Del Ⅲ Molekylære mekanismer og terapeutisk potensial for - og -asarone i behandling av nevrologiske lidelser

4. Effekter av - og -Asarone på nevroinflammasjon

Mikroglia er lokalisert i hele CNS og spiller viktige roller i fjerning av skadede nevroner, infeksjonsforebygging, forsvar av fremmede organismer og vevsreparasjon [140]. Mikroglialaktivering er hovedinitiatoren til nevroinflammatoriske responser, og mikroglia kan aktiveres ved tilstedeværelse av patogener, vevsskade, infeksjon, skade eller nevrotoksiner. Mikroglial aktivering fører til frigjøring av ulike oksidanter, inkludert ROS og RNS, i tillegg til induksjon av inflammatoriske faktorer, som pro-inflammatoriske cytokiner, kjemokiner og nevrotoksiske molekyler, og utløser nevroinflammatoriske responser som bidrar til nevronal celledød og fremmer progresjonen. av nevrodegenerasjon [141,142]. Følgelig har hemming av pro-inflammatorisk cytokinfrigjøring ved mikroglial aktivering blitt utforsket som en effektiv terapeutisk intervensjon for å dempe nevrologiske lidelser [143–145].

Planteavledede sekundære metabolitter med sterk antioksidantkapasitet kan redusere forekomsten av aldersrelaterte nevrologiske lidelser assosiert med økt betennelse [146,147]. In vitro og in vivo eksperimenter har vist at ved å dempe uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner og inflammatoriske mediatorer, inkludert tumornekrosefaktor (TNF)-, interleukin (IL)-6 og IL-1, forhindrer inflammasomdannelse eller induserer ekspresjonen av nevrobeskyttende antiinflammatoriske og antioksidantmolekyler, - og -asarone kan utøve nevrobeskyttende effekter ved forskjellige nevrologiske lidelser [78,82] (Figur 2). For eksempel, i den pilokarpin-induserte rottemodellen for epilepsi, svekket -asarone-behandling kognitive underskudd og reduserte nevroinflammasjon og mikroglial aktivering via en reduksjon i NF-KB-aktivering [148]. Behandling med -asarone undertrykte også pro-inflammatorisk cytokinproduksjon og svekket den LPS-stimulerte nevroinflammatoriske responsen i primære dyrkede mikrogliaceller. Behandling med -asarone hemmet aktiveringen av den inflammatoriske responsen ytterligere ved å redusere nedbrytningen av NF-κB-hemmere IκB- og IκB- og regulere NF-κB-transkripsjon i både in vitro primære dyrkede mikrogliaceller og en in vivo pilokarpin-indusert epilepsi. rottemodell [148] (Figur 2). I den MPTP-induserte musemodellen av PD, reduserte -asaronebehandling signifikant mikroglial aktivering og nevroinflammasjon i hjernen [25]. In vitro-studier har avslørt at -asarone-behandling signifikant demper den LPS-stimulerte oppreguleringen av nevroinflammatoriske responser, reduserer pro-inflammatorisk cytokinproduksjon og hemmer NF-KB-aktivering ved å blokkere nedbrytningen av NF-KB-hemmeren IκB- i BV{{38} } mikrogliaceller [25] (figur 2). I den A 1-42--induserte APP/PS1-transgene musemodellen av AD, reduserte oral administrering av -asarone signifikant pro-inflammatoriske cytokinnivåer og reduserte uttrykket av mikroglialmarkørproteinet glialfibrillært surt protein, noe som lindre nevroinflammasjon [28] . Tilsvarende, i en rottemodell av en ryggmargsskade, reduserte oral administrering av -asarone signifikant nivåene av IL-1, IL-6, TNF-, induserbar nitrogenoksidsyntase, monocyttkjemoattraktant protein 1 ( MCP-1), og makrofaginflammatorisk protein 2, mens nivåene av antiinflammatoriske mediatorer IL-4, IL-10 og arginase 1 ble økt 24 timer etter ryggmargsskade [149] . I tillegg viste immunhistokjemianalyse at -asaronbehandling effektivt reduserte nevroinflammasjon og reaktiv gliose og økte uttrykket av M2 makrofagmarkører og angiogenese [149].

I den LPS-stimulerte BV-2-cellemodellen reduserte behandling med -asarone mRNA- og proteinnivåene til MCP-1, modulerte mikroglial morfologisk dynamikk og reduserte antallet aktiverte mikroglia- og mikrogliale prosesstips samtidig som det fremmet neurogenese [150]. I en musemodell av kronisk schizofreni indusert av MK-801, forbedret -asarone-behandlingen kognitive funksjoner og synaptisk plastisitet, delvis ved å undertrykke mikroglial aktivering og nedregulere den mikroglia-mediert inflammatoriske responsen [86]. Likeledes, i en in vitro-studie, reduserte -asaronebehandling i A 1–42--induserte PC12-celler IL-1- og TNF-nivåer, hemmet NF-KB-aktivitet og nedregulerte fosforyleringen av ekstracellulært signalregulert kinase (ERK), p38 og c-Jun N-terminal kinase (JNK) [100].

Samlet sett fremhever en betydelig mengde in vitro og in vivo data potensialet til - og -asarone som lovende terapeutiske midler mot nevrologiske lidelser på grunn av deres antioksidant- og antiinflammatoriske egenskaper, og deres evne til å nedregulere NF-KB-banen.

Klikk her for å fåfordelene med Cistanche

5. Effekter av - og -Asarone på nevrogenese, nevrotransmittermetabolisme og nevronal celledød

Nevrotrofiske faktorer (NTF), som den hjerneavledede nevrotrofiske faktoren (BDNF) og den glialcelleavledede nevrotrofiske faktoren (GDNF), spiller sentrale roller i overlevelsen, veksten, funksjonsutviklingen og plastisiteten til glutamatergsyre og -aminosmørsyre. (GABA)ergiske synapser. NTF-er modulerer nevronal differensiering, og påvirker serotonerg og dopaminerg nevrotransmisjon [151–153]. Følgelig har BDNF og GDNF blitt identifisert som potensielle terapeutiske mål i nevrodegenerative sykdommer, og prekliniske studier har rapportert de gunstige effektene av administrering av BDNF og GDNF i PD-modeller [154–158]. Disse essensielle NTF-ene kan imidlertid ikke passere gjennom BBB, og forhindrer NTF-er som administreres direkte til pasienter, fra å nå skadede nevroner i hjernen. Planteavledede sekundære metabolitter som kan krysse BBB kan direkte målrette mot de samme nevrotrofiske reseptorene, og potensielt aktivere den neuronale biogenesen til BDNF og GDNF [98,159].

-asarone har blitt rapportert å øke nivåene av BDNF-målrettet reseptorlignende tropomyosin-relatert kinase B (TrkB) og aktivere ERK-veien, utløse antidepressiva-lignende effekter, øke overlevelsesraten for dyrkede motoriske nevroner og redusere apoptosen betydelig. rate av hippocampale nevroner [160]. Interessant nok, i dyrkede rotteastrocytter og PC12-celler, fremmet - og -asarone-behandling uttrykket og sekresjonen av NTF-er, slik som nervevekstfaktor (NGF), BDNF og GDNF, på en doseavhengig måte [43,74]. I tillegg blokkerte bruken av proteinkinase A (PKA)-hemmeren H89 på dyrkede astrocytter delvis - og -asaronindusert NTF-ekspresjon, noe som tyder på involvering av PKA-signalering i denne effekten [43] (Figur 2). Dessuten induserte -asarone-behandling uttrykket av BDNF og GDNF og utøvde nevrobeskyttende aktiviteter via ERK/cAMP-signalveiene i både in vitro og in vivo-modeller [100,161]. Monoaminoksidase (MAO), et enzym lokalisert i den ytre mitokondriemembranen, er hovedsakelig ansvarlig for monoamin-nevrotransmitterhomeostase (epinefrin, noradrenalin, serotonin og DA) i hjernen, og regulerer signalveier involvert i nevronoverlevelse og død [162]. MAO finnes i to former, kalt MAO-A og MAO-B. MAO-A-hemmere har anxiolytiske og antidepressive aktiviteter, mens MAO-B-hemmere, som rasagilin og selegilin, aktiverer nevrobeskyttende veier [163]. Samtidig administrering av -asarone og levodopa ble funnet å redusere MAO-B-aktivitet, og øke monoaminerge nevrotransmitternivåer [164].

De gunstige effektene av - og -asaron på dopaminergt nevronalt tap har vært assosiert med økte DA-nivåer, både in vitro og in vivo. I tillegg til de ulike potensielle mekanismene som bidrar til forebygging av dopaminerg celledød, som beskrevet ovenfor, har samtidig administrering av -asarone og levodopa (L-DOPA) vist seg å øke striatal- og plasmanivåene av DA- og DA-metabolitter , inkludert 3,4- dihydroksyfenyleddiksyre (DOPAC), homovanillinsyre (HVA) og 5-hydroksytryptamin (5-HT). Forhøyede DA-metabolitter ble også observert i kortikale og hippocampale regioner [164–166]. Økte DA-nivåer var assosiert med den forbedrede atferdsytelsen til 6-OHDA-induserte rottemodeller av PD [164]. Tilsvarende har -asarone-behandling vist seg å øke nivåene av DA-metabolitten DOPAC i striatum av en MPTP-indusert musemodell av PD [25]. Behandling med -asarone hos 6-OHDA-induserte rotter resulterte i signifikant økte nivåer av DOPAC, HVA og serotoninmetabolitten 5-hydroksyindoleddiksyre i striatum, ledsaget av forbedret motorisk ytelse [89].

-asarone-behandling ble også funnet å dempe lærings- og hukommelsessvekkelser hos både rotteunger og voksne rotter i en kronisk bly (Pb)-indusert modell av utviklingsforsinkelse, som delvis reddet lærings- og hukommelsesevner [167]. Interessant nok antydet en tidligere studie at endringer i nivåene av aminosyrer i AD, spesielt ubalansen mellom glutamat- og GABA-nivåer, er nøkkelfaktorer som bidrar til nevronal skade og hukommelsessvikt [168,169]. Dessuten, i en etanol-indusert demensmusemodell, var administreringen av -asarone i stand til å opprettholde likevekten mellom glutamat og GABA i hippocampus, og forbedret lærings- og hukommelsesevner [79]. Som et resultat, i tillegg til potensielle sykdomsmodifiserende egenskaper, kan - og -asarone også vise seg nyttig for symptomlindring ved nevrologiske lidelser.

Celledød ved apoptose er en viktig mekanisme for celletap ved nevrodegenerative sykdommer. Apoptose oppstår som respons på en rekke biokjemiske og morfologiske endringer, inkludert cellekrymping, nukleosomal nedbrytning og kromatinkondensasjon. Apoptosesignalering av mitokondrier regnes som et lovende terapeutisk mål for behandling av nevrodegenerativ sykdom [170,171]. Det første beviset på - og -asaronemediert beskyttelse mot nevronal celledød ble utledet fra in vitro-studier ved bruk av NMDA-behandlede primære dyrkede rottekortikale celler og A-behandlede PC-12-celler som modeller for nevrodegenerasjon [172,173]. Den orale administreringen av -asaron til en MCAO-indusert musemodell av iskemisk slag økte signifikant antallet nevronale kjerner (NeuN)-immunoreaktive celler og reduserte antallet S100 kalsiumbindende protein (S100)-immunoreaktive celler, noe som resulterte i større- enn-additive effekter på sensorimotorisk funksjon og motorbalanse, basert på analyser av hjørne- og rotarod-atferdstester [26]. En lignende studie viste at -asarone i en dose på 10 og 20 mg/kg behandling kunne redusere hjerneinfarktvolumet, forbedre nevrologisk funksjon og redusere forekomsten av post-slag epilepsi [84]. Disse nevrobeskyttende effektene ble tilskrevet forbedret glialaktivering og autofagi, noe som indikerer at -asarone er en meget lovende medikamentkandidat for hjerneslag [84]. I en MPTP-injisert musemodell av PD, undertrykte -asarone-behandling glialaktivering, beskyttet dopaminerge TH-positive nevroner i substantia nigra og TH-positive fibre i striatum, og svekket PD-lignende atferdssvikt, som vurdert av Y- labyrint- og stolpetester [25]. Et annet eksperiment viste at -asarone betydelig forbedret atferdsytelse og læring og hukommelse hos C57BL/6J-mus behandlet med etanol for å indusere kognitiv svekkelse [79]. Videre induserte behandling med -asarone delvis kronisk uforutsigbart mildt stress (CUMS) - depresjonslignende atferd, som vurdert av både sukrosepreferanse og tvungen svømmetest, som var assosiert med økt hippocampus nevrogenese, som indikert av bromodeoksyuridin (BrdU) immunreaktivitet [87]. -asarone-behandling svekket immobilitetstiden til mus som ble utsatt for nikotin-abstinens betydelig, som vurdert ved tvungen svømmetest, noe som indikerer en antidepressiv effekt av -asarone, uten noen tilsynelatende effekt på lokomotorisk aktivitet [77]. I immunfargings- og mikroskopianalyser etter kronisk asaronbehandling, returnerte både størrelsen og morfologien til hippocampale nevroner til en relativt normal tilstand [80]. Hos eldre rotter forbedret behandling med -asarone også kognitive funksjoner, en effekt som var korrelert med en reduksjon i nevronalt tap og redusert giftig A-produksjon [80].

Cistanche tubulosaogCistanches effekter

Et økende antall bevis har vist at Bcl-2, sammen med Bax- og caspaseproteiner, spiller store roller i de apoptotiske veiene assosiert med patogenesen av nevrodegenerative sykdommer [174–176]. Nedreguleringen av de anti-apoptotiske regulatorene Bcl-2, Bcl-xL og Bcl-w resulterer i hemming av JNK-fosforylering, frigjøring av cytokrom c fra mitokondriene og kaspase-3-aktivering, til slutt fører til apoptose. -asarone-behandlingen forhindret nedregulering av disse anti-apoptotiske proteinene, reduserte apoptose i nevronale PC{10}}-celler og forbedret A-indusert kognitiv svekkelse i hippocampus til en A-indusert rottemodell av AD [88,177]. En fersk studie viste at -asarone-behandling beskyttet mot 6-OHDA-indusert dopaminerg nevrodegenerasjon i en rottemodell av PD gjennom nedregulering av JNK- og p-JNK-uttrykk, noe som resulterte i den indirekte økningen i Bcl-2, ledsaget av forbedret atferdsmessig ytelse i åpent felt og rotarod-testene, samt forbedret bevegelsesinitiering og stegtid [89]. Nyere in vitro- og in vivo-studier har også vist at -asarone-behandling kan beskytte PC12-celler og kortikale nevroner ved å hemme neuronal apoptose gjennom aktivering av den kalsium/calmodulin-avhengige proteinkinase II (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } vei [90]. En in vivo-studie indikerte også at -asarone-behandling forbedrer kognitiv funksjon, reduserer neuronal apoptose og øker CaMKII/CREB/Bcl-2-ekspresjonen betydelig i cortexene til APP/PS1-mus [90].

Myocytt-forsterkende faktor 2D (MEF2D) er en transkripsjonsfaktor som spiller viktige roller i synaptisk plastisitet, nevronal utvikling og nevronal overlevelse, og dysreguleringen av MEF2D har vært implisert i patogenesen av PD [178]. Økt MEF2D-aktivitet beskyttet dopaminerge nevroner fra stresssignaler i gnagermodeller av PD [179,180]. Enzymkoblede immunosorbentanalyser og immunhistokjemianalyser avslørte at -asaron-mediert aktivering av MEF2D reduserte tapet av TH-positive nevroner i mesencephalon, og gjenoppretter nigrostriatal nevronal morfologi i 6-OHDA-induserte musemodeller som indikerer PD [29], at -asarone kan stimulere aktiviteten til MEF2D via chaperone-mediert autofagi.

Den økende mengden av bevis fra både in vitro og in vivo studier indikerer at - og -asarone utøver nevrobeskyttende effekter ved å indusere NTF-ekspresjon og/eller potensere NTF-funksjoner, i tillegg til deres anti-apoptotiske og anti-inflammatoriske aktiviteter, og dermed kan ha potensielle i behandling av nevrodegenerative sykdommer, som AD og PD. Det kreves imidlertid ytterligere prekliniske og kliniske studier for å bedre forstå disse effektene. Grundige in vivo-studier som undersøker det terapeutiske potensialet til - og -asarone i andre dyremodeller av nevronale sykdommer, som Huntingtons sykdom, cerebral iskemi, schizofreni og andre nevrologiske lidelser, mangler også fortsatt.

Nevroprotektive effekter av - og -Asarone på andre nevrologiske lidelser

I følge WHO lider omtrent 10 prosent av verdens befolkning av depresjon og angstlidelser [181]. Mitogen-aktiverte proteinkinaser (MAPK) har vært involvert i patofysiologien til depresjon og avhengighet. En tidligere studie rapporterte at MAPK-fosfatase-1 (MKP-1) er oppregulert i CUMS-induserte mus [182]. MKP-1 kommer ikke bare til uttrykk som respons på stress, men er også en sentral negativ regulator av ERK-signalveien [183], noe som bidrar til depressiv atferd [184]. I den kroniske CUMS-induserte rottemodellen ga -asarone-behandlingen betydelige antidepressive effekter [183]. Rotter behandlet med -asarone presenterte signifikant økte skårer for horisontal og vertikal aktivitet i åpenfeltstesten og betydelig økt totalforbruk av sukroseløsning i sukrosepreferansetesten, sannsynligvis mediert av hemming av stressindusert hippocampus celledød. Videre indikerte immunhistokjemiske og mRNA-analyser at -asarone-behandling beskyttet hippocampale nevroner fra CUMS-indusert celledød gjennom nedregulering av MKP -1 [185].

I en studie designet for å undersøke de antidepressive egenskapene til eterisk olje og asaroner fra jordstenglene til A. tatarinowii, ga behandling med - og -asaron antidepressiv-lignende aktivitet, målt ved tvungen svømmetest og haleopphengstest [30]. Interessant nok var -asarone-behandling assosiert med en bifasisk effekt i halesuspensjonstesten hos mus, som induserte en antidepressiv effekt ved lavere doser (15 og 20 mg/kg, ip) og en depressiv-lignende effekt ved høyere doser (Større enn eller lik til 50 mg/kg, ip) [186]. Den antidepressive effekten av - asaron ble mediert av dets interaksjon med de noradrenerge (1 og 2 adrenoreseptorer) og serotonerge (5-HT1A-reseptorer) systemer, mens de depressive-lignende effektene observert etter administrering av høye nivåer av -asaron kan medieres av interaksjoner med det GABAergiske systemet [186]. I en annen studie viste -asarone en anxiolytisk effekt i dyremodeller av angst, vurdert av den forhøyede plusslabyrinten, lys-mørke overgangstesten, ny matforbrukstesten og marmorbegravingstesten [187]. Behandling med -asarone svekket eksogen kortikosteron-indusert angst hos rotter, vurdert ved bruk av forhøyede pluss-labyrint, hullbrett og åpne felt-testene, ved å modulere den kortikotrofinfrigjørende faktoren og nevrobeskyttende cellesignalveier [188].

De antikonvulsive effektene av -aerosol ((E)-3'-hydroksyasarone), en aktiv bestanddel avledet fra -asaron, ble vurdert i en in vivo antikonvulsiv screeninganalyse ved å bruke de tre mest brukte musemodellene for anfall, inkludert { {4}}merkaptopropionsyre (3-MP)-induserte anfall, maksimale elektrosjokk-anfall (MES) og subkutane injeksjons-pentylentetrazol (PTZ)-induserte anfall [189]. Oral administrering av -aerosol resulterte i et bredt spekter av antikonvulsiv aktivitet og viste bedre beskyttelsesindekser (PI=11.11 i MES-mus og PI=8.68 i PTZ-mus) og lavere akutt toksisitet (LD 50=2940 mg/kg) enn dens metabolske moderforbindelse (-asarone). I tillegg viste -aerosol en fremtredende antikonvulsiv profil, med en 50 prosent effektiv dose (ED50) på 62,02 mg/kg i MES-modellen og en ED50 på 79,45 mg/kg i PTZ-modellen, mens kontrollstoffet stiripentol viste ED50-verdier på henholdsvis 240 mg/kg og 115 mg/kg [189].

Cistanche pillerogtørr Cistanche

Utfordringer til oversettelsen av de nevroprotektive effektene av - og -Asarone fra benk til seng

Det farmakologiske potensialet til - og -asarone har for det meste blitt vurdert preklinisk. Det er ennå ikke utført noen kliniske studier for å undersøke de potensielle terapeutiske fordelene av - og -asarone i behandlingen av nevrologiske lidelser.

Et av hovedproblemene som begrenser den kliniske bruken av - og -asarone er relatert til deres dårlige biotilgjengelighet. Den orale biotilgjengeligheten av - og -asaron er spesielt lav på grunn av deres svært lipofile karakter og dermed dårlige vannløselighet. Farmasøytiske formuleringer av - og -asaron injeksjonsløsninger krever vanligvis bruk av løselighetsfremmere som Tween-80 eller propylenglykol. Imidlertid kan disse midlene forårsake allergiske reaksjoner [190,191]. For å løse dette problemet er det utviklet alternative leveringssystemer. Legemiddelleveringssystemer som bruker liposomer og nanopartikler som bærere har blitt brukt med suksess for å innkapsle - og -asaron og øke deres biotilgjengelighet [54,192]. Interessant nok har den nylige utviklingen av en ny -asarone-innebygd lipid-nanoformulering ført til økt BBB-transmigrasjon og betydelig økte -asaronnivåer i murint plasma og inne i hjernen [54]. Tilførsel fra nese til hjerne via luktveier er en annen ukonvensjonell metode der fytokjemikalier og andre midler kan komme inn i hjernen ved å omgå BBB [193]. I denne sammenhengen er intranasal levering av -asaron til hjernen ved hjelp av mPEG-PLA og PLA nanopartikler en bedre hjernemålrettingsstrategi sammenlignet med iv administrering. I tillegg reduserte nasal-mediert hjernelevering leverakkumulering og reduserte medikamentindusert levertoksisitet hos rotter [55,56]. Derfor kan nye farmasøytiske leveringsstrategier overvinne biotilgjengelighetsproblemene til -asarone, og øke dens potensielle effektivitet hos mennesker. Når det gjelder -asarone, må ytterligere studier av de mest effektive leveringssystemene utføres, ikke bare for å validere deres effektivitet, men også for å adressere potensielle sikkerhetsproblemer.

En annen viktig faktor å vurdere er doseavhengigheten av de farmakologiske effektene av - og -asarone. Mens - og -asarone ved lavere doser (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Viktigere, toksikologiske studier har avslørt at både - og -asaron kan forårsake hepatomer og kan ha mutagene, genotoksiske, kreftfremkallende og teratogene effekter [27,64]. I følge EU-kommisjonen [62] og Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) [194], anbefales ikke -asarone for klinisk bruk på grunn av dets doseavhengige toksisitet, og dermed manglende evne til å etablere en sikker eksponeringsgrense. Utviklingen av mer effektive systemer for å levere - og -asarone til deres biologiske mål, spesielt hjernen, kan tillate effektiv lokalisert biologisk handling samtidig som toksisitet minimeres. Vi anbefaler på det sterkeste at biotilgjengeligheten, biodistribusjonen, toleransene, sikkerheten og effektiviteten til - og -asarone og deres vehikler bør tas nøye opp og tas i betraktning ved utforming av kliniske studier, da dette er vanlige årsaker til feil i forsøket.

Det viktigste problemet når man retter seg mot nevrodegenerative sykdommer er biotilgjengelighet, spesielt evnen til å krysse BBB. Effektdata gitt av flere foreløpige studier har lagt upassende vekt på - og -asarone egenskaper og gitt lite informasjon om deres biotilgjengelighet. Mer detaljerte studier er nødvendige for å sikre at prekliniske funn blir nærmere gransket for å øke sannsynligheten for suksess for eventuelle kliniske studier.

Cistanche kosttilskudd

Konklusjoner og fremtidsutsikter

- og -asarone viser en rekke farmakologiske egenskaper som bidrar til deres beskyttende effekt mot flere nevrotoksiske stimuli. De nevrobeskyttende effektene av - og -asarone har blitt tilskrevet flere potensielle virkningsmekanismer, inkludert (1) antioksidantegenskaper; (2) regulering av ulike nevrobeskyttende signalveier; (3) reduksjon av aggregatdannelse og fremme av clearance av patogene proteinaggregater; (4) anti-inflammatoriske egenskaper; (5) inhibering av mikroglial aktivering; (6) aktivering av NTF-mediert nevrobeskyttelse; og (7) modulering av nevrotransmitternivåer assosiert med atferdsfunksjoner og nevroncelleoverlevelse. Disse nevrobeskyttende egenskapene gjør - og -asarone potensielt lovende terapeutiske midler for behandling av forskjellige nevrologiske lidelser, inkludert AD, PD, cerebral iskemi og epilepsi. Til tross for lovende pre-kliniske bevis, har den vellykkede oversettelsen av resultater fra benken til klinikken ennå ikke oppnådd, på grunn av den potensielle toksisiteten til - og -asaron og deres lave biotilgjengelighet. Utviklingen av nye leveringssystemer kan redusere - og - asarone-toksisitet og til slutt gi håndgripelige terapeutiske fordeler for pasientene.

Referanser

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia i den utviklende hjernen: Et potensielt mål med livstidseffekter. Nevrotoksikologi 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Mink.; Joe, E.-H. Hjernebetennelse og mikroglia: Fakta og misoppfatninger. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Nevroinflammasjon: Rollen og konsekvensene. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Farmakologisk målretting av mikroglial aktivering: ny terapeutisk tilnærming. Front. Celle. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia in Neurological Diseases: A Road Map to Brain-Disease Dependent-Inflammatory Response. Front. Celle. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia som et terapeutisk mål ved forstyrrelser i sentralnervesystemet. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol regulerer nevrobetennelse og induserer adaptiv immunitet ved Alzheimers sykdom. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Nevroinflammasjonsmekanismer og fytoterapeutisk intervensjon: En systematisk gjennomgang. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asarone demper kognitivt underskudd i en pilokarpin-indusert status epilepticus rottemodell via en reduksjon i nukleær faktor-κB aktivering og reduksjon i mikroglia nevroinflammasjon. Front. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Oral administrering av -Asarone fremmer funksjonell restitusjon hos rotter med ryggmargsskade. Front. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Neurogenese-fremmende naturlig produkt -asarone modulerer morfologisk dynamikk av aktivert mikroglia. Front. Celle. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Neurotrofin-regulerte signalveier. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Pris, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) genvarianter og Alzheimers sykdom, affektive lidelser, posttraumatisk stresslidelse, schizofreni og stoffavhengighet. Er. J. Med. Genet. Del B Nevropsykiatri. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Rolle til fytokjemikalier i nevrotrofinmediert regulering av Alzheimers sykdom. Int. J. Komplement. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Effekter av kronisk intraputamenal infusjon av glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktor (GDNF) i gamle Rhesus-aper. Neurobiol. Aldring 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronic, kontrollert GDNF-infusjon fremmer strukturell og funksjonell utvinning hos avanserte parkinsonaper. Brain 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Glialcellelinjeavledet nevrotrofisk faktor øker stimulus-fremkalt dopaminfrigjøring og motorhastighet hos gamle rhesus-aper. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Cytoprotektive effekter av vekstfaktorer: BDNF mer potent enn GDNF i en organotypisk kulturmodell av Parkinsons sykdom. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Intratekal infusjon av hjerneavledet nevrotrofisk faktor beskytter nigrale dopaminerge nevroner fra degenerative endringer i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin -indusert apeparkinsonmodell. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Planteavledede antioksidanter Beskytter nervesystemet mot aldring ved å hemme oksidativt stress. Front. Aldrende Neurosci. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tenger.; Li, Q.; Li, C. -asarone lindrer kronisk uforutsigbar mild stressindusert depresjon ved å regulere den ekstracellulære signalregulerte kinase-signalveien. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Effekt av beta-asaron på svekkelse av romlig arbeidsminne og apoptose i hippocampus hos rotter utsatt for kronisk kortikosteronadministrasjon. Biomol. Ther. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Type A monoaminoksidase og serotonin er koordinert involvert i depressive lidelser: Fra nevrotransmitterubalanse til nedsatt nevrogenese. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Hemmere av MAO-A og MAO-B i psykiatri og nevrologi. Front. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Dynamiske endringer av fem nevrotransmittere og deres relaterte enzymer i forskjellige rottevev etter samtidig administrering av -asarone og levodopa. Exp. Ther. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Samtidig administrering av -asarone og levodopa øker dopamin i rottehjerne ved å akselerere transformasjon av levodopa: En annen mekanisme fra Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y. -asarone og levodopa samtidig administrasjon øker striatale nivåer av dopamin og levodopa og forbedrer atferdskompetansen hos Parkinsons rotte ved å øke dopa-dekarboksylaseaktiviteten. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone redder Pb-induserte svekkelser av romlig hukommelse og synaptogenese hos rotter. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergisk dysfunksjon, hyperaktivitet i nevrale nettverk og hukommelsessvikt ved menneskelig aldring og Alzheimers sykdom. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Nevrotoksisk middel-indusert skade i nevrodegenerativ sykdomsmodell: Fokus på involvering av glutamatreseptorer. Front. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mitokondrie- og celledødsmekanismer i nevrodegenerative sykdommer. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitokondriell dysfunksjon i nevrodegenerative sykdommer og medikamentmål via apoptotisk signalering. Mitokondrion 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Beskyttelse av dyrkede rottekortikale nevroner fra eksitotoksisitet av asarone, en viktig essensiell oljekomponent i jordstenglene til Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid og dets aktive prinsipper beskytter PC-12-celler mot den toksiske effekten av amyloid-beta-peptid. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptose i nevrodegenerative sykdommer: Rollen til mitokondrier. Biochim. Biofys. Acta BBA—Bioenergi. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Celledødsmekanismer i nevrodegenerasjon. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Celledødsmekanismer for nevrodegenerasjon. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone forbedrer kognitiv funksjon ved å undertrykke neuronal apoptose i beta-amyloid hippocampus injeksjonsrotter. Biol. Pharm. Okse. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Hun, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulering av neuronal overlevelsesfaktor MEF2 av kinaser ved Parkinsons sykdom. Front. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Hun, H.; Yang, Q.; Shepherd, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Direkte regulering av kompleks I av mitokondriell MEF2D er forstyrret i en musemodell av Parkinsons sykdom og menneskelige pasienter. J. Clin. Undersøk. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Montering, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slakk, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 spiller en sentral rolle i dopaminerge nevrondød gjennom modulering av transkripsjonsfaktoren myocytt enhancer factor 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Blodbaserte genuttrykksprofiler Modeller for klassifisering av subsyndromal symptomatisk depresjon og alvorlig depressiv lidelse. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Den depressive-lignende atferden er korrelert med redusert fosforylering av mitogenaktiverte proteinkinaser i rottehjerner etter kronisk tvungen svømmestress. Oppførsel. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Benzo[c]phenanthridinalkaloid, sanguinarine, er en selektiv, celleaktiv inhibitor av mitogenaktivert proteinkinasefosfatase-1. J. Biol. Chem. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS En negativ regulator av MAP-kinase forårsaker depressiv oppførsel. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asarone fra Acorus gramineus lindrer depresjon ved å modulere MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Bifasiske effekter av -Asarone på immobilitet i haleopphengstesten: bevis for involvering av de Noradrenerge og Serotonerge systemene i dens antidepressiva-lignende aktivitet. Front. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Anxiolytisk-lignende effekt av -asarone hos mus. Phytother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, en hovedkomponent av Acorus gramineus, demper kortikosteron-indusert angstlignende atferd via modulerende TrkB-signaleringsprosess. Koreansk J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. Han, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. Antikonvulsive aktiviteter av -aerosol ((E)-30 -hydroksyasaron), en aktiv bestanddel avledet fra -asaron. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Litteraturgjennomgang og årsaksanalyse av bivirkninger forårsaket av asaroninjeksjon. Hake. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Litteraturanalyse av 122 uønskede legemiddelreaksjoner indusert av asaroninjeksjon. Hake. J. Etnomed. Etnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Forberedelse og evaluering av fire typer blandede essensielle oljeliposomer i Jieyu Anshen Formula. Kina J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (På kinesisk)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Fytokjemikaliebelastede mesoporøse silika-nanopartikler for nese-til-hjerne olfaktorisk medikamentlevering. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA); FAO: Roma, Italia, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 og Dong-Kug Choi 1,2.

1. Institutt for anvendt livsvitenskap, Graduate School, BK21-programmet, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Institutt for bioteknologi, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Forskning og utvikling, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com