Akutt nyreskade

Prevalensen av akutt nyreskade (AKI) fortsetter å øke, og med gjentatt skade anses AKI som en viktig risikofaktor for utvikling av kronisk nyresykdom (CKD) [67].

Hypoksi, eller utilstrekkelig oksygenering av vev, er en av hovedårsakene til AKI. Denne tilstanden er vanligvis forårsaket av hjerte- og/eller lungesykdom og kan modelleres i prekliniske dyremodeller ved i/R-skade. Etter i/R-skade er redusert HA-ekspresjon assosiert med redusert betennelse og forbedret nyregjenoppretting. Selv om HA har blitt foreslått å fremme et pro-inflammatorisk miljø i de nevnte I/R-modellene, er involveringen av MW-varianter av HA i skadeprogresjonen fortsatt uklar. Imidlertid fant en lignende studie ved bruk av I/R-skademodellen at HMW-HA akkumulerte en dag etter skaden, men ble degradert til mindre fragmenter over tid. Disse funnene tyder på at LMW-HA kan være en mediator av det pro-inflammatoriske miljøet som fører til AKI. Til støtte for denne hypotesen har vi vist at il -10-indusert HMW-HA har cytobeskyttende og antifibrotiske effekter etter I/R-skade.

Nyrefibrose og CKD

CKD påvirker barn uforholdsmessig fordi det er en uhelbredelig, livslang sykdom. Etiologien til pediatrisk CKD er markant forskjellig fra voksne, med medfødte nyre- og urinveisavvik dominerende hos barn under 12 år og glomerulonefritt hos eldre barn [68].

Gjentatt AKI fører ofte til vedvarende aktivering av fibroblaster og til slutt tubulær interstitiell fibrose, et uunngåelig resultat av CKD. Han et al. rapporterte økt ekspresjon av HA, CD44 og LYVE-1 i områder med fibrotisk vev og bemerket at akkumulering av HA var assosiert med økt -SMA [69], noe som resulterte i et pro-inflammatorisk og fibrotisk miljø i dyremodeller av CKD.

Selv om det endelige resultatet av CKD er interstitiell fibrose som fører til nyresvikt, er identifiseringen av pasienter med progressiv sykdom utfordrende i fravær av høyrisiko-biomarkører. Gitt den antatte rollen til HA som en viktig mediator av fibrose hos pasienter med CKD, kan HA-serumnivåer hjelpe klinikere med å gi en mer definitiv diagnose. en studie av Akin et al. viste at gjennomsnittlige serumnivåer av HA var signifikant høyere hos pasienter med CKD enn hos pasienter med AKI. I tillegg ble det funnet at HA-serumkonsentrasjoner i CKD-gruppen var selektivt korrelert med serumalbuminkonsentrasjoner og proteinuri [70]. Disse resultatene tyder på at serum HA-konsentrasjon kan brukes som en biomarkør for å skille CKD fra AKI hos uremiske pasienter med ukjent nyrefunksjon.

Klikk her for å kjøpeCistanche ekstrakt

En av de viktigsteeffekter av Cistanchepå nyrene er dens evne til å forbedre nyrefunksjonen. I flere studier ble pasienter med nyresykdom gitt Cistanche-tilskudd. Resultatene viste at Cistanche bidro til å redusere betennelse, forbedre blodtilførselen til nyrene og øke utskillelsen av avfallsstoffer fra kroppen.

Obstruktiv uropati

Menneskelig obstruktiv uropati er en vanlig tilstand som vanligvis forårsakes av nyrestein, infeksjon, blodpropp eller svulster. En studie fant lignende endringer i hemagglutininnivåer mellom obstruerte og normale nyrer, på grunn av uskadde nyrer som kompenserer for det udekkede hemagglutininbehovet til skadede nyrer. Interstitielle HA-nivåer ble forhøyet etter obstruksjon på grunn av stimulering av HA-syntese av papillære mesenkymale celler [71].

I likhet med sin rolle i AKI, hjelper HMW-HA til å dempe fibrose etter obstruksjon [22], noe som tyder på at HA MW kan spille en forbedrende rolle i sykdommen. I vår nylige publikasjon fant vi at HMW-HA ble betydelig økt i interstitium umiddelbart etter UUO-utbruddet, og nådde en topp 3 dager etter induksjon, noe som indikerer en innledende pro-regenerativ og cytobeskyttende respons på skade. Men over tid økte LMW-HA-nivåene - sannsynligvis på grunn av ukontrollert betennelse og økte HYALs (Figur 2) - som til slutt førte til fibrose. Et skjematisk diagram viser hvordan HMW-HA demper UUO-indusert interstitiell fibrose (figur 3).

HA er spesielt relevant for obstruktiv uropati fordi det kan danne negativt ladede gellignende matriser, noe som gir dem evnen til å binde krystaller. Det er vist at HA er effektivt for å forhindre utfelling av kalsiumsalter fra løsning, og under fysiologiske forhold kan HA binde flere kalsiumkarboksylgrupper og forhindre krystallisering [72]. Motsatt tyder andre rapporter om rollen til HA i dannelsen av nyrestein at det faktisk fungerer som et bindemiddel for utfelte kalsiumsalter i nyremargen og cortex, som til slutt kan føre til Randalls plakk og nyresten. Kritisk, men ingen av disse studiene vurderte virkningen av molekylvekten til HA på patogenesen av obstruksjon.

Urte Cistanche

Diabetisk nefropati

Diabetisk nefropati er den ledende årsaken til ckd5 på verdensbasis og kan ramme pasienter med type I (T1D) eller type II (T2D) diabetes [73,74]. Selv om T1D tradisjonelt har vært assosiert med barn og ungdom og T2D med voksne, har økningen i fedme hos barn ført til økt forekomst av T2D i ungdomsbefolkningen [75]. I begge tilfeller har HA vært konsekvent assosiert med utviklingen av diabetisk nefropati i flere in vitro-studier der forhøyede HA-nivåer ble funnet i dyremodeller for diabetes. Selv om HA har blitt identifisert som en mediator av interstitiell fibrose, indikerer det ikke den faktiske progresjonen av diabetisk nefropati til tross for dens overekspresjon i nyrene [73].

En av de patologiske prosessene som fører til diabetisk nefropati er endotelskade, der HA er en nøkkelkomponent i glykokalyxlaget og derfor kan tjene som en mer sensitiv biomarkør for diabetisk nefropati. For å bestemme effekten av endotelial HA-mangel på diabetisk nefropati, fant en studie at mus som mangler endotelial HAS2 viste unormal glomerulær endotelstruktur. Tilsvarende viste en annen studie at HA-nivåer i nyrene til diabetiske rotter sank etter 8 uker [76]. HA har også blitt testet som behandling for diabetisk nefropati, da HMW-HA svekket betennelse og glomerulosklerose hos T2D-mus. Gitt at diabetisk nefropati er en progressiv sykdom, kan tidlig påvisning av sykdommen ved å vurdere hemagglutininnivåer ha diagnostiske og prognostiske fordeler.

IgA nefropati

IgA nefropati (IgAN) er karakterisert ved akkumulering av immunglobulin A (IgA), et antistoff som induserer betennelse i glomerulus. I alvorlige tilfeller kan denne inflammatoriske prosessen danne en irreversibel fibrotisk halvmåne som til slutt fører til CKD [77].

Binding til HA regulerer benbrodannende proteiner leukocyttaktivering og migrasjon ved binding til CD44, og benbrodannende proteiner binder seg til den samme reseptoren for å fremme cellemigrasjon og adhesjon. Siden interaksjonen mellom HA og OPN med CD44 er assosiert med halvmånedannelse, har et team av forskere undersøkt om denne interaksjonen er relatert til utviklingen av IgAN. Studien deres viste en korrelasjon ikke bare mellom HA/CD44-binding og IgAN, men også mellom interstitiell ekspresjon av benbrodannende proteiner og CD44 og graden av tubulointerstitiell skade og kroniske glomerulære lesjoner. Deretter undersøkte en annen gruppe rollen til -SMA som et halvmåneformasjonsassosiert protein i halvmåneglomerulonefritt og fant at -SMA, CD44, HA og benbrodannende proteinnivåer ble oppregulert tidlig i sykdommen. Videre ble CD44-HA og cd44 -beinbrodannende proteinkomplekser funnet å fremme celle-matrise- og myofibroblast-interaksjoner, som kan transdusere nøkkelsignaler under halvmåneutvikling.

Disse kollektive dataene antyder at interaksjoner mellom -SMA, CD44, HA og benbroproteiner spiller en rolle i utviklingen av halvmåneglomerulonefritt, og at målretting av HA-relaterte effekter kan gi terapeutiske fordeler.

Cistanche kosttilskudd

Vesikoureteral refluks

Vesikoureteral refluks (VUR) er en tilstand som forekommer hos omtrent 1 prosent av den pediatriske befolkningen der urin strømmer retrogradt fra blæren inn i urinlederen og til slutt inn i nyrene [78]. VUR forårsaket av ufullstendig lukking av klaffen ved vesicoureteral junction er klassifisert som primær, eller VUR forårsaket av intravesikal hypertensjon er klassifisert som sekundær [79].

HA har blitt testet som et terapeutisk middel for denne tilstanden, og flere kliniske studier har vist at dextran/hyaluronsyre (Dx/HA) injeksjon er en sikker og effektiv behandling for pasienter med primær VUR. En studie viste at Dx/HA-kopolymer reduserte VUR-induserte urinveisinfeksjoner (UTI), og andre lignende studier har vist at VUR med obstruksjon av bekken ureteral junction har en oppløsningssuksessrate på nesten 85 prosent [80]. Siden VUR også er nært assosiert med nyrefibrose, har andre studier vist at endoskopisk behandling med Dx/HA er effektiv for å redusere fibrose [81]. I tillegg er forekomsten av urinveisinfeksjon etter åpen operasjon 2 - 5 ganger høyere enn ved Dx/HA-behandling, avhengig av samtidig feber [82]. Effekten av HA-basert terapi i VUR fremhever dens sikkerhet og setter en presedens for de potensielle fordelene med HA ved andre nyresykdommer.

Konklusjon

Å forstå den tokantede naturen til HA MW-varianten gir innsikt i de tilsynelatende motstridende rollene til HA in vivo. Til og med HMW-HA, som er kjent for å ha anti-inflammatoriske/fibrotiske effekter, kan bli skadelig hvis de brytes ned til kortere oligosakkarid- eller LMW-varianter. Disse størrelsesvariantene og deres tilsvarende interaksjoner med kofaktorer som HAS, HYAL, HA-reseptorer og bindingsproteiner antyder at HA er en del av en svært subtil signalvei ved forskjellige nyresykdommer. Faktisk, i sammenheng med HAS/HA/CD44-signalkomplekset, har konvertering av HA fra høy til lav molekylvekt blitt funnet å mediere tumorprogresjon, og dermed gi et lovende terapeutisk mål for nyrekreftforskning [83]. I tillegg kan HA tjene som en potensiell biomarkør, ettersom vekstfaktorer og cytokiner er observert å bli oppregulert i HA ved transplantasjonsavvisning. Dette fører til akkumulering av HA i nyrebarken og sklerotiske kar, i stedet for normal tilstedeværelse i medulla under fysiologiske forhold [84,85]. Disse lovende kliniske anvendelsene fremhever behovet for å undersøke HA og dets tilbehørsmolekyler ytterligere, spesielt i sammenheng med deres molekylvekt. Ettersom forskere avdekker den større kompleksiteten til HA-signalmekanismer, kan denne innsikten brukes til å forbedre prognosen for pediatriske pasienter med ulike nyresykdommer.

Standardisert Cistanche

Cistanche er en type ørkenplante som har blitt brukt i århundrer i tradisjonell kinesisk medisin for sine helsemessige fordeler. Et av hovedområdene hvor Cistanche er kjent for å ha en positiv effekt er på nyrene. I denne artikkelen vil vi utforske de ulike måtene Cistanche påvirker nyrene og hvordan det kan være til nytte for de som lider av nyrerelaterte tilstander.

REFERANSER

67. Hsu RK, Hsu CY (2016) Rollen til akutt nyreskade ved kronisk nyresykdom. Semin Nephrol 36:283–292

68. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologi av kronisk nyresykdom hos barn. Pediatr Nephrol 27:363–373

69. Han DH, Song HK, Lee SY, Song JH, Piao SG, Yoon HE, Ghee JY, Yoon HJ, Kim J, Yang CW (20100 Oppregulering av hyaluronan og dets bindingsreseptorer i en eksperimentell modell for kronisk cyklosporin nefropati. Nefrologi (Carlton) 15:216-224

70. Akin D, Ozmen S, Yilmaz ME (2017) Hyaluronsyre som en ny biomarkør for å skille akutt nyreskade fra kronisk nyresykdom. Iran J Kidney Dis 11:409–413

71. Johnsson C, Hällgren R, Wahlberg J, Tufveson G (1997) Nyreakkumulering og distribusjon av hyaluronan etter ureteral obstruksjon. Scand J Urol Nephrol 31:327–331

72. Lamontagne CA, Plante GE, Grandbois M (2011) Karakterisering av hyaluronsyreinteraksjon med kalsiumoksalatkrystaller: implikasjon av krystallflater, pH og sitrat. J Mol Recognit 24:733–740

73. Lewis A, Steadman R, Manley P, Craig K, de la Motte C, Hascall V, Phillips AO (2008) Diabetisk nefropati, betennelse, hyaluronan og interstitiell fibrose. Histol Histopathol 23:731–739

74. Stridh S, Palm F, Hansell P (2012) Renal interstitiell hyaluronan: funksjonelle aspekter under normale og patologiske forhold. Am J Phys Regul Integr Comp Phys 302:R1235–R1249

75. Pettitt DJ, Talton J, Dabelea D, Divers J, Imperatore G, Lawrence JM, Liese AD, Linder B, Mayer-Davis EJ, Pihoker C, Saydah SH, Standiford DA, Hamman RF, SEARCH for Diabetes in Youth Study Group (2014) Prevalens av diabetes i amerikansk ungdom i 2009: SEARCH for diabetes in youth-studien. Diabetes Care 37:402–408

76. Pourghasem M, Nasiri E, Sum S, Shafi H (2013) Vurderingen av tidlige endringer i glykosaminoglykankonsentrasjonen i nyrene til diabetiske rotter ved farging av kritisk elektrolyttkonsentrasjon. Int J Mol Cell Med 2:58–63

77. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN (2017) IgA nefropati. Clin J Am Soc Nephrol 12:677–686

78. Mak RH, Kuo HJ (2003) Primær ureteral refluks: fremvoksende innsikt fra molekylære og genetiske studier. Curr Opin Pediatr 15:181–185

79. Bundy DG (2007) Vesikoureteral refluks. Pediatr Rev 28:e6–e8 diskusjon e8

80. Kajbafzadeh AM, Tourchi A, Ebadi M (2013) Resultatet av innledende endoskopisk behandling ved behandling av samtidig vesikoureteral refluks og ureteropelvic junction obstruksjon. Urology 81:1040–1045

81. Blais AS, Morin F, Cloutier J, Moore K, Bolduc S (2015) Effekten av dextranomer hyaluronsyre og polyakrylamidhydrogel i endoskopisk behandling av vesikoureteral refluks: en sammenlignende studie. Can Urol Assoc J 9:202–206

82. Elmore JM, Kirsch AJ, Heiss EA, Gilchrist A, Scherz HC (2008) Forekomst av urinveisinfeksjoner hos barn etter vellykket ureteral reimplantasjon versus endoskopisk dekstranomer/hyaluronsyreimplantasjon. J Urol 179:2364–2367 diskusjon 2367-2368

83. Karousou E, Misra S, Ghatak S, Dobra K, Götte M, Vigetti D, Passi A, Karamanos NK, Skandalis SS (2017) Roller og målretting av HAS/hyaluronan/CD44-molekylsystemet i kreft. Matrise Biol 59:3–22

84. Wells AF, Larsson E, Tengblad A, Fellström B, Tufveson G, Klareskog L, Laurent TC (1990) The localization of hyaluronan in normal and rejected human kidneys. Transplantasjon 50:240–243

85. Hansell P, Göransson V, Odlind C, Gerdin B, Hällgren R (2000) Hyaluronaninnhold i nyrene i forskjellige tilstander av kroppshydrering. Kidney Int 58:2061–2068

Aditya Kaul¹; Kavya L. Singampalli^1,2,3; Umang M. Parikh¹ ; Ling Yu¹; Sundeep G. Keswani¹; Xinyi Wang¹

1 Laboratory for Regenerative Tissue Repair, Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2 Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3 Department of Bioengineering, Rice University, Houston 77030, TX, USA