Del Ⅰ Molekylære mekanismer og terapeutisk potensial for - og -asarone i behandling av nevrologiske lidelser

Abstrakt

Nevrologiske lidelser er viktige årsaker til sykelighet og dødelighet rundt om i verden. Den økende forekomsten av nevrologiske lidelser, assosiert med en aldrende befolkning, har forsterket den samfunnsmessige belastningen forbundet med disse sykdommene, som det foreløpig ikke finnes noen effektive behandlingsstrategier for. Derfor er identifisering og utvikling av nye terapeutiske tilnærminger, i stand til å stoppe eller reversere nevronalt tap ved å målrette mot de underliggende årsaksfaktorene som fører til nevrodegenerasjon og nevronal celledød, påtrengende nødvendig. Planter og andre naturlige produkter har blitt utforsket som kilder til trygge, naturlig forekommende sekundære metabolitter med potensielle nevrobeskyttende egenskaper. De sekundære metabolittene - og -asaron kan finnes i høye nivåer i jordstenglene til medisinplanten Acorus calamus (L.). - og -asarone viser flere farmakologiske egenskaper, inkludert antioksidant, anti-inflammatorisk, antiapoptotisk, antikreft og nevrobeskyttende effekter. Denne artikkelen tar sikte på å gi en oversikt over den nåværende forskningen på det terapeutiske potensialet til - og -asarone i behandlingen av nevrologiske lidelser, spesielt nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD), samt cerebral iskemisk sykdom og epilepsi. Nåværende forskning indikerer at - og -asarone utøver nevrobeskyttende effekter ved å dempe oksidativt stress, unormal proteinakkumulering, nevroinflammasjon, nevrotrofisk faktorunderskudd og fremme nevroncelleoverlevelse, samt aktivere ulike nevrobeskyttende signalveier. Selv om de gunstige effektene som utøves av - og -asarone har blitt demonstrert gjennom in vitro og in vivo dyrestudier, kreves det ytterligere forskning for å omsette laboratorieresultater til sikre og effektive terapier for pasienter med AD, PD og andre nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer.

Nøkkelord

-asarone; -asarone; nevrobeskyttelse; nevroinflammasjon; molekylær rolle; terapeutisk; nevrologiske lidelser;Cistanche-fordeler.

Klikk her for å fåhva er fordelen med Cistanche

Introduksjon

Nervesystemet, et komplekst nettverk av nerver og spesialiserte celler, er ansvarlig for kontrollen av kroppen og kommunikasjonen mellom dens deler. I følge Verdens helseorganisasjon (WHO) er nevrologiske lidelser definert som sykdommer i sentral- og perifere nervesystem [1]. Nevrologiske lidelser kan påvirke hjernen, kranienerver, perifere nerver og ryggmarg og inkluderer nevrotraumatiske sykdommer, som hjerneslag og ryggmargsskade; nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom (AD) og Parkinsons sykdom (PD); samt nevropsykologiske lidelser, som depresjon og schizofreni [2]. Generelt er nevrologiske lidelser preget av akutt og progressiv nevrondegenerasjon, som til slutt resulterer i hjernedysfunksjon og nevroncelledød [3]. De underliggende molekylære mekanismene for nevrodegenerasjon inkluderer endringer i fosfolipidmetabolisme, akkumulering av lipidperoksider, mitokondriell dysfunksjon, feilfolding av proteiner, unormal proteinaggregering, reduserte cellulære energinivåer, forstyrret kalsium (Ca).^{2 pluss}) homeostase, eksitotoksisitet, oksidativt stress, nevroinflammasjon, dysregulert hormonell signalering og apoptose [4–6].

AD, en av de vanligste nevrodegenerative sykdommene, er preget av progressiv forverring av læring, hukommelse og andre kognitive funksjoner med alderen. På cellenivå er AD assosiert med dannelse av ekstracellulære plakk bestående av amyloid-beta (A ) og nevrofibrillære floker som fører til omfattende nevrontap. Ved å redusere cellulære energinivåer og øke oksidativt stress, betennelse og apoptose, fører disse "senile" plakkene og aggregatene til nevronal celledød [7–9].

PD, den nest vanligste nevrodegenerative sykdommen, karakteriseres patologisk av progressivt tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Dette nigrale nevronale tapet resulterer følgelig i dopamin (DA) mangel i striatum (ST), som er korrelert med motoriske mangler som skjelvinger, rigiditet, bradykinesi, postural ustabilitet og gangforstyrrelser [12]. Dopaminerg celledød ved PD er assosiert med utvikling av intracellulære synukleinaggregater kjent som Lewy-legemer [13].

Cerebral iskemisk sykdom, en vanlig form for hjerneslag, er den femte ledende årsaken til død og funksjonshemming som rammer en million amerikanere hvert år [14]. Det er forårsaket av blokkering av blodårer på grunn av en trombe eller embolus [15]. I hvile mottar hjernen omtrent 20 prosent av kroppens totale blodtilførsel og er derfor svært følsom for iskemiske hendelser, og selv kortvarig iskemi kan resultere i betydelig hjerneskade [15]. Under cerebral iskemi blir deler av hjernen fratatt oksygen og næringsstoffer, noe som setter i gang en kaskade av cellulære og metabolske hendelser som kan resultere i alvorlig hjerneskade. En betydelig mengde bevis tyder på at frigjøring av overflødig glutamat under og etter en iskemisk fornærmelse fører til glutamatreseptorhyperaktivitet, som utløser skadelige intracellulære effekter, inkludert kalsiumoverbelastning og generering av reaktive oksygenarter (ROS). Denne forstyrrelsen av cellulær homeostase fører til slutt til nevrodegenerasjon [16,17].

Epilepsi er en nevrologisk lidelse preget av midlertidig unormal elektrisk aktivitet i nerveceller [18]. I 2015 hadde rundt 70 millioner mennesker blitt diagnostisert med epilepsi på verdensbasis, med 80 prosent av disse tilfellene sett i utviklingsland [19]. Oksidativt stress, glutamateksitotoksisitet og mitokondriell dysfunksjon, blant annet, har vært involvert i patogenesen av epilepsi [20].

Flere tilnærminger har blitt foreslått for håndtering av nevronal dysfunksjon og celledød assosiert med nevrologiske lidelser. Nåværende tilnærminger tjener imidlertid først og fremst til å redusere eller håndtere symptomer, og ingen kurative terapier har blitt introdusert som kan bremse, forhindre eller reversere sykdomsutvikling [21].

Tørr CistancheogCistanche piller

Medisinplanter, som finnes i det naturlige miljøet, representerer en enorm kilde til bioaktive forbindelser i form av sekundære metabolitter og andre bioaktive bestanddeler [22]. Sekundære metabolitter avledet fra medisinplanter har vist seg å ha gunstige effekter på den kjemiske balansen i hjernen ved å påvirke funksjonen til flere nevrotransmitterreseptorer, med positive utfall på kognitive forstyrrelser [23]. Nylig har forskningen vår identifisert - og -asarone, funnet i høye nivåer i jordstenglene til medisinplanten Acorus calamus (L.), som viktige sekundære metabolitter med potensielle terapeutiske fordeler for behandling av AD, PD og andre nevrologiske lidelser. Mekanismene som ligger til grunn for - og -asaron-mediert nevrobeskyttelse er flerstrengede, og inkluderer antioksidant-, antiapoptotiske og anti-nevroinflammatoriske effekter, samt modulering av ulike cellulære og molekylære mål; disse handlingene kan til slutt bidra til - og -asarons evne til å dempe alvorlighetsgraden av nevrologiske lidelser [24–27] (Figur 1). Noen av de spesifikke molekylære målene involvert i - og -asaron-mediert nevrobeskyttelse har nylig begynt å bli avduket. For eksempel har - og -asarone blitt rapportert å fremme desintegrasjon av proteinaggregater (tau, A og -synuklein) assosiert med nevrodegenerative lidelser [28,29], dempe lipopolysakkarid (LPS)-mediert nevroinflammasjon, fremme nevroncelleoverlevelse, forbedre motoriske og ikke-motoriske funksjoner, og forhindrer nevrodegenerasjon av dopaminerge nevroner i hjernen (24,25. Antidepressiva-lignende effekter av a- og B-asaron er også beskrevet (30l, mens Pan et al. [31] viste at B-asaron beskyttet kortikale nevroner og reduserte infarktvolumet i en eksperimentell modell av iskemisk hjerneslag.

Her gjennomgår vi nyere forskning på mekanismene som a- og p-asarone utøver nevrobeskyttende effekter in vitro og in vivo, for å klargjøre deres farmakologiske egenskaper og kritisk vurdere deres potensiale som terapeutika for behandling av nevrologiske sykdommer.

Forekomst, biotilgjengelighet og farmakokinetikk av - og -Asarone

De sekundære metabolittene a- og B-asaron ((E-/(Z)-124-trimetoksy-5-prop-1-enylbenzen) er sterkt konsentrert i jordstenglene til Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, og Acorus gramineus Solander, som tilhører Acoraceae-plantefamilien (ofte kjent som "sweet flag") (32). a-asarone som et aktivt fytokjemikalium er også tilstede i barken til det meksikanske treet Guatteria gamers Greenman fra Annonaceae-familien [33 ]. A. calamus, enten alene eller i kombinasjon med andre urter, har blitt dyrket i stor utstrekning i forskjellige tropiske og subtropiske regioner over hele verden [32,34,35] og mye brukt som tradisjonell medisin i århundrer [32]. A. calamus inneholder flere fytobestanddeler, inkludert alkaloider, flyktige oljer, tanniner, glykosider (xanton), essensielle oljer, flavonoider, monoterpener, steroider, lignin, seskviterpener, saponiner, slim og polyfenoliske forbindelser [36,37]. I det ayurvediske systemet, brukes mye til å behandle en rekke inflammatoriske lidelser [36,38–40], og i Kina foreskriver tradisjonelle utøvere A. calamus for å behandle forstoppelse, fordøyelsesproblemer og andre helseproblemer [41]. A. calamus og dens primære bioaktive bestanddeler har også blitt funnet å redusere stressindusert immunsuppresjon hos rotter, noe som resulterer i forbedret immunfunksjon [42]. Både - og -asaron er mye studert bioaktive sekundære metabolitter, med et bredt spekter av farmakologiske egenskaper, inkludert antioksidant, anti-inflammatorisk, nevrobeskyttende, antidiabetisk, antikreft, antifungal, antimikrobiell, anti-ulcus, anti-allergisk, sårheling, pesticid, insektdrepende og strålebeskyttende egenskaper, blant annet [36,43–47].

Cistanche kosttilskudd

1. Biotilgjengelighet og farmakokinetikk av - og -Asarone

På grunn av deres lipofile karakter har - og -asaron begrenset oral biotilgjengelighet, noe som kan forbedres ved å øke deres stabilitet og løselighet [48,49]. Plasmahalveringstidene til -og -asaron er relativt korte på grunn av den raske distribusjonen av disse midlene til vitale organer, som lever, milt, hjerte, nyre, lunger og hjerne [25,48,5{{16} },51]. Oral administrering av den essensielle oljen (enkeltdose på 200 mg/kg) fra A. tatarinowii Schott inneholdende 11 prosent -asaron og 74 prosent -asaron til rotter viste at maksimale plasmakonsentrasjoner var 0,5 µg/ml (tmax=11 min) for -asaron og 2,5 µg/mL (tmax=14 min) for -asaron, med halveringstider i plasma på omtrent 1 time [52]. Viktigere er at - og -asarone distribueres omfattende i hele hjernen, noe som indikerer deres evne til å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren (BBB), som ofte er en begrensende faktor når man utvikler behandlinger for nevrologiske lidelser, inkludert nevrodegenerative sykdommer [24,25]. Lu et al. [49] rapporterte også den raske absorpsjonen og permeasjonen av BBB av -asaron hos rotter. I en annen studie resulterte oral administrering av -asaron i 80 mg/kg i 34 prosent biotilgjengelighet [53]. En nylig farmakokinetisk studie viste at intravenøs (iv) administrering av lipid-nanopartikler lastet med -asaron resulterte i betydelig økte -asaronnivåer påvist i murine plasma- og hjerneparenkymfraksjoner, sammenlignet med fri -asaron, noe som bekrefter evnen til å etablere og opprettholde et terapeutisk middel. konsentrasjon av -asaron i plasma som raskt kan transporteres over BBB [54]. I en annen studie viste intranasal levering av -asaron til hjernen ved bruk av laktoferrin-modifisert metoksypoly(etylenglykol)-poly(laktid) kopolymer (mPEG-PLA) nanopartikler bedre BBB-permeabilitet uten dårlig biotilgjengelighet, sammenlignet med iv administrering. Intranasal -asaron-tilførsel forbedret effektiviteten av hjernemålretting og reduserte leverakkumulering [55]. En annen studie viste at den absolutte biotilgjengeligheten, effektiviteten av hjernemålretting og prosentandelen av nasal-mediert hjernetilførsel av nasalt administrerte PLA- -asaron-nanopartikler var henholdsvis 74,2 prosent, 142,24 prosent og 29,83 prosent, og nasal administrering reduserte medikamentet. -indusert levertoksisitet [56]. I en in vitro BBB-modell forbedret borneol og -asaron, brukt som co-adjuvans, hjerneavgivelsen av medisiner fra sentralnervesystemet (CNS) puerarin og tetrametylpyrazin. Fordi denne effekten kunne motvirkes av hemmere av adenosinreseptorer, konkluderte forfatterne med at -asarone kan komme inn i CNS gjennom adenosinreseptorer (AR), som representerer en viktig vei for medikamentlevering. I tillegg reduserte samtidig administrering av borneol og -asarone ekspresjonen av zonula occludens 1 (ZO-1), et viktig BBB-junction-protein, men økte A1AR- og A2AAR-ekspresjonen. En in vivo farmakokinetisk analyse bekreftet at samtidig administrering av borneol og -asarone signifikant økte konsentrasjonen av puerarin og tetrametylpyrazin i hjernen, noe som tyder på at en lav dose av -asaron ikke bare forbedret den orale biotilgjengeligheten av puerarin og tetrametylpyrazin, men også økte BBB. permeabilitet, med -asaron som viser overlegen permeabilitetsøkning enn borneol [57].

En absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse (ADME) i silicoanalyse viste at -asarone hadde god oral biotilgjengelighet og bindingsaffinitet mot dopaminerge reseptorer [58]. Videre indikerte resultater i silico at -asarone var sannsynlig å interagere med forskjellige aminosyrerester i både D2- og D3-dopaminreseptorene gjennom hydrogenbindinger [58]. I den samme studien ble toksisiteten til -asarone spådd ved å bruke Lazar og ProTox, beregningsverktøy som brukes til å forutsi de giftige egenskapene til molekyler. Lazar spådde at -asarone er kreftfremkallende i ulike gnagermodeller. Beregningsmessig analyse av akutt toksisitet ved bruk av ProTox viste at -asarone hadde en høy LD50-verdi (418 mg/kg) og sannsynligheten for at forbindelsen er mutagent i Salmonella typhimurium ble funnet å være 0,573 [58]. En annen studie rapporterte at halveringstidene for -asarone i lillehjernen, thalamus, hjernestammen, cortex, hippocampus og blod var henholdsvis 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 og 1.380 timer [59].

Foreløpige resultater fra farmakokinetiske studier indikerer den raske og signifikante hjernepermeabiliteten til - og -asaron, som forventes å på tilfredsstillende måte indusere betydelige nevrobeskyttende handlinger som er nødvendige for å gi en gunstig terapeutisk effekt. Det er imidlertid fortsatt nødvendig med ytterligere in vivo-studier for å trekke definitive konklusjoner angående ADME-egenskapene og den generelle sikkerheten til - og -asarone.

Cistanche tubulosa

2. Toksikologi av - og -Asarone: Prekliniske studier

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg er fortsatt uklart. For ytterligere informasjon om toksikologien til - og -asarone, henviser vi leseren til følgende utmerkede anmeldelser [27,64].

Referanser

1. Nevrologiske lidelser: Folkehelseutfordringer. Tilgjengelig på nettet: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (åpnet 5. oktober 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD Forekomsten og livstidsprevalensen av nevrologiske lidelser i en prospektiv samfunnsbasert studie i Storbritannia. Brain 2000, 123 Pt 4, 665–676.

3. Gorman, AM Neuronal celledød i nevrodegenerative sykdommer: Tilbakevendende temaer rundt proteinhåndtering. J. Cell. Mol. Med. 2008, 12, 2263–2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Celledød via lipidperoksidasjons- og proteinaggregasjonssykdommer. Biology 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Kobling av mitokondriell dysfunksjon, metabolsk syndrom og stresssignalering i nevrodegenerasjon. Biochim. Biofys. Acta BBA—Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1132–1146.

6. Jurcau, A. Innsikt i patogenesen av nevrodegenerative sykdommer: Fokus på mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW Den nevropatologiske diagnosen Alzheimers sykdom. Mol. Nevrodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: Struktur, biologi og strukturbasert terapeutisk utvikling. Acta Pharmacol. Synd. 2017, 38, 1205–1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Molecular Pathogenesis of Alzheimer's Disease: En oppdatering. Ann. Neurosci. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Parkinsons sykdom: Etiologi, nevropatologi og patogenese. Ved Parkinsons sykdom: Patogenese og kliniske aspekter; Codon Publications: Brisbane, Australia, 2018; s. 3–26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Nåværende forståelse av de molekylære mekanismene i Parkinsons sykdom: Mål for potensielle behandlinger. Overs. Nevrodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Forstå dopaminerge celledødsveier ved Parkinsons sykdom. Neuron 2016, 90, 675–691.

13. Gómez-Benito, M.; Granado, N.; García-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modellering av Parkinsons sykdom med alfa-synukleinproteinet. Front. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnose og behandling av akutt iskemisk slag: Hastighet er kritisk. Kan. Med. Assoc. J. 2015, 187, 887–893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arterielt iskemisk slag hos barn: Risikofaktorer og etiologier. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Patofysiologi og biomarkører ved akutt iskemisk slag—en gjennomgang. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097–1105.

17. Powers, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Brown, M.; Demaerschalk, BM; Åh, B.; et al. Retningslinjer for tidlig behandling av pasienter med akutt iskemisk hjerneslag: 2019-oppdatering til 2018-retningslinjene for tidlig behandling av akutt iskemisk slag: En retningslinje for helsepersonell fra American Heart Association/American Stroke Association. Slag 2019, 50, E344–E418.

18. England, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsi over hele spekteret: Fremme helse og forståelse. Et sammendrag av Institute of Medicine-rapporten. Epilepsi oppførsel. 2012, 25, 266–276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gérard, D.; Marin, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Komorbiditeter av epilepsi i lav- og mellominntektsland: Systematisk gjennomgang og metaanalyse. Sci. Rep. 2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabolsk dysfunksjon og oksidativt stress ved epilepsi. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Nevrodegenerative sykdommer: regenerative mekanismer og nye terapeutiske tilnærminger. Hjernevitenskap. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Medisinplanter og miljøutfordringer. I medisinplanter og miljøutfordringer; Springer: Cham, Sveits, 2017; s. 1–413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, I.; Choi, DK Natural Phytochemicals as Novel Therapeutic Strategies to Prevention and Treat Parkinsons Disease: Current Knowledge and Future Perspectives. Oksyd. Med. Celle. Longev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Mer, SV; Kim, IW; Park, JI; Park, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-trimetoksy- 1-allylfenyl), demper pro-inflammatoriske mediatorer ved å hemme NF-KB-signalering og JNK-banen i LPS-aktivert BV -2 mikrogliaceller. Food Chem. Toxicol. 2014, 72, 265–272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JY; Kim, IW; Mer, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone demper mikroglia-mediert nevroinflammasjon ved å hemme NF kappa B-aktivering og reduserer MPTP-induserte atferdsmangler i en musemodell av Parkinsons sykdom. Nevrofarmakologi 2015, 97, 46–57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; Pak, ME; Jung, DH; Lee, SY; Shin, HK; Choi, BT Positive effekter av -asarone på transplanterte nevrale stamceller i en murin modell av iskemisk slag. Fytomedisin 2018, 51, 151–161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmakologi og toksikologi av - og -Asarone: En gjennomgang av prekliniske bevis. Fytomedisin 2017, 32, 41–58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone forbedrer kognitiv funksjon av APP/PS1-mus og reduserer A 42, P-tau og nevroinflammasjon, og fremmer nevronoverlevelse i Hippocampus. Nevrovitenskap 2021, 458, 141–152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hei.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone øker MEF2D- og TH-nivåene og reduserer -synukleinnivået i 6-OHDA-induserte rotter via regulering av HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1-veien: Chaperone-mediert autofagiaktivering, makroautofagi hemming og HSP70 oppekspresjon. Oppførsel. Brain Res. 2016, 313, 370–379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepressiva-lignende effekter av essensiell olje og asarone, en viktig essensiell oljekomponent fra rotstokken til Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589–594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Effekter av -Asarone på iskemisk slag hos okklusjonsrotter i midtre hjernearterie ved hjelp av en Nrf2-Antioxidant Response Elements (ARE) Pathway-Dependent Mechanism. Med. Sci. Monit. 2021, 27, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM En oversikt over tradisjonell bruk og farmakologisk profil av Acorus calamus Linn. (Søtt flagg) og andre Acorus-arter. Fytomedisin 2014, 21, 268–276.

33. Chamorro, G.; Salazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmakologi og toksikologi av Guatteria-spillere og alfa-asaron. Rev. Investig. Clin. 1993, 45, 597–604. (På spansk)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: Vitenskapelig validering av ayurvedisk tradisjon fra naturressurser. Pharm. Biol. 2007, 45, 651–666.

35. Sharma, V.; Singh, I.; Chaudhary, P. Acorus calamus (The Healing Plant): En gjennomgang av dets medisinske potensial, mikropropagering og bevaring. Nat. Prod. Res. 2014, 28, 1454–1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Rolle til Vacha (Acorus calamus Linn.) i nevrologiske og metabolske lidelser: bevis fra etnofarmakologi, fytokjemi, farmakologi og klinisk studie. J. Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Akutt og subakutt oral toksisitetsprofil av Acorus calamus (Sweet flag) hos gnagere. Asiatisk Pac. J. Trop. Biomed. 2012, 2, S1017–S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Dempende effekt av Acorus calamus-ekstrakt i kronisk innsnevringsskade-indusert nevropatisk smerte hos rotter: Et bevis på antioksidative, anti-inflammatoriske, nevrobeskyttende og kalsiumhemmende effekter. BMC-komplement. Altern. Med. 2011, 11, 24.

39. Jain, N.; Jain, R.; Jain, A.; Jain, DK; Chandel, HS Evaluering av sårhelingsaktivitet til Acorus calamus Linn. Nat. Prod. Res. 2010, 24, 534–541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Anti-inflammatorisk aktivitet av et vannekstrakt av Acorus calamus L. blader på keratinocytt HaCaT-celler. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149–156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Etnobotany of Acorus i Kina. Acta Soc. Bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Den beskyttende effekten av Vacha-rhizomekstraktet på kronisk stressindusert immunsvikt hos rotter. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones fra Acori tatarinowii Rhizoma stimulerer uttrykk og sekresjon av nevrotrofiske faktorer i dyrkede astrocytter. Neurosci. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone og metformin forsinker eksperimentelt indusert hepatocellulært karsinom i diabetikermiljøet. Life Sci. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Eksperimentelt bevis for bruk av Acorus calamus (asarone) for kjemoprevensjon av kreft. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JY; Lee, JY; Yun, BS; Hwang, BK Antifungal aktivitet av -Asarone fra Rhizomes of Acorus gramineus. J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 776–780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asarone induserer celleapoptose, hemmer celleproliferasjon og reduserer migrasjon og invasjon av gliomceller. Biomed. Pharmacother. 2018, 106, 655–664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmakokinetikk av -asarone hos rotter. Acta Pharm. Synd. 2004, 39, 836–838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distribusjon av -asarone i hjernen etter tre forskjellige administreringsveier hos rotter. Eur. J. Pharm. Sci. 2014, 63, 63–70.

50. Ren, C.; Gong, T.; Sun, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone inkorporert i blandede miceller egnet for intravenøs administrering: Formulering, in vivo distribusjon og anafylaksistudie. Pharmazie 2011, 66, 875–880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analyse av fordelingen av -asarone i rotte hippocampus, hjernestamme, cortex og cerebellum med gasskromatografi-massespektrometri (GC-MS). J. Med. Planter Res. 2011, 5, 1728–1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Bai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Samtidig bestemmelse av flyktige bestanddeler fra Acorus tatarinowii Schott i rotteplasma ved gasskromatografi-massespektrometri med selektiv ionovervåking og anvendelse i farmakokinetisk studie. J. Anal. Metoder Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, YY; Lu, J.; Zhang, LH; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmakokinetisk studie på tørrpulverinhalasjonsadministrering av -asaron hos rotter. Kina J. Chin. Mater. Med. 2015, 40, 739–743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipid nanopartikler forbedrer opptak av -Asarone i hjerneparenkymet: formulering, karakterisering, in vivo farmakokinetikk og hjernelevering. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranasal levering av -asaron til hjernen med laktoferrin-modifiserte mPEG-PLA nanopartikler fremstilt ved premix membranemulgering. Drug Deliv. Overs. Res. 2018, 8, 83–96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmakokinetikk av -asarone etter intranasal og intravenøs administrering med PLA- -asaronnanopartikler. Kina J. Chin. Mater. Med. 2017, 42, 2366–2372. (På kinesisk)

57. Wu, JY; Li, YJ; Yang, L.; Hu, YY; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol og a-asarone som hjelpemidler for å forbedre blod-hjerne-barrierepermeabiliteten til puerarin og tetrametylpyrazin ved å aktivere adenosinreseptorer. Drug Deliv. 2018, 25, 1858–1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Evaluering av In Silico Anti-Parkinson Potensial of -asarone. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2018, 18, 128–135.

59. Fang, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmakokinetikk av -asaron i kaninblod, hippocampus, cortex, hjernestamme, thalamus og lillehjernen. Pharmazie 2012, 67, 120–123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Antikonvulsiv aktivitet av akutt og kronisk behandling med a-asaron fra Acorus gramineus i anfallsmodeller. Biol. Pharm. Okse. 2013, 36, 23–30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Sister-chromatid exchange induksjon produsert ved in vivo og in vitro eksponering for alfa-asaron. Mutat. Res. 1992, 279, 269-273.

62. EU-kommisjonen. Uttalelse fra Vitenskapskomiteen for mat om tilstedeværelsen av -Asarone i smaksstoffer og andre matingredienser med smakstilsetningsegenskaper; Europakommisjonen: Brussel, Belgia, 2002; s. 1–15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone induserer senescens i kolorektale kreftceller ved å indusere lamin B1-ekspresjon. Fytomedisin 2013, 20, 512–520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Müller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone og -asarone: Nåværende status for toksikologisk evaluering. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166–1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 og Dong-Kug Choi 1,2,

1 Institutt for anvendt livsvitenskap, Graduate School, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Institutt for bioteknologi, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Forskning og utvikling, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com