Del 1 Genetikk av nyresykdom: Den uventede rollen til sjeldne lidelser

Abstrakt

Hundrevis av forskjellige genetiske årsaker til kronisk nyresykdom er nå anerkjent, og selv om de er sjeldne individuelt, er de samlet sett betydelige bidragsytere til både voksne og pediatriske tilstander. Tradisjonelle genetikktilnærminger var sterkt avhengige av å identifisere store familier med flere berørte medlemmer og har vært grunnleggende for å identifisere genetiske nyresykdommer. Med den økte utnyttelsen av massiv parallell sekvensering og forbedringer av genotypeimputasjon, kan vi analysere sjeldne varianter i store kohorter av ikke-relaterte individer, noe som fører til personlig pasientbehandling og betydelige forskningsfremskritt. Denne gjennomgangen evaluerer bidraget fra sjeldne lidelser til pasientbehandling og studiet av genetiske nyresykdommer og fremhever viktige fremskritt som bruker nye teknikker for å forbedre vår evne til å identifisere nye gen-sykdomsassosiasjoner.

Nøkkelord

genetisk nyresykdom, kollapsanalyse, presisjonsmedisin, massivt parallell sekvensering, genomikk, kronisk nyresykdom

Klikk her for å vitehva er Cistanche-fordelene

INTRODUKSJON

Kronisk nyresykdom (CKD) er en kompleks tilstand som omfatter mange individuelle sykdommer karakterisert ved abnormiteter i nyrestruktur eller funksjon (1). Globalt er nyresykdom vanlig, med en estimert prevalens på 9 prosent, og er en stor bidragsyter til sykelighet og dødelighet (2). I likhet med andre vanlige sykdommer har CKD relativt høy arvelighet, med brede arvelighetsestimater som varierer fra 19 prosent til 54 prosent avhengig av biomarkøren som brukes (3–5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01], og sjeldne varianter (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

De sjeldne variantene som er involvert i nyresykdom er forskjellige i sin klasse, arv, påvirket gen og klinisk fenotype. For eksempel har sjeldne strukturelle varianter og variasjoner i genkopiantall blitt knyttet til utviklingen av medfødte anomalier i nyre og urinveier (CAKUT), og enkeltnukleotidvarianter og små innsettinger og delesjoner (indels) har vært knyttet til nyresykdommer over det fenotypiske spekteret (14, 15). Sjeldne somatiske varianter har blitt implisert som et andre treff i cysteutvikling ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD) og som drivervarianter i klonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), en aldersassosiert ikke-malign tilstand som kan forårsake økt risiko for nyresvikt og komplikasjoner av CKD (16, 17). Sjeldne mosaikkvarianter påvirker også alvorlighetsgraden av X-linked Alport syndrom, noe som tyder på ytterligere kompleksitet i å bestemme effekten av en variant (18).

I denne gjennomgangen beskriver vi rollen sjeldne varianter spiller i genetikken til nyresykdom. Vi undersøker deres sentrale plass i diagnostiske studier, inkludert implikasjoner for pasientbehandling og bruk av genetisk testing i prognose og behandling. Vi utforsker deretter de typiske tilnærmingene som brukes for å identifisere og validere nye sjeldne variantassosiasjoner med sykdom. Vi avslutter med undersøkelse av store datasett og integrering av kliniske data fra elektroniske helsejournaler, som gir muligheter til å evaluere genetiske effekter i en skala som tidligere var umulig.

Cistanche kosttilskudd

KLINISK DIAGNOSTISK INNSTILLINGER

Genetisk nyresykdom er et paraplybegrep som fanger opp hundrevis av sjeldne lidelser med en identifisert genetisk årsak. Til dags dato er over 600 monogene lidelser med nyre- og urologiske fenotyper identifisert (Figur 1) (19). Nesten alle disse genetiske tilstandene sees hos færre enn 1 av 2,000 personer, men kumulativt representerer de den femte vanligste årsaken til nyresvikt (20). Mens noen få monogene lidelser utgjør en stor del av tilfellene, kan de resterende tilfellene tilskrives et stort antall sjeldne lidelser. Denne lange halen i distribusjonen av monogene nyresykdommer har viktige implikasjoner for kliniske diagnostiske algoritmer og genoppdagelsesarbeid. Flere diagnostiske studier er utført for å bedre definere det diagnostiske utbyttet og de kliniske implikasjonene av genetisk testing i forskjellige pasientpopulasjoner med nyresykdom. Et av de viktigste funnene på tvers av disse studiene er at flertallet av identifiserte patogene varianter er svært sjeldne, med en maksimal (maks) MAF på mindre enn 1 × 10–4, eller private innenfor en enkelt familie.

1. Pediatriske forhold

Genetiske sykdommer ble opprinnelig antatt å være hovedsakelig pediatriske, så tidligere diagnostiske studier fokuserte på å evaluere pediatriske pasienter (11, 21). En slik studie brukte ES til å evaluere 187 pediatriske pasienter med steroid-resistent nefrotisk syndrom og identifiserte en genetisk årsak i 49 (26 prosent) tilfeller og 77 diagnostiske varianter (22). Interessant nok, til tross for den recessive arven av disse tilstandene, var alle varianter ekstremt sjeldne; 32 (42 prosent) var fraværende fra litteraturen, 39 (51 prosent) var fraværende fra Exome Aggregation Consortium (ExAC), og ytterligere 25 (32 prosent) hadde en maks MAF på mindre enn 1 × 10- 4. Ett unntak er et pediatrisk steroid-resistent nefrotisk syndrom forårsaket av varianter i NPHS2, som gir et interessant eksempel på samspillet mellom vanlige og sjeldne varianter av sykdommen. NPHS2 p.R229Q er den mest identifiserte patogene varianten i denne pasientpopulasjonen, med en maks MAF i ExAC på 0.029. Imidlertid forårsaker ikke NPHS2 p.R229Q-varianten sykdom når den er tilstede i homozygot tilstand og er kun patogen når den pares med visse andre sjeldne NPHS2-varianter (23). I den siterte studien var de skadelige variantene funnet i trans til NPHS2 p.R229Q hos berørte individer alltid sjeldne og ofte private, med NPHS2 p.E264Q som den vanligste i ExAC, med en maks MAF på 0,003. Tilsvarende identifiserte evalueringen av genetiske årsaker til CAKUT i 232 familier 32 forskjellige årsaksvarianter i 32 tilfeller (14 prosent) som påvirket 22 gener med 16 (50 prosent) av disse variantene fraværende i litteraturen og 28 (88 prosent) svært sjeldne eller fraværende. fra Genome Aggregation Database (gnomAD) (24).

2. Utvidelse til voksne pasienter

ES har blitt brukt til å evaluere ulike pasientpopulasjoner med nyresykdom, inkludert individer med voksen sykdom. Den største studien som gjorde dette inkluderte 3 315 individer med CKD uansett årsak, hvorav 2 144 hadde utviklet nyresvikt og 2 837 var voksne ved studiestart (15). Denne studien identifiserte en molekylær diagnose hos 307 individer (9,1 prosent) som førte til diagnosen 66 forskjellige Mendelske nyresykdommer. Studien identifiserte 343 diagnostiske varianter, hvorav 340 99 prosent ) er sjeldne ved gnomAD. De fleste varianter var enten svært sjeldne, med en maksimal MAF på mindre enn 1 × 10−4 (n=84, 24 prosent), eller private (n=229, 67 prosent) (Figur 2a).

3. Virkninger av en genetisk diagnose

Et av de viktigste funnene i diagnostiske studier er at de fleste genetiske diagnoser påvirker pasientbehandlingen direkte, selv med det begrensede antallet målrettede behandlinger som for tiden er tilgjengelige. Groopman et al. (15) fant at en genetisk diagnose førte til en klinisk påvirkning i 89 prosent av tilfellene, inkludert i 76 prosent av tilfellene hvor en genetisk nyresykdom ble mistenkt før testing. Disse kliniske virkningene ble retrospektivt vurdert og varierte fra informerende prognose til endring av transplantasjons- og behandlingsbeslutninger. Det er viktig at en genetisk diagnose hos pasienter med CKD av ukjent etiologi klargjorde årsaken til nyresykdom i alle tilfeller, hadde prognostiske implikasjoner for 77 prosent, initierte målrettet subspesialitetsbehandling for 77 prosent og endret behandling for 62 prosent. Prospektive data som støtter den kliniske nytten av genetisk testing for nyresykdom ble nylig publisert på 204 pasienter med mistenkt genetisk nyresykdom som gjennomgikk ES. En direkte klinisk påvirkning ble rapportert for 47 (59 prosent) probander med en genetisk diagnose og 73 (91 prosent) familier (25). Kliniske effekter inkluderte forebygging av 10 nyrebiopsier, endringer i behandlingsplaner i 16 tilfeller og endret overvåking i 35 som igjen ble drevet av sjeldne varianter (figur 2b).

Cistanche ekstrakt

4. Prognose

Variasjonen i den kliniske presentasjonen av genetiske former for nyresykdommer har komplisert levering av prognostisk informasjon til pasienter, selv når en genetisk årsak er identifisert. I tillegg er flertallet av patogene varianter assosiert med nyresykdom svært sjeldne eller private i en familie, noe som begrenser vår evne til å gi prognose basert på individuelle varianter. Ikke desto mindre har genotype-fenotype-korrelasjoner vært en del av menneskelig genetikk siden starten, ofte ved bruk av generaliserbare variantkarakteristikker som typen effekt på proteinet, egenskapene til den endrede aminosyren eller posisjonen til varianten i proteinet. I nefrologi ser de to mest modne anvendelsene av denne tilnærmingen på ADPKD og Alports syndrom. For pasienter med ADPKD er PROPKD-scoringssystemet (predicting renal outcomes in polycystic kidney disease) utviklet og validert for å forutsi et individs medianalder ved nyresvikt ved å integrere kliniske og variantdata (26). Trunkerende varianter i PKD1 har høyest risiko for nyresvikt, etterfulgt av ikke-trunkerende PKD1-varianter, deretter varianter i PKD2, og det ser også ut til at ikke-trunkerende in-frame-innsettinger og slettinger i PKD1 som endrer proteinlengden har en høyere risiko enn missense-varianter ( 27). På samme måte, for pasienter med Alports syndrom, har nonsensvarianter den mest alvorlige prognosen, mens spleising- og missense-varianter viser henholdsvis middels og milde fenotyper. Andre faktorer som posisjonen til varianten i genet, dens posisjon i forhold til ikke-kollagene avbrudd, og den erstattende aminosyren har også vist seg å påvirke pasientens prognose (28–30). Fremtidige verktøy kan også inkludere prediktiv informasjon fra både vanlige og sjeldne varianter for å forbedre deres kraft (31). Tilgjengeligheten av større datasett vil tillate integrering av flere varianter, og ideelt sett mer distinkte familier med de samme variantene, i utviklingen av robuste prognostiske verktøy for å gi bedre spådommer. Slike verktøy kan ha betydelig innvirkning på kliniske studier, ettersom deltakerne kan stratifiseres basert på forventet progresjon av sykdommen deres.

Cistanche piller

5. Behandling

Diagnostiske studier har vist at det å få en genetisk diagnose kan ha direkte innvirkning på behandlingen (tabell 1). Eksempler inkluderer bruk av høydose-koenzym Q10 (CoQ10)-tilskudd for pasienter med nefrotisk syndrom og diagnostiske varianter innenfor CoQ10-veien (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) og bruk av xantinoksidasehemmere for pasienter med APRT (adenin-fosforibosyltransferase) mangel (32, 33). En genetisk diagnose kan begrense eksponering for ineffektive behandlinger; for eksempel, når en genetisk årsak til nefrotisk syndrom er identifisert, brukes vanligvis ikke immunsuppresjon, da flertallet av tilfeller av genetisk nefrotisk syndrom ikke vil reagere og disse behandlingene medfører betydelig risiko (34). Fremtidige studier bør vurdere fordelene ved å unngå uønskede effekter, som redusert infeksjon og kreftrisiko ved å begrense immunsuppresjon på grunn av genetisk testing. Dessuten kan evnen til å oppdage udiagnostiserte pasienter med monogene sykdommer hjelpe med risikostratifisering i kliniske studier for å optimalisere kraften og redusere eksponeringen for bivirkninger.

Et endelig mål er å utvikle kurative behandlinger. Et av de mest avanserte eksemplene innen nefrologi er anvendelsen av genterapi for Fabrys sykdom (35). Fabrys sykdom er forårsaket av over 1,000 forskjellige varianter i GLA-genet, de fleste svært sjeldne eller private, som fører til redusert -galaktosidase A-aktivitet og akkumulering av glykosfingolipider (36). Standardbehandlingen for denne sykdommen er enzymerstatningsterapi (ERT), som krever regelmessige infusjoner og kan føre til behandlingsbegrensende anti-legemiddelantistoffer. I en pilotsikkerhetsstudie ble imidlertid fem menn med klassisk Fabry-sykdom på grunn av svært sjeldne missense-varianter som ble stabilt behandlet med ERT behandlet med genterapi (35). De gjennomgikk lentivirus-mediert ex vivo genterapi der hematopoetiske stam-/progenitorceller ble transdusert med et funksjonelt GLA-gen, deretter gjeninnført via en autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Disse pasientene viste en varig normalisering av leukocytt-galaktosidase A-aktivitet og stabile glykosfingolipidnivåer som gjorde at tre (60 prosent) av dem kunne avbryte ERT, med en rimelig bivirkningsprofil. Denne studien gir oss håp om at med ytterligere foredling kan kurative behandlinger være tilgjengelige for flere av våre pasienter.

Fabrys sykdom gir også andre interessante eksempler på personlig tilpasset terapi, inkludert chaperoneterapi og behandlingsbeslutninger for kvinnelige pasienter. En vanlig sykdomsmekanisme i denne tilstanden er endret proteinhandel som fører til en reduksjon i enzymaktivitet. Migalastat er et chaperone-molekyl som gjenoppretter enzymfunksjon og viser klinisk effekt som ligner på ERT hos 35–50 prosent av individer med en mottagelig variant, men har ingen effekt hos individer med ikke-navngivne varianter (37, 38). Denne variantspesifisiteten gjør genetisk testing til et nøkkeltrinn i optimalisering av terapi for pasienter med Fabrys sykdom. Man trodde lenge at på grunn av sykdommens X-koblede natur, var kvinner upåvirkede bærere; Imidlertid er det nå klart at mange kvinner er rammet og at det er et komplekst samspill mellom de spesifikke variantkarakteristikkene og skjev X-inaktivering som fører til svært heterogene kliniske presentasjoner (39). Dette har komplisert beslutningen om når og hvordan man skal behandle kvinnelige pasienter med Fabrys sykdom, ettersom noen individer drar nytte av terapi, men vi mangler verktøy for å forutsi respons før pasienter er symptomatiske, noe som fremhever et område som trenger ytterligere forskning.

Cistanche pulver

Andre målrettede terapier blir tilgjengelige for pasienter med genetiske nyresykdommer, ved å bruke nye teknikker som RNA-interferens (RNAi), antisense-oligonukleotider (ASO) og CRISPR-Cas9. RNAi har vist stort lovende for behandling av genetiske nyresykdommer, med positive fase III-studier med bruk av patisiran for å behandle arvelig transthyretin amyloidose på grunn av TTR-varianter og lumasiran for å behandle primær hyperoksaluri type 1 på grunn av AGT-varianter (40, 41). Disse behandlingene er designet for å være variantagnostiske, slik at de kan brukes til å behandle individer med en rekke forskjellige sjeldne varianter. CRISPR-Cas9 har blitt studert i en liten kohort av individer med transthyretin amyloidose og ble vist å redusere serum-TTR-produksjonen gjennom målrettet genknockdown ved bruk av en in vivo-leveringsteknikk (42). Exon-hopping ASO-behandling av trunkerende COL4A5-varianter har vist seg i mus å indusere kliniske og histologiske forbedringer ved å endre proteineffekten til en in-frame exon-delesjon (43). Dette kan bli et behandlingsalternativ for pasienter med en rekke sjeldne trunkerende COL4A5-varianter som vanligvis forårsaker alvorlig sykdom, men som ennå ikke er studert hos mennesker. Terapeutiske tilnærminger for APOL1-assosiert nefropati inkluderer bruk av ASO-behandlinger for å redusere APOL1-ekspresjon og bruk av småmolekylære hemmere av APOL1 for å redusere funksjonen (44). Disse målrettede og personlig tilpassede terapiene vil sannsynligvis bli brukt på ulike genetiske sykdommer og gir våre pasienter håp om bedre behandlinger i fremtiden.

REFERANSER

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD arbeidsgruppe. KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinje for evaluering og behandling av kronisk nyresykdom. Nyre Int. Suppl. 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Global, regional og nasjonal byrde av kronisk nyresykdom, 1990–2017: en systematisk analyse for Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Sammenligning av arvelighet av cystatin C- og kreatininbaserte estimater av nyrefunksjon og deres forhold til arvelighet av hjerte- og karsykdommer. J. Am. Heart Assoc. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. En katalog over genetiske loci assosiert med nyrefunksjon fra analyser av en million individer. Nat. Genet. 51(6):957–72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et al. 2021. Familiær aggregering av CKD og arvelighet av nyrebiomarkører i den generelle befolkningen: Lifelines Cohort Study. Er. J. Kidney Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. Mutasjonsbegrensningsspekteret kvantifisert fra variasjon hos 141 456 mennesker. Nature 581(7809):434–43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Analyse av proteinkodende genetisk variasjon hos 60 706 mennesker. Nature 536(7616):285–91

8. The 1000 Genomes Proj. Konsort. 2015. En global referanse for menneskelig genetisk variasjon. Nature 526(7571):68–74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. Klinisk nytte av genetisk testing hos barn og voksne med steroid-resistent nefrotisk syndrom. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6(5):1139-48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Nyreerstatningsterapi for sjeldne sykdommer som påvirker nyrene: en analyse av ERA-EDTA-registeret. Nephrol. Dialysetransplantasjon. 29(Suppl. 4):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Klinisk genetisk screening hos voksne pasienter med nyresykdom. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15(10):1497–510

12. Génin E. 2020. Manglende arvelighet av komplekse sykdommer: sak løst? Hum Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Vurdere bidraget til sjeldne varianter til kompleks egenskapsarvbarhet fra helgenomsekvensdata. Nat. Genet. 54(3):263–73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Kopienummervariasjonslandskapet av medfødte anomalier i nyre og urinveier. Nat. Genet. 51(1):117–27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Diagnostisk nytte av eksomsekvensering for nyresykdom. N. Engl. J. Med. 380(2):142–51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Somatiske mutasjoner i nyrecysteepitel ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom. J. Am. Soc. Nephrol. 29(8):2139–56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Sammenslutning av klonal hematopoiesis av ubestemt potensial med dårligere nyrefunksjon og anemi i to kohorter av pasienter med avansert kronisk nyresykdom. J. Am. Soc. Nephrol. 33(5):985–95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. Somatisk mosaikk og variantfrekvens oppdaget ved neste generasjons sekvensering i X-linked Alport syndrom. Eur. J. Hum. Genet. 24(3):387–91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. Byrden av kandidatpatogene varianter for nyre- og genitourinære lidelser som oppstår fra eksomsekvensering. Ann. Turnuskandidat. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. Sjeldne arvelige nyresykdommer: utfordringer, muligheter og perspektiver. Lancet 383(9931):1844–59

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. Avverge arven etter nyresykdom – fokus på barndommen. Nyre Dis. 2(1):46–52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Genomisk og klinisk profilering av en nasjonal kohort av nefrotisk syndrom tar til orde for en presisjonsmedisinsk tilnærming til sykdomshåndtering. Nyre Int. 91(4):937–47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. Den mutasjonsavhengige patogenisiteten til NPHS2 p.R229Q: en veiledning for klinisk vurdering. Nynne. Mutat. 39(12):1854–60

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Heleksom-sekvensering identifiserer kausative mutasjoner i familier med medfødte anomalier i nyre og urinveier. J. Am. Soc. Nephrol. 29(9):2348–61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. Klinisk effekt av genomisk testing hos pasienter med mistenkt monogen nyresykdom. Genet. Med. 23:183–91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. PROPKD-score: en ny algoritme for å forutsi nyreoverlevelse ved autosomal dominant polycystisk nyresykdom. J. Am. Soc. Nephrol. 27(3):942–51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. 2016. Forfining av genotype-fenotype-korrelasjon i autosomal dominant polycystisk nyresykdom. J. Am. Soc. Nephrol. 27(6):1861–68

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Genotype-fenotype-korrelasjoner for COL4A3-COL4A5-varianter som resulterer i Gly-substitusjoner i Alports syndrom. Sci. Rep. 12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Genotype-fenotype-korrelasjoner påvirker responsen på angiotensin-målrettede legemidler hos japanske pasienter med mannlig X-koblet Alport-syndrom. Nyre Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Genotype-fenotype korrelasjon i X-linked Alport syndrom. J. Am. Soc. Nephrol. 21(5):876–83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020. Polygen bakgrunn modifiserer penetransen til monogene varianter for tier 1 genomiske forhold. Nat. Commun. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et al. 2022. En familie som skiller dødelig primært koenzym Q10-mangel på grunn av to nye COQ6-varianter. Front. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Adenin-fosforibosyltransferase-mangel. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7(9):1521–27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Behandling av genetiske former for nefrotisk syndrom. Front. Pediatr. 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. Lentivirusmediert genterapi for Fabrys sykdom. Nat. Commun. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: en gjennomgang av Fabrys sykdom. Drugs 79(5):543–54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Oral farmakologisk chaperone migalastat sammenlignet med enzymerstatningsterapi ved Fabrys sykdom: 18-månedsresultater fra den randomiserte fase III ATTRACT-studien. J. Med. Genet. 54(4):288–96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Behandling av Fabrys sykdom med den farmakologiske chaperone migalastat. N. Engl. J. Med. 375(6):545–55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Effekten av enzymerstatningsterapi på kliniske utfall hos kvinnelige pasienter med Fabrys sykdom – en systematisk litteraturgjennomgang av et europeisk ekspertpanel. Mol. Genet. Metab. 126(3):224–35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, et RNAi-terapeutisk middel, for arvelig transthyretin amyloidose. N. Engl. J. Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, et RNAi-terapeutisk middel for primær hyperoksaluri type 1. N. Engl. J. Med. 384(13):1216–26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo genredigering for transthyretin amyloidose. N. Engl. J. Med. 385(6):493–502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Utvikling av en exon-hopping-terapi for X-linked Alport syndrom med trunkerende varianter i COL4A5. Nat. Commun. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Den utviklende historien om apolipoprotein L1 nefropati: slutten på begynnelsen. Nat. Rev. Nephrol. 18(5):307–20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 og Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Senter for presisjonsmedisin og genomikk, Institutt for medisin, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA