Nyresykdomsmodulering av HDL

Nyresykdomseffekt på sirkulerende nivåer og sammensetning av HDL

Å erkjenne at HDL og dets komponenter filtreres og deretter brytes ned, resirkuleres eller skilles ut tyder på at nyresykdom svekker disse prosessene, og påvirker konsentrasjonen, sammensetningen og funksjonen til HDL-partikler. Dette konseptet er skissert i figur 2. De vanligste endringene i HDL-partikler isolert fra pasienter med CKD (HDLCKD) inkluderer reduserte nivåer av apoA-I, apoA-II, apoM, PON-1, serumamyloid A (SAA) , APC - ii, APC - iii, apoA-IV, albumin, lipoproteinassosiert fosfolipase A2 (Lp-PLA2), overflateaktivt protein B (SP-B) og 1-mikroglobulin/bicuculline forløpernivåer var forhøyet. Progressiv forverring av nyrefunksjonen parallelt med progressiv ødeleggelse av HDL-proteomet. for hver 15 ml/min / 1,73 m2 reduksjon i GFR var det en signifikant økning i retinolbindende protein 4 og APC - iii og en reduksjon i apoL1, CETP og vitronektin. Ytterligere forverring av nyrefunksjonen som krever dialyse endrer også HDL-proteomet. Pasienter som starter dialyse har således forhøyede inflammatoriske, aterosklerotiske og lipidmetabolske veimarkører, inkludert SAA1, SAA2, hemoglobin-b, bindende perlerelatert protein, CETP, PLTP og apoE. blant endringene i HDLCKD-proteomet er økningen i SAA den mest konsistente. SAA-nivåer har faktisk vist seg å korrelere negativt med den antiinflammatoriske styrken til HDL og å være assosiert med aktiveringen av den formylerte peptidreseptoren 2. Mekanismen for denne skadelige effekten er at SAA fortrenger apoA-I og PON1, og reduserer antioksidant og anti-inflammatorisk aktivitet av SAA-anriket HDL. Denne skadelige effekten er spesielt fremtredende når SAA står for 50 prosent av totalt HDL-protein. Symmetrisk dimetylarginin (SDMA) og dets strukturelle isomer av asymmetrisk dimetylarginin (ADMA), et endogent proteinmetyleringsprodukt assosiert med risiko for kardiovaskulær sykdom, har også vist seg å akkumulere med nedsatt nyrefunksjon. HDL-inneholdende SDMA fra CKD-pasienter interagerer med endotelcelletoll-lignende reseptor 2 for å øke NADP-avhengige reaktive oksygenarter (ROS) produksjon mens den hemmer endotelcelle nitrogenoksid (NO) biotilgjengelighet. Hos mus fører SDMA i HDL til hypertensjon og svekket vaskulær endotelisering etter skade på halspulsåren. HDL-assosiert SDMA fra barn med CKD hemmet NO-syntese, fremmet superoksidproduksjon, økt ekspresjon av vaskulært celleadhesjonsmolekyl 1 i aorta-endotelceller og hemmet makrofagkolesterolutstrømning. HDL-lipidsammensetningen ble også endret av CKD, og ​​økte triglyserider og lysofosfolipider samtidig som fosfolipider og kolesterol reduserte.

I tillegg til endringer i HDL-sammensetning, forårsaker CKD post-translasjonelle modifikasjoner av HDL. CKD øker myeloperoksidase (MPO) nivåer og aktivitet. MPO er et hemprotein frigitt av ROS-produserende leukocytter. MPO binder seg til og endrer HDL-funksjonen betydelig, inkludert å redusere abca1-mediert kolesterolutstrømning, aktivere LCAT og redusere endotelcelleoverlevelse. MPO-katalysert lipoproteinkarbamoylering inkluderer generering av cyanat (et produkt av urea) og e-karbamoyllysinhomoglykaner (HCit). Serum HCit og transkarbamylase albumin forutsier dødelighet hos dialysepasienter. oksidativt stress i alle faser av CKD øker også reaktive lipidaldehyder, slik som ketoaldehyder, inkludert den svært reaktive IsoLG. IsoLG addukterer lysinrester av proteiner, tverrbinder dem og endrer proteinfunksjonen. Vi har vist at ved IsoLG-modifisering av apoA-I, blir HDL-partikler dysfunksjonelle, noe som svekker evnen til apoA-I/HDL til å fremme kolesterolutstrømning fra makrofager og reduserer ikke bare evnen til HDL til å hemme cytokininduksjon, men øker også LPS- indusert IL-1b-uttrykk. Våre upubliserte data viser forhøyede IsoLG-nivåer i urin hos proteinuriske pasienter og dyremodeller, som er assosiert med urin-apoA-I, men ikke urinalbumin. Videre, som nevnt ovenfor, absorberes isoLG-modifisert apoA-I lettere av den proksimale tubuli enn umodifisert apoA-I, noe som kan forsterke de skadelige effektene av IsoLG-apoA-I i nyrenes interstitium, inkludert pro-fibrotisk remodellering. Post-translasjonell modifikasjon av glykosylering er en annen mekanisme som genererer dysfunksjonell HDLCKD, spesielt når CKD er assosiert med diabetes, noe som ytterligere reduserer LCAT-kolesterolforestring og PON1-nivåer. Den nåværende konsensus er at selv om CKD endrer proteomet og lipidomet til HDL, forutsier det kjente fotavtrykket til spesifikke komponenter av HDLCKD uomtvistelig harde kliniske endepunkter, som CVD, dødelighet eller CKD-progresjon. På den annen side er det rikelig med bevis på at funksjonen til HDLCKD er endret.

Klikk her for å kjøpeCistanche kosttilskudd

Nyresykdomseffekt på HDL-funksjonalitet

HDL-celle-kolesterolutstrømningskapasitet (CEC), en sentral prosess i omvendt kolesteroltransport, er svekket ved CKD. lavere CEC i CKD er assosiert med reduserte apoA-I, apoA-II og fosfolipider samt APC-iii og SAA (alle kjente faktorer som regulerer CEC). Avgjørende er at reduksjonen i CEC ikke nødvendigvis sammenfaller med dysfunksjonen til andre HDL-funksjoner. Faktisk, som nevnt i innledningen, ser HDL-inflammatorisk indeks ut til å være en invers prediktor for kardiovaskulære hendelser som er uavhengig av eksocytosekapasitet og HDL-c. Vi og andre forskere har vist at barn med CKD eller ESRD som trenger dialyse, uten langsiktige komorbiditeter eller risikofaktorer som er karakteristiske for CKD hos voksne (f.eks. diabetes, fedme, eksisterende kardiovaskulær sykdom), har redusert HDL-lipoproteinfunksjon, inkludert alvorlig svekket anti- inflammatoriske, antioksidant- og endotelbeskyttende funksjoner, men uten CEC-svekkelse. Ytterligere studier som støtter viktigheten av HDL-ikke-CEC-funksjon, viste at mens nyretransplantasjon og gjenoppretting av nyrefunksjon (eGFR ~50 ml/min) forbedret endotel- og vaskulær respons, forble CEC på lave nivåer. Selv etter stratifisering av transplanterte mottakere til de med god og dårlig graftfunksjon, forble CEC sterkt redusert i transplantasjonsgruppen og skilte seg ikke fra ESRD-pasienter som trengte hemodialyse. Interessant nok, selv om kolesterolutstrømningskapasiteten oftest brukes til å vurdere risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, fant en prospektiv studie som undersøkte om kolesterolutstrømningskapasiteten predikerte uønskede kardiovaskulære og renale hendelser hos nyretransplanterte at baseline CEC ikke predikerte kardiovaskulær dødelighet eller alle årsaker. dødelighet. Imidlertid var det en sterk negativ korrelasjon mellom graftsvikt og efflukskapasitet, uavhengig av sirkulerende nivåer av apoA-I og HDL-c, noe som forsterker ideen om at HDL-funksjon er overlegen HDL-c-nivåer når det gjelder å forutsi uønskede hendelser, selv de utenfor. av aterosklerose, som tap av nyretransplantat. Hvorvidt andre HDL-funksjoner, som HDL-inflammatorisk indeks, forutsier transplantattap er foreløpig ukjent.

Nyresykdom og HDL-sRNA

I tillegg til dusinvis av proteiner og små molekyler, transporterer HDL en lang rekke nukleinsyrer. Vi har tidligere rapportert at HDL transporterer mikroRNA (miRNA) og mange andre typer små ikke-kodende RNA. sRNA-er på HDL er vanligvis enkelttrådet, 50 nT i lengde, og er fragmenter av lengre overordnede transkripsjoner. HDL transporterer sRNA - avledet fra overførings-RNA (tRNA), ribosomalt RNA (rRNA), lite nukleært RNA (snRNA), langt ikke-kodende RNA (lncRNA) og andre transkripsjoner. I likhet med andre bærere av ekstracellulært RNA, har sirkulerende HDL-sRNA blitt utforsket som potensielle sykdomsbiomarkører. Den mest godt studerte klassen av sRNA i HDL er miRNA. intracellulært kontrollerer miRNA mange gener involvert i HDL-biogenese, kolesterolutstrømning og hepatisk opptak, inkludert ABCA1, ABCG1 og SR-B1. ekstracellulære miRNA-er har blitt utforsket som potensielle sykdomsbiomarkører. HDL-miRNA-profiler har blitt rapportert å være betydelig endret i en rekke aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer, inkludert familiær hyperkolesterolemi, akutt koronarsyndrom og sårbar koronararteriesykdom (CAD) [61]. Metabolsk status kan også være en driver for HDL-miRNA-endringer, med betydelig forhøyede nivåer av miR-92a-3p, miR-223-3p og miR- 122-5p på HDL hos personer med akutte koronare syndromer og hyperglykemi [60]. HDL-miRNA-endringer er også rapportert ved nyresykdom. Diabetisk nefropati er en viktig årsak til progressiv nyreskade og ESRD som krever dialyse og transplantasjon. HDL-miR-132-nivåer ble funnet å være signifikant lavere hos pasienter med diabetisk nefropati (DN, eGFR > 30 ml/min/1,73 m2), sammenlignet med friske kontroller. Interessant nok ble forhøyede miR-132-nivåer funnet i helplasma hos DN-personer, noe som tyder på at plasma-miRNA-nivåer ikke indikerer HDL-miRNA-nivåer og at miRNA-er på HDL er sterkere assosiert med nyresykdom enn helplasma. HDL-miR-132-nivåer var signifikant negativt korrelert med angiopoietin 2 (ANG2)-nivåer, mens plasma miR-ANG2 er en markør for mikrovaskulær skade. Det er mange rapporter om forhøyet eller redusert miRNA i kliniske og eksperimentelle modeller av nyresykdom, men den direkte effekten av glomerulær dysfunksjon/CKD på sirkulerende HDL-sRNA-nivåer er usikker, og ytterligere sekvenseringsanalyse er nødvendig.

Standardisert Cistanche

Som vi og andre har vist, har HDL-sRNA også biologiske funksjoner utover sykdomsbiomarkører. HDL har evnen til å levere funksjonelt miRNA til mottakerceller der de regulerer målgenuttrykk og cellulær aktivitet. For eksempel har vi rapportert at den anti-inflammatoriske kapasiteten til HDL er mediert delvis gjennom dens evne til å levere miR-223-3p til mottakende humane koronare endotelceller. For tiden er lite kjent om HDL leverer miRNA eller andre sRNAer til mottakerpodocytter eller renale tubulære epitelceller, som er kritiske i nyreresponsen på skade. Basert på in vitro-studier ble det funnet at HDL leverer miR-132 til humane navlestrengendotelceller (HUVEC) ved hjelp av flere metoder. HDL-overføring ble observert for miR-132-dempende p120RasGap, et kjent miR-132-målgen. HDL-miR-132 ble funnet å kontrollere dannelsen av endotelrør, ettersom celler behandlet med HDL-miR-132 ble funnet å ha økt angiogen aktivitet, dvs. total rørlengde. Derfor kan fravær av miR-132-nivåer på HDL ved diabetes og/eller DN føre til redusert evne til HDL til å stimulere endotelcelle-angiogenese. Den reduserte endotelcelleresponsen kan påvirke restitusjonen etter nyreskade. Dermed kan redusert HDL-funksjon assosiert med miRNA-transport og levering bidra til DN og andre nyresykdommer.

HDL modulerer renale parenkymale celler og funksjon

Rollen til HDL har blitt grundig studert i celler som er direkte involvert i aterosklerose (f.eks. makrofager og vaskulære endotelceller). Imidlertid er det økende bevis på at HDL påvirker mange celler, inkludert renale parenkymceller (f.eks. glomerulære podocytter og tylakoidceller, proksimale tubulære epitelceller og renale lymfatiske endotelceller). Fordi nyresykdom er kjent for å forstyrre HDL-sammensetning og funksjon, kan svekkelse av HDL-kolesterolutstrømning, anti-inflammatorisk, antioksidant og anti-apoptotisk kapasitet dokumentert i makrofager også påvirke nyreceller og påvirke nyreresponsen på skade. Studier støtter denne direkte effekten ved å vise at in vitro skade på podocytt-levedyktighet, migrasjon og ROS-produksjon kan reduseres ved tilskudd med normale apoA-I-, HDL- eller apoA-I-mimics.4F. In vivo reduserte 4F-behandling proteinuri betydelig i NEP25-podocyttskademodellen for proteinurisk nefropati og bevarte glomerulær synaptophysin-podocyttekspresjon og celletetthet. I en musemodell av IgA nefropati, hemmet apoM glomerulær thylakoidcelleproliferasjon og stromal ekspansjon, en effekt mediert av apoM-bundet S1P. ApoM/HDL eller albuminkonjugert sfingosin-1-fosfat (S1P) aktiverer S1P-reseptor 1 (S1PR1), som er rikelig i endotelceller, og reduserer dermed vaskulær betennelse. Injeksjon av rekombinant ApoM-Fc reduserer aldersrelatert nyrefibrose ved å stimulere S1PR1-signalveien i endotelceller. plasma apoM-nivåer er redusert, men HDL-S1P-nivåer er økte hos pasienter med CKD. Dyrkede tylakoidceller og tubulære epitelceller (TEC) utsatt for oksidert HDL viste økt ROS og stimulerte produksjonen av pro-inflammatoriske faktorer gjennom aktivering av MAPK- og NF-KB-veier av CD36. Disse funnene utfyller funnene våre om at IsoLG-modifisert apoA-I lettere tas opp av TEC enn vanlig apoA-I, assosiert med oppregulert ekspresjon av ABCA1, SR-B1, inflammatoriske markører og den lysosomale markøren LAMP-1.

I tillegg til å regulere glomeruli og tubulære celler, regulerer apoA-I/HDL også fenotypen til lymfatiske endotelceller og veksten av lymfvaskulære nettverk. S1P/S1PR1-signalveien er involvert i reguleringen av lymfangiogenese og betennelsesrelatert genuttrykk i lymfatiske endotelceller (LEC). Vi fant at IsoLG-modifisert apoA-I stimulerte høyere ekspresjon av inflammatoriske markører (IL-6, IL-23, CCL21) og S1P-relaterte gener (SPHK2, SPNS2) i dyrkede LEC-er sammenlignet med umodifisert apoA- JEG. I tillegg viste in vitro-studier av renale samlekar at IsoLG-modifisert apoA-I forårsaket større lymfatisk innsnevring enn naturlig apoA-I. Dette er relevant fordi selv om nyrelymfatikken vanligvis ikke er tydelig, blir de fremtredende ved mange nyresykdommer og kan bidra til å bestemme nyreresponsen på skade og de langsiktige fibrotiske konsekvensene av skade. Dermed kan reabsorpsjon av filtrert apoA-I/HDL styre nyreresponsen på skade. Som konklusjon antyder disse dataene at i nyrene blir apoA-I/HDL-partikler og modifiserte HDL-fraksjoner filtrert av glomerulus og absorbert inn i nyreparenkymet, hvor de er unikt lokalisert med dype fysiologiske og patofysiologiske konsekvenser for nyrecellefenotype og funksjon. .

Cistanche ekstrakt

Målretting av unormale nivåer og funksjonalitet av HDL til fordel for nyresykdom

Mange, men ikke alle, kliniske studier har rapportert en negativ korrelasjon mellom forekomst og progresjon av nyresykdom og HDL-C. I flere store observasjonskohortstudier var lave nivåer av HDL-kolesterol assosiert med økt risiko for nyresykdom eller nedsatt nyrefunksjon. I tillegg støtter mendelske randomiseringsstudier en årsakssammenheng mellom forhøyede HDL-kolesterolnivåer og forbedret nyrefunksjon. Lav HDL-C var negativt assosiert med dødelighet på sykehus og utvikling av multiorgandysfunksjon, inkludert akutt nyreskade (AKI). I tillegg var lav HDL-C en sterkere risikofaktor for utvikling av sepsisrelatert AKI sammenlignet med sjokkkrevende vasopressormedisiner. I tillegg er lavere HDL-konsentrasjoner i plasma på grunn av en sjelden kolesterylesteroverføringsprotein (CETP) rs1800777-variant som øker kolesterolfjerning fra HDL-partikler og dermed øker HDL-katabolismen betydelig assosiert med økt risiko for sepsis-indusert AKI. Hos mennesker er høyere preoperativ HDL-C assosiert med mindre postoperativ AKI, en effekt uavhengig av andre AKI-risikofaktorer. Nylig fant vi at høye konsentrasjoner av HDL-partikler, spesielt små HDL-partikler, var assosiert med høyere PON{10}}-aktivitet, lavere postoperative isofurankonsentrasjoner og lavere odds for postoperativ AKI etter hjertekirurgi. Disse observasjonene støtter muligheten for at intervensjon med eksogene små antioksidant-HDL-partikler for å dramatisk øke gunstige HDL-partikkelnivåer kan redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av AKI. Denne beskyttelsen kan gjenspeile filtrering og deretter reabsorpsjon av eksogent HDL, noe som muliggjør interaksjon mellom de terapeutiske partiklene og nyreparenkymceller. Denne strategien er for tiden under utvikling og i kliniske studier. forholdet mellom HDL-C og progressiv kronisk nyresykdom er mer kontroversielt. For eksempel, hos pasienter behandlet med atorvastatin, er høyere HDL-kolesterolnivåer assosiert med en lavere risiko for eGFR-nedgang. Men som i den generelle befolkningen, er det en u-formet assosiasjon mellom HDL-C og dødelighet av alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med avansert CKD som krever dialyse. Progressiv CKD er assosiert med lav HDL-c og høy HDL-c, noe som tyder på at i den generelle befolkningen kan CKD-induserte kvalitative endringer i HDL-sammensetning, HDL-partikkelantall (HDL-p) eller HDL-funksjon være en bedre prediktor for risiko for uønskede utfall enn HDLC-nivåer.

Sammendrag og konklusjoner

Selv om leveren, skjelettmuskulaturen, fettvevet og makrofagene anses å være de viktigste stedene for lipoproteinmetabolisme, er det økende bevis på at nyrene er en nøkkelspiller i HDL-homeostase som påvirker HDL-partikkelkonsentrasjon, sammensetning og funksjon. I tillegg til kolesterolutstrømning, spiller HDL en avgjørende rolle i mange fysiologiske og patofysiologiske responser som cellesyklus, differensiering, spredning, apoptose, betennelse og oksidative stressresponser knyttet til strukturen/funksjonen til hvert organ. Derfor har det primære målet for HDL blitt utvidet utover det kardiovaskulære systemet og inkluderer nå nyrene. Som i andre vev gir interaksjonen mellom normale apoA-I/HDL og nyreceller gunstige effekter, mens tilstedeværelsen av modifisert apoA-I/HDL i glomerulært filtrat øker tubulært opptak av disse skadelige lipoproteinene og aktiverer tubulære og interstitielle celler, som i turn initierer og opprettholder nyreresponsen på skade. Faktisk har modifiserte lipoproteiner blitt foreslått som et nytt uremisk toksin. Foreløpig er ikke nok kjent om hvilke strukturelle, komposisjonelle eller funksjonelle endringer i HDL-partikler som er mest relevante, men fremskritt på dette området kan forbedre resultatene ikke bare ved hjerte- og karsykdommer, men også ved akutt og progressiv nyresykdom.

Cistanche tubulosa

Cistanche og dens evne til å forbedre urinveishelsen

Cistanche har blitt brukt tradisjonelt for å behandle urinveisinfeksjoner og andre urinveisrelaterte tilstander. Det har vist seg å ha antibakterielle egenskaper som kan bidra til å forhindre vekst av skadelige bakterier i urinveiene. I tillegg kan Cistanche bidra til å redusere urinveisbetennelse og fremme helbredelse av urinveiene.

Referanser

1. Chindhy, S.; Joshi, P.; Chera, A.; Ayers, CR; Hedayati, SS; Rohatgi, A. Nedsatt nyrefunksjon på kolesterolutstrømningskapasitet, HDL-partikkelantall og kardiovaskulære hendelser. J. Am. Coll. Cardiol. 2018, 72, 698–700.

2. Holzer, M.; Schilcher, G.; Curcic, S.; Trieb, M.; Ljubojevic, S.; Stojakovic, T.; Scharnagl, H.; Kopecky, CM; Rosenkranz, AR; Heinemann, A.; et al. Dialysemodaliteter og HDL-sammensetning og funksjon. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2267–2276.

3. Weichhart, T.; Kopecky, C.; Kubicek, M.; Haidinger, M.; Doller, D.; Katholnig, K.; Suarna, C.; Eller, P.; Tolle, M.; Gerner, C.; et al. Serumamyloid A i uremisk HDL fremmer betennelse. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2012, 23, 934–947.

4. Tolle, M.; Huang, T.; Schuchardt, M.; Jankowski, V.; Prufer, N.; Jankowski, J.; Tietge, UJ; Zidek, W.; van der Giet, M. High-density lipoprotein mister sin anti-inflammatoriske kapasitet ved akkumulering av pro-inflammatorisk-serum amyloid A. Cardiovasc. Res. 2012, 94, 154–162.

5. Rubinow, KB; Henderson, CM; Robinson-Cohen, C.; Himmelfarb, J.; de Boer, IH; Vaisar, T.; Kestenbaum, B.; Hoofnagle, AN Nyrefunksjon er assosiert med en endret proteinsammensetning av lipoprotein med høy tetthet. Nyre Int. 2017, 92, 1526–1535.

6. Shao, B.; de Boer, I.; Tang, C.; Mayer, PS; Zelnick, L.; Afkarian, M.; Heinecke, JW; Himmelfarb, J. En klynge av proteiner involvert i nyresykdom er økt i høydensitetslipoprotein isolert fra hemodialyseindivider. J. Proteome Res. 2015, 14, 2792–2806.

7. Holzer, M.; Gauster, M.; Pfeifer, T.; Wadsack, C.; Fauler, G.; Stiegler, P.; Koefeler, H.; Beubler, E.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; et al. Proteinkarbamylering gjør lipoprotein med høy tetthet dysfunksjonelt. Antioksid. Redokssignal. 2011, 14, 2337–2346.

8. Speer, T.; Rohrer, L.; Blyszczuk, P.; Shroff, R.; Kuschnerus, K.; Krankel, N.; Kania, G.; Zewinger, S.; Akhmedov, A.; Shi, Y.; et al. Unormalt lipoprotein med høy tetthet induserer endotelial dysfunksjon via aktivering av Toll-lignende reseptor-2. Immunitet 2013, 38, 754–768.

9. Shroff, R.; Speer, T.; Colin, S.; Charakida, M.; Zewinger, S.; Staels, B.; Chinetti-Gbaguidi, G.; Hettrich, I.; Rohrer, L.; O'Neill, F.; et al. HDL hos barn med CKD fremmer endotelial dysfunksjon og en unormal vaskulær fenotype. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2014, 25, 2658–2668.

10. Shao, B.; Heinecke, JW Påvirkning av HDL-oksidasjon av myeloperoksidasesystemet på sterolutstrømning ved ABCA1-banen. J. Proteom. 2011, 74, 2289–2299.

11. Koeth, RA; Kalantar-Zadeh, K.; Wang, Z.; Fu, X.; Tang, WH; Hazen, SL Proteinkarbamylering forutsier dødelighet i ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 853–861.

12. Ikizler, TA; Morrow, JD; Roberts, LJ; Evanson, JA; Becker, B.; Hakim, RM; Shyr, Y.; Himmelfarb, J. Plasma F2-isoprostannivåer er forhøyede hos kroniske hemodialysepasienter. Clin. Nephrol. 2002, 58, 190–197.

13. Bacchetti, T.; Masciangelo, S.; Armeni, T.; Bicchiega, V.; Ferretti, G. Glycation of human high-density lipoprotein by methylglyoxal: Effekt på HDL-paraoxonase-aktivitet. Metab. Clin. Exp. 2014, 63, 307–311.

14. Holzer, M.; Birner-Gruenberger, R.; Stojakovic, T.; El-Gamal, D.; Binder, V.; Wadsack, C.; Heinemann, A.; Marsche, G. Uremia endrer HDL-sammensetning og funksjon. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2011, 22, 1631–1641.

15. Yamamoto, S.; Yancey, PG; Ikizler, TA; Jerome, WG; Kaseda, R.; Cox, B.; Bian, A.; Shintani, A.; Fogo, AB; Linton, MF; et al. Dysfunksjonelt lipoprotein med høy tetthet hos pasienter på kronisk hemodialyse. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 2372–2379.

16. Luo, M.; Liu, A.; Wang, S.; Wang, T.; Hu, D.; Wu, S.; Peng, D. ApoCIII-anrikning i HDL svekker HDL-mediert kolesterolutstrømningskapasitet. Sci. Rep. 2017, 7, 2312.

17. Kaseda, R.; Jabs, K.; Hunley, TE; Jones, D.; Bian, A.; Allen, RM; Vickers, KC; Yancey, PG; Linton, MF; Fazio, S.; et al. Dysfunksjonelle lipoproteiner med høy tetthet hos barn med kronisk nyresykdom. Metab. Clin. Exp. 2015, 64, 263–273.

18. Kopecky, C.; Haidinger, M.; Birner-Grunberger, R.; Darnhofer, B.; Kaltenecker, CC; Marsche, G.; Holzer, M.; Weichhart, T.; Antlanger, M.; Kovarik, JJ; et al. Gjenoppretting av nyrefunksjonen korrigerer ikke svekkelse av uremiske HDL-egenskaper. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 565–575.

19. Annema, W.; Dikkers, A.; de Boer, JF; Dullaart, RP; Sanders, JS; Bakker, SJ; Tietge, UJ HDL-kolesterolutstrømning forutsier graftsvikt hos nyretransplanterte. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2016, 27, 595–603.

20. Vickers, KC; Palmisano, BT; Shoucri, BM; Shamburek, RD; Remaley, AT MicroRNA transporteres i plasma og leveres til mottakerceller av lipoproteiner med høy tetthet. Nat. Celle. Biol. 2011, 13, 423–433.

21. Allen, RM; Zhao, S.; Ramirez Solano, MA; Zhu, W.; Michell, DL; Wang, Y.; Shyr, Y.; Sethupathy, P.; Linton, MF; Graf, GA; et al. Bioinformatisk analyse av endogene og eksogene små RNA på lipoproteiner. J. Extracell Vesicles 2018, 7, 1506198.

22. Canfran-Duque, A.; Ramirez, CM; Goedeke, L.; Lin, CS; Fernandez-Hernando, C. microRNAs og HDL livssyklus. Cardiovasc. Res. 2014, 103, 414–422.

23. Scicali, R.; di Pino, A.; Pavanello, C.; Ossoli, A.; Strazzella, A.; Alberti, A.; di Mauro, S.; Scamporrino, A.; Urbano, F.; Filippello, A.; et al. Analyse av HDL-mikroRNA-panel i heterozygote familiær hyperkolesterolemi-individer med LDL-reseptor null eller defekt mutasjon. Sci. Rep. 2019, 9, 20354.

24. Simionescu, N.; Niculescu, LS; Carnuta, MG; Sanda, GM; Stancu, CS; Popescu, AC; Popescu, MR; Vlad, A.; Dimulescu, DR; Simionescu, M.; et al. Hyperglykemi bestemmer økte spesifikke mikroRNA-nivåer i sera og HDL hos pasienter med akutt koronarsyndrom og stimulerer mikroRNA-produksjon i humane makrofager. PLoS ONE 2016, 11, e0161201.

25. Niculescu, LS; Simionescu, N.; Sanda, GM; Carnuta, MG; Stancu, CS; Popescu, AC; Popescu, MR; Vlad, A.; Dimulescu, DR; Simionescu, M.; et al. MiR-486 og miR-92a identifisert i sirkulerende HDL skiller mellom stabile og sårbare pasienter med koronarsykdom. PLoS ONE 2015, 10, e0140958.

26. Fan, Y.; Chen, H.; Huang, Z.; Zheng, H.; Zhou, J. Emerging rolle miRNAs i nyre fifibrose. RNA Biol. 2020, 17, 1–12.

27. Axmann, M.; Meier, SM; Karner, A.; Strobl, W.; Stangl, H.; Plochberger, B. Serum og lipoproteinpartikkel miRNA-profil hos uremipasienter. Gener 2018, 9, 533.

28. Umanath, K.; Lewis, JB Oppdatering om diabetisk nefropati: Core curriculum 2018. Am. J. Kidney Dis. 2018, 71, 884–895.

29. Florijn, BW; Duijs, J.; Nivåer, JH; Dallinga-Thie, GM; Wang, Y.; Boing, AN; Yuana, Y.; Stam, W.; Limpens, R.; Au, YW; et al. Diabetisk nefropati endrer fordelingen av sirkulerende angiogene mikroRNA blant ekstracellulære vesikler, HDL og Ago-2. Diabetes 2019, 68, 2287–2300.

30. Tabet, F.; Vickers, KC; Cuesta Torres, LF; Wiese, CB; Shoucri, BM; Lambert, G.; Catherinet, C.; Prado-Lourenco, L.; Levin, MG; Thacker, S.; et al. HDL-overført mikroRNA-223 regulerer ICAM-1-ekspresjon i endotelceller. Nat. Commun. 2014, 5, 3292.

31. Anand, S.; Majeti, BK; Acevedo, LM; Murphy, EA; Mukthavaram, R.; Scheppke, L.; Huang, M.; Shields, DJ; Lindquist, JN; Lapinski, PE; et al. MikroRNA-132-mediert tap av p120RasGAP aktiverer endotelet for å lette patologisk angiogenese. Nat. Med. 2010, 16, 909–914.

32. Tsuchida, Y.; Zhong, J.; Otsuka, T.; Dikalova, A.; Pastan, I.; Anantharamaiah, GM; Linton, MF; Yancey, PG; Ikizler, TA; Fogo, AB; et al. Lipoproteinmodulering av proteinurisk nyreskade. Lab. Undersøk. 2019, 99, 1107–1116.

33. Scales, SJ; Gupta, N.; De Maziere, AM; Posthuma, G.; Chiu, CP; Pierce, AA; Hotzel, K.; Tao, J.; Formann, O.; Koukos, G.; et al. Apolipoprotein L1-spesifikke antistoffer oppdager endogen APOL1 inne i det endoplasmatiske retikulumet og på plasmamembranen til podocytter. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2020, 31, 2044–2064.

34. Galvani, S.; Sanson, M.; Blaho, VA; Swendeman, SL; Obinata, H.; Conger, H.; Dahlback, B.; Kono, M.; Proia, RL; Smith, JD; et al. HDL-bundet sfingosin 1-fosfat fungerer som en partisk agonist for endotelcellereseptoren S1P1 for å begrense vaskulær betennelse. Sci. Signal. 2015, 8, ra79.

35. Ding, BS; Yang, D.; Swendeman, SL; Christoffersen, C.; Nielsen, LB; Friedman, SL; Powell, CA; Hla, T.; Cao, Z. Aldring undertrykker sfingosin-1-fosfatchaperone ApoM i sirkulasjonen, noe som resulterer i maladaptiv organreparasjon. Dev. Cell 2020, 53, 677–690.

36. Sørensen, IM; Bertelsen, M.; Freese, E.; Lindhard, K.; Ullum, H.; Feldt-Rasmussen, B.; Nielsen, LB; Christoffersen, C.; Bro, S. Apolipoprotein M hos pasienter med kronisk nyresykdom. Aterosklerose 2018, 275, 304–311.

37. Kurano, M.; Tsuneyama, K.; Morimoto, Y.; Nishikawa, M.; Yatomi, Y. Apolipoprotein M undertrykker fenotypene av IgA nefropati hos hyper-IgA mus. FASEB J. 2019, 33, 5181–5195.

38. Zhang, M.; Gao, X.; Wu, J.; Liu, D.; Cai, H.; Fu, L.; Mei, C. Oksidert lipoprotein med høy tetthet øker inflammatorisk aktivitet i mesangiale rotteceller. Diabetes Metab. Res. Rev. 2010, 26, 455–463.

39. Gao, X.; Wu, J.; Qian, Y.; Fu, L.; Wu, G.; Xu, C.; Mei, C. Oksidert lipoprotein med høy tetthet svekker funksjonen til humane renale proksimale tubuli-epitelceller gjennom CD36. Int. J. Mol. Med. 2014, 34, 564–572.

40. Milasan, A.; Dallaire, F.; Mayer, G.; Martel, C. Effekter av LDL-reseptormodulering på lymfefunksjon. Sci. Rep. 2016, 6, 27862.

41. Bisoendial, R.; Tabet, F.; Tak, PP; Petrides, F.; Cuesta Torres, LF; Hou, L.; Cook, A.; Byttehandel, PJ; Weninger, W.; Rye, KA Apolipoprotein AI begrenser den negative effekten av tumornekrosefaktor på lymfangiogenese. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 2443–2450.

42. Engelbrecht, E.; Levesque, MV; Han, L.; Vanlandewijck, M.; Nitzsche, A.; Niazi, H.; Kuo, A.; Singh, SA; Aikawa, M.; Holton, K.; et al. Sphingosin 1-fosfatregulerte transkriptomer i heterogene arterielle og lymfatiske endotel i aorta. eLife 2020, 9, e52690.

43. Yazdani, S.; Navis, G.; Hillebrands, JL; van Goor, H.; van den Born, J. Lymphangiogenese in renal diseases: Passive bystander or active participant? Sakkyndig prest Mol. Med. 2014, 16, e15.

44. Bowe, B.; Xie, Y.; Xian, H.; Balasubramanian, S.; Al-Aly, Z. Lave nivåer av lipoproteinkolesterol med høy tetthet øker risikoen for nyresykdom og dens progresjon. Nyre Int. 2016, 89, 886–896.

45. Fox, CS; Larson, MG; Leip, EP; Culleton, B.; Wilson, PW; Levy, D. Prediktorer for nyresykdom i en lokalsamfunnsbasert befolkning. JAMA 2004, 291, 844–850.

46. ​​Muntner, P.; Coresh, J.; Smith, JC; Eckfeldt, J.; Klag, MJ Plasmalipider og risiko for å utvikle nyredysfunksjon: Åreforkalkningsrisikoen i samfunnsstudier. Nyre Int. 2000, 58, 293–301.

47. Lanktree, MB; Theriault, S.; Walsh, M.; Pare, G. HDL-kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider som risikofaktorer for CKD: En mendelsk randomiseringsstudie. Er. J. Kidney Dis. 2018, 71, 166–172.

48. Liu, HM; Hu, Q.; Zhang, Q.; Su, GY; Xiao, HM; Li, BY; Shen, WD; Qiu, X.; Lv, WQ; Deng, HW Årsaksvirkninger av genetisk predikerte kardiovaskulære risikofaktorer på kronisk nyresykdom: En to-prøve mendelsk randomiseringsstudie. Front. Genet. 2019, 10, 415.

49. Cirstea, M.; Walley, KR; Russell, JA; Brunham, LR; Genga, KR; Boyd, JH Redusert høydensitetslipoproteinkolesterolnivå er en tidlig prognostisk markør for organdysfunksjon og død hos pasienter med mistanke om sepsis. J. Crit. Omsorg 2017, 38, 289–294.

50. Chien, YF; Chen, CY; Hsu, CL; Chen, KY; Yu, CJ Redusert serumnivå av lipoproteinkolesterol er en dårlig prognostisk faktor for pasienter med alvorlig samfunnservervet lungebetennelse som krevde innleggelse på intensivavdeling. J. Crit. Omsorg 2015, 30, 506–510.

51. Roveran Genga, K.; Lo, C.; Cirstea, M.; Zhou, G.; Walley, KR; Russell, JA; Levin, A.; Boyd, JH To-års oppfølging av pasienter med septisk sjokk med lav HDL: Effekten på akutt nyreskade, død og estimert glomerulær filtrasjonshastighet. J. Intern. Med. 2017, 281, 518–529.

52. Genga, KR; Trinder, M.; Kong, HJ; Li, X.; Leung, AKK; Shimada, T.; Walley, KR; Russell, JA; Francis, GA; Brunham, LR; et al. CETP genetisk variant rs1800777 (allel A) er assosiert med unormalt lave HDL-C nivåer og økt risiko for AKI under sepsis. Sci. Rep. 2018, 8, 16764.

53. Smith, LE; Smith, DK; Blume, JD; Linton, MF; Billings, FTT Høydensitetslipoproteinkolesterolkonsentrasjon og akutt nyreskade etter hjertekirurgi. J. Am. Heart Assoc. 2017, 6, 006975.

54. Smith, LE; Smith, DK; Yancey, PG; Kon, V.; Remaley, AT; Billings, FTT; Linton, MF Perioperative lipoproteiner med høy tetthet, oksidativt stress og nyreskade etter hjertekirurgi. J. Lipid Res. 2021, 62, 100024.

55. Kronenberg, F. HDL i CKD—Djevelen er i detaljene. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2018, 29, 1356–1371.

56. Lamprea-Montealegre, JA; Sharrett, AR; Matsushita, K.; Selvin, E.; Szklo, M.; Astor, BC Kronisk nyresykdom, lipider og apolipoproteiner og koronar hjertesykdom: ARIC-studien. Aterosklerose 2014, 234, 42–46.

57. Saker, A.; Coll, E. Dyslipidemi og progresjon av nyresykdom hos pasienter med kronisk nyresvikt. Nyre Int. Suppl. 2005, 68, S87–S93.

58. Schaeffner, ES; Kurth, T.; Curhan, GC; Glynn, RJ; Rexrode, KM; Baigent, C.; Buring, JE; Gaziano, JM Kolesterol og risikoen for nyredysfunksjon hos tilsynelatende friske menn. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2003, 14, 2084–2091.

59. Rahman, M.; Yang, W.; Akkina, S.; Alper, A.; Anderson, AH; Appel, LJ; Han, J.; Raj, DS; Schelling, J.; Strauss, L.; et al. Forholdet mellom serumlipider og lipoproteiner med progresjon av CKD: CRIC-studien. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2014, 9, 1190–1198.

60. Kang, HT; Kim, JK; Kim, JY; Linton, JA; Yoon, JH; Koh, SB Uavhengig assosiasjon av TG/HDL-C med urinalalbuminutskillelse hos normotensive personer i en landlig koreansk befolkning. Clin. Chim. Acta 2012, 413, 319–324.

61. Tsuruya, K.; Yoshida, H.; Nagata, M.; Kitazono, T.; Iseki, K.; Iseki, C.; Fujimoto, S.; Konta, T.; Moriyama, T.; Yamagata, K.; et al. Påvirkning av forholdet mellom triglyserider og høydensitetslipoproteinkolesterol på forekomsten og progresjonen av CKD: En longitudinell studie i en stor japansk befolkning. Er. J. Kidney Dis. 2015, 66, 972–983.

62. Haynes, R.; Staplin, N.; Emberson, J.; Herrington, WG; Tomson, C.; Agodoa, L.; Tesar, V.; Levin, A.; Lewis, D.; Reith, C.; et al. Evaluering av bidraget til årsaken til nyresykdom til prognose ved CKD: Resultater fra studien av hjerte- og nyrebeskyttelse (SHARP). Er. J. Kidney Dis. 2014, 64, 40–48.

63. Ong, KL; Waters, DD; Fayyad, R.; Vogt, L.; Melamed, S.; DeMicco, DA; Rye, KA; Byttehandel, PJ Forholdet mellom lipoproteinkolesterol med høy tetthet og nyrefunksjon hos pasienter behandlet med atorvastatin. J. Am. Heart Assoc. 2018, 7, e007387.

64. Moradi, H.; Streja, E.; Kashyap, ML; Vaziri, ND; Fonarow, GC; Kalantar-Zadeh, K. Forhøyet lipoproteinkolesterol med høy tetthet og kardiovaskulær dødelighet hos vedlikeholdshemodialysepasienter. Nephrol. Slå. Transplantasjon. 2014, 29, 1554–1562.

1 Department of Pediatrics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; valentina.kon@vumc.org (VK); haichun.yang@vumc.org (H.-CY)

2 Institutt for patologi, mikrobiologi og immunologi, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA

3 Avdeling for anestesiologi, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; loren.e.smith@vumc.org

4 Atherosclerosis Research Unit, Institutt for medisin, avdeling for kardiovaskulær medisin, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37232, USA; kasey.vickers@vumc.org

5 Department of Pharmacology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA