–29]. I denne metaanalysen viste pasienter behandlet med finere enon en signifikant reduksjon i endring av UACR fra baseline, noe som indikerte at finere enon kunne bremse progresjonen av CKD ved å redusere albuminuri ved diabetes. I mellomtiden viste ARTSDN-studien at finere enon induserte en doseavhengig reduksjon i UACR [16]. Selv om risikoen for eGFR-reduksjon i gruppen med finere enoner var lavere enn i placebogruppen, ble et interessant fenomen observert i vår forskning. Endringen av eGFR i den finere enongruppen var lik den i placebogruppen i 90-dagsobservasjonen og FIGARO-DKD (med en gjennomsnittlig eGFR på henholdsvis 66 og 68 ml/min/1,73 m2) [16 , 22, 26], men pasienter behandlet med finere enon hadde lavere risiko for eGFR-reduksjon sammenlignet med de som fikk placebo i FIDELIO-DKD (med en gjennomsnittlig eGFR på 44 mL/min/1,73 m2) [23], noe som tyder på at behandling av finere enone kan forsinke forverringen av nyrefunksjonen hos T2D-pasienter med moderat kronisk nyresykdom.
Tidligere studier har rapportert renobeskyttelse av finere enon hos pasienter med kronisk hjertesvikt og mild til moderat kronisk nyresykdom [14, 30, 31] gjennom dets antiinflammatoriske og antifibrotiske effekter [15, 17, 18, 32]. Kolkhof et al. [15] illustrerte at den antiinflammatoriske og antifibrotiske markøren, osteopontin, ble doseavhengig redusert av finere enon i hjertevev hos deoksykortikosteronacetat-/saltbehandlede rottene, og proteinuri ble også doseavhengig redusert. En annen studie viste at finere enon forbedret albuminuri og normaliserte endoteldysfunksjon i aorta til München Wistar Frömter-rotter ved å øke endotelial NO-tilgjengelighet [33]. Nylig er de mulige potensielle mekanismene til finere enone i kardiovaskulære og nyresykdommer fortsatt under studier.
Klikk her for å vitehvordan Cistanche fordeler nyrene
Til tross for ingen forskjell mellom finere enon og placebo i bivirkninger, var risikoen for hyperkalemi høyere i gruppen med finere enon enn i placebogruppen. Forekomsten av hyperkalemi var lik i finerenon- og placebogruppene under 90-dagsobservasjonen, men høyere i finerenongruppen i langtidsobservasjonen. Vi vurderte at deltakere i FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD fikk en høyere dose (10 eller 20 mg/dag) av finere enon, noe som kunne indusere mer reabsorpsjon av kalium i forbindelsesrørene og kortikale samlekanaler i nyrene [34–36 ]. Likevel var forekomsten av hyperkalemi forårsaket av finere enon (10 mg/dag) lavere enn for spironolakton eller eplerenon (25–50 mg/dag) [19]. Tilsvarende ga en dose på 10 mg/dag av finere enon også bedre beskyttende effekter på det kardiovaskulære systemet sammenlignet med spironolakton eller eplerenon i en dose på 25–50 mg/dag [37]. Til tross for den høyere forekomsten av hyperkalemi i gruppen med finere enoner rapportert av FIDELIO-DKD og FIGARO-DKD, forekom ingen dødelig hyperkalemi-relatert hendelse. Et annet funn var at sammenlignet med FIGARO-DKD var forekomsten av hyperkalemi høyere i gruppen med finere enoner i FIDELIO-DKD. Pasienter med moderat kronisk nyresykdom ved baseline utgjorde 88 prosent i FIDELIODKD, men 38 prosent i FIGARO-DKD. Videre var det ingen begrensning på kosttilskudd kalium i den kliniske studien, og ignorerte deltakerne med moderat nyresvikt. Derfor, for pasienter med T2D og kronisk nyresykdom behandlet med finere enon, bør oppmerksomhet rettes mot rutinemessig overvåking av serumkalium og diettkaliumbegrensninger.
Begrensningen til denne metaanalysen ligger i det lille antallet inkluderte studier og mangelen på data om noen resultater som blodtrykk. Vår studie konsentrerte seg utelukkende om effekten av finere enon på nyrefunksjonen, men heldigvis har en multisenter fase III RCT av FIGARODKD vist effekten av finere enon på CV hos T2D-pasienter med CKD [26, 36]. I tillegg ble alle de fire RCT-ene inkludert i vår forskning finansiert av det samme selskapet som produserte stoffet (finere enone), noe som kan føre til økonomiske interessekonflikter og risiko for skjevhet i prøveresultatene og samlet resultater i en metaanalyse. Vi ser frem til flere og flere kliniske studier med fokus på effekten og sikkerheten til finere enone i behandlingen av DKD.
Standardisert Cistanche
Konklusjon
Finerenon har en gunstig effekt på UACR hos pasienter med T2D og kronisk nyresykdom og kan også lindre forverring av nyrefunksjonen hos pasienter med moderat kronisk nyresykdom ved langvarig bruk. Risikoen for hyperkalemi var høyere i gruppen med finere enone sammenlignet med placebo; det var imidlertid ingen forskjell i risikoen for generelle bivirkninger.
Effekten og sikkerheten til Cistanche-ekstrakt ved diabetisk nefropati
Diabetisk nefropati er en stor komplikasjon av diabetes som påvirker nyrene, og i noen tilfeller fører til nyresvikt. Det er økende interesse for potensialet til naturlige produkter som Cistanche for å håndtere diabetisk nefropati på grunn av deres antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper.
Cistanche er en urt som har blitt brukt i tradisjonell kinesisk medisin i århundrer. Cistanche-ekstrakt inneholder flere bioaktive forbindelser, inkludert fenyletanoidglykosider, iridoider og lignaner. Disse forbindelsene har vist seg å ha forskjellige terapeutiske fordeler, inkludert antiinflammatoriske, antimikrobielle og antitumoreffekter.
Studier har vist at Cistanche-ekstrakt kan være effektivt for å håndtere diabetisk nefropati. I en studie ble diabetiske rotter behandlet med Cistanche-ekstrakt i 12 uker, og det ble sett forbedringer i nyrefunksjonen. Spesielt ble Cistanche funnet å redusere nivåene av albuminuri og serumkreatinin, som er markører for nyreskade. En annen studie viste at Cistanche-ekstrakt hadde beskyttende effekter mot nyreskade hos type 2 diabetiske rotter ved å redusere oksidative stressmarkører.
Cistanche kosttilskudd
Cistanche-ekstrakt virker ved å redusere oksidativt stress i nyrene, som spiller en nøkkelrolle i utviklingen og progresjonen av diabetisk nefropati. Oksidativt stress oppstår når det er ubalanse mellom produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) og kroppens evne til å nøytralisere dem. ROS kan forårsake skade på celler og vev, og føre til betennelse og vevsskade. Cistanches antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper bidrar til å redusere oksidativt stress og betennelse i nyrene, og fremmer generell bedre helse.
I tillegg har studier vist at Cistanche-ekstrakt har andre fordeler som kan bidra til å fremme generell helse hos personer med diabetisk nefropati. For eksempel har det vist seg å forbedre blodlipidprofiler, redusere blodsukkernivået og forbedre insulinfølsomheten, som alle er viktige faktorer for å håndtere diabetes og dens komplikasjoner.
Når det gjelder sikkerhet, er Cistanche-ekstrakt generelt trygt for bruk som en komplementær terapi for å håndtere diabetisk nefropati. Ingen signifikante bivirkninger er rapportert i studiene gjort så langt. Imidlertid er mer forskning nødvendig for å bestemme den langsiktige sikkerheten til Cistanche-ekstrakt og dets optimale doser og behandlingsprotokoller for personer med diabetisk nefropati.
Avslutningsvis viser Cistanche-ekstrakt lovende som en trygg og effektiv terapi for å håndtere diabetisk nefropati på grunn av dets antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper. Studier har vist at det kan forbedre nyrefunksjonen og bidra til å redusere oksidativt stress og betennelse. Mens mer forskning er nødvendig for å etablere dens langsiktige sikkerhet og effekt, ser det ut til å ha potensiale som en komplementær terapi for personer med diabetisk nefropati.
Tørr Cistanche
Referanser
1 Garcia-Garcia G, Jha V. CKD i vanskeligstilte befolkninger. J Nephrol. 2015 feb;28(2): 1–5.
2 Xie Y, Bowe B, Mokdad AH, Xian H, Yan Y, Li T, et al. Analyse av Global Burden of Disease-studien fremhever de globale, regionale og nasjonale trendene innen epidemiologi av kronisk nyresykdom fra 1990 til 2016. Nyre Int. 2018 sep;94(3):567–81.
3 Luyckx VA, Cherney DZI, Bello AK. Forebygging av CKD i utviklede land. Kidney Int Rep. 2020 Mar;5(3):263–77.
4 Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, et al. Globale og regionale anslag for diabetesprevalens for 2019 og anslag for 2030 og 2045: resultater fra International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9. utgave. Diabetes Res Clin Practice. 2019 Nov;157:107843.
5 Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetisk nyresykdom: en rapport fra en ADA-konsensuskonferanse. Diabetes omsorg. 2014 oktober; 37(10):2864–83.
6 de Boer IH, Rue TC, Hall YN, Heagerty PJ, Weiss NS, Himmelfarb J. Temporale trender i forekomsten av diabetisk nyresykdom i USA. JAMA. 22. juni 2011; 305(24):2532–9.
7 Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Nyresykdom og økt dødelighetsrisiko ved type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2013 februar; 24(2):302–8.
8 Wang K, Hu J, Luo T, Wang Y, Yang S, Qing H, et al. Effekter av angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensin II-reseptorblokkere på dødelighet av alle årsaker og nyreutfall hos pasienter med diabetes og albuminuri: en systematisk oversikt og metaanalyse. Nyre Blood Press Res. 2018;43(3):768–79.
9 Foreningen AD. Mikrovaskulære komplikasjoner og fotpleie: standarder for medisinsk behandling ved diabetes-2020. Diabetes omsorg. 2020 Jan; 43(Suppl 1):S135–51.
10 Fernandez-Fernandez B, Sarafidis P, Kanbay M, Navarro-González JF, Soler MJ, Górriz JL, et al. SGLT2-hemmere for ikke-diabetisk nyresykdom: legemidler for å behandle CKD som også forbedrer glykemisk. Clin Kidney J. 2020 okt; 13(5):728–33.
11 Wada T, Mori-Anai K, Kawaguchi Y, Katsumata H, Tsuda H, Iida M, et al. Nyre-, kardiovaskulære og sikkerhetsresultater av canagliflozin hos pasienter med type 2-diabetes og nefropati i øst- og sørøstasiatiske land: resultater fra CREDENCE-studien. J Diabetes Investig. 2022 Jan;13(1):54–64.
12 Bärfacker L, Kuhl A, Hillisch A, Grosser R, Figueroa-Pérez S, Heckroth H, et al. Discovery of BAY 94-8862: en ikke-steroid antagonist av mineralokortikoidreseptoren for behandling av kardiorenale sykdommer. ChemMedChem. 2012 aug;7(8):1385–403.
13 Rico-Mesa JS, White A, Ahmadian-Tehrani A, Anderson AS. Mineralokortikoidreseptorantagonister: en omfattende gjennomgang av finere enon. Curr Cardiol Rep. 2020 10. september; 22(11):140.
14 Pitt B, Kober L, Ponikowski P, Gheorghiade M, Filippatos G, Krum H, et al. Sikkerhet og tolerabilitet av den nye ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonisten BAY 94-8862 hos pasienter med kronisk hjertesvikt og mild eller moderat kronisk nyresykdom: en randomisert, dobbeltblind studie. Eur Heart J. 2013 Aug;34(31):2453–63.
15 Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, Steinke W, Hartmann E, Bärfacker L, et al. Finerenone, en ny selektiv ikke-steroid mineralokortikoid reseptorantagonist beskytter mot kardiorenal skade hos rotter. J Cardiovasc Pharmacol. 2014 jul;64(1):69–78.
16 Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, Cooper ME, Gansevoort RT, Haller H, et al. Effekt av finere enon på albuminuri hos pasienter med diabetisk nefropati: en randomisert klinisk studie. JAMA. 2015 1. september;314(9):884–94.
17 Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY, Filippatos G, Nowack C, Pitt B. Steroidale og nye ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister ved hjertesvikt og kardiorenale sykdommer: sammenligning ved benk og seng. Handb Exp Pharmacol. 2017;243:271–305.
18 Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, et al. Selektiv mineralokortikoid reseptor kofaktormodulasjon som det molekylære grunnlaget for finere enons antifibrotiske aktivitet. Hypertensjon. 2018 april; 71(4): 599–608.
19 Pei H, Wang W, Zhao D, Wang L, Su GH, Zhao Z. Bruken av en ny ikke-steroid mineralokortikoid reseptorantagonist finere enone for behandling av kronisk hjertesvikt: en systematisk oversikt og meta-analyse. Medisin. 2018 april;97(16):e0254.
20 Fu Z, Geng X, Chi K, Song C, Wu D, Liu C, et al. Effekt og sikkerhet av finere enone hos pasienter med kronisk nyresykdom: en systematisk oversikt med metaanalyse og sekvensiell prøveanalyse. Ann Palliat Med. 2021 jul; 10(7):7428-39.
21 Higgins JPT. Cochrane-håndbok for systematiske gjennomganger av Interventions versjon 6.1. John Wiley & sønner; 2020.
22 Katayama S, Yamada D, Nakayama M, Yamada T, Miyoshi M, Kato M, et al. En randomisert kontrollert studie av finere enone versus placebo hos japanske pasienter med type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati. J Diabeteskomplikasjoner. 2017 apr;31(4):758–65.
23 Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Effekt av finere enone på utfall av kronisk nyresykdom ved type 2 diabetes. N Engl J Med. 3. desember 2020; 383(23):2219–29.
24 Filippatos G, Anker SD, Agarwal R, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Finerenon og kardiovaskulære utfall hos pasienter med kronisk nyresykdom og type 2 diabetes. Sirkulasjon. 9. februar 2021;143(6):540–52.
25 Filippatos G, Bakris GL, Pitt B, Agarwal R, Rossing P, Ruilope LM, et al. Finerenon reduserer nyoppstått atrieflimmer hos pasienter med kronisk nyresykdom og type 2 diabetes. J Am Coll Cardiol. 13. juli 2021;78(2):142– 52.
26 Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Kardiovaskulære hendelser med finere enone ved nyresykdom og type 2 diabetes. N Engl J Med. 9. desember 2021; 385(24):2252–63.
27 Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, Zoungas S, Pillai A, Jardine M, et al. Albuminuri og nyrefunksjon forutsier uavhengig kardiovaskulære og renale utfall ved diabetes. J Am Soc Nephrol. 2009 aug;20(8):1813–21.
28 Schmieder RE, Schutte R, Schumacher H, Böhm M, Mancia G, Weber MA, et al. Dødelighet og morbiditet om endringer i albuminuri, glukosestatus og systolisk blodtrykk: en analyse av ONTARGET- og TRANSCEND-studiene. Diabetologia. 2014 okt;57(10):2019–29.
29 Yamout H, Lazich I, Bakris GL. Blodtrykk, hypertensjon, RAAS-blokade og medikamentell behandling ved diabetisk nyresykdom. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 mai;21(3):281–6.
30 Filippatos G, Anker SD, Böhm M, Gheorghiade M, Køber L, Krum H, et al. En randomisert kontrollert studie av finere enon vs. eplerenon hos pasienter med forverret kronisk hjertesvikt og diabetes mellitus og/eller kronisk nyresykdom. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27): 2105–14.
31 Sato N, Ajioka M, Yamada T, Kato M, Miyoshi M, Yamada T, et al. En randomisert kontrollert studie av finere enone vs. eplerenon hos japanske pasienter med forverret kronisk hjertesvikt og diabetes og/eller kronisk nyresykdom. Circ J. 2016 apr 25;80(5):1113– 22.
32 Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, et al. Steroide og ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister i kardiorenal medisin. Eur Heart J. 2021 Jan 7;42(2):152–61.
33 González-Blázquez R, Somoza B, Gil-Ortega M, Martín Ramos M, Ramiro-Cortijo D, Vega-Martín E, et al. Finerenon demper endoteldysfunksjon og albuminuri i en kronisk nyresykdomsmodell ved å redusere oksidativt stress. Front Pharmacol. 2018; 9: 1131.
34 Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Mineralokortikoidreseptoraktivering og mineralkortikoidreseptorantagonistbehandling ved hjerte- og nyresykdommer. Hypertensjon. 2015 februar; 65(2):257–63.
35 Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Nowack C, et al. Design og grunnlinjekarakteristikker til det finere enonet for å redusere nyresvikt og sykdomsprogresjon i forsøk på diabetisk nyresykdom. Am J Nephrol. 2019;50(5):333–44.
36 Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Filippatos G, Nowack C, et al. Design og grunnlinjekarakteristikker til den finere enonen for å redusere kardiovaskulær dødelighet og sykelighet i forsøk på diabetisk nyresykdom. Am J Nephrol. 2019;50(5):345–56.
37 Pitt B, Pedro Ferreira J, Zannad F. Mineralokortikoidreseptorantagonister hos pasienter med hjertesvikt: nåværende erfaring og fremtidsperspektiver. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2017 Jan;3(1): 48–57.
Yaning Zhenga; Sheng Mab; Qiaomu Huanga; Yu Fanga; Hongjin Tana; Yong Chena; Cairong Lia, c.
en. Nefrologisk avdeling, Xianning Central Hospital, First Affiliated Hospital ved Hubei University of Science and Technology, Xianning, Kina;
b. Avdeling for anorektal, Xianning Central Hospital, First Affiliated Hospital ved Hubei University of Science and Technology, Xianning, Kina;
c. Xianning Medical College, Hubei University of Science and Technology, Xianning, Kina