Del én undersøker nye behandlingsmuligheter for pasienter med kronisk nyresykdom i type 2-diabetes: rollen til finerenon

Abstrakt

Til tross for standarden på omsorg, går pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) og type 2 diabetes (T2D) videre til dialyse, blir innlagt på sykehus for hjertesvikt og dør for tidlig. Overaktivering av mineralokortikoidreseptoren (MR) forårsaker betennelse og fibrose som skader nyre og hjerte. Finerenone, en ikke-steroid, selektiv MR-antagonist, gir nyre- og hjertebeskyttelse i både dyremodeller og kliniske fase II-studier; effekten på serumkalium og nyrefunksjon er minimal. Består av det største CKD-utfallsprogrammet til dags dato, FIDELIO-DKD (FINerenon i reduksjon av nyresvikt og sykdomsprogresjon ved diabetisk nyresykdom) og FIGARO-DKD (FINerenon i reduksjon av kardiovaskulær mortalitet og sykelighet ved nyresykdom i tridiabetes III) og sikkerhet for finere enone på nyresvikt og kardiovaskulære utfall fra tidlig til avansert CKD i T2D. Ved å inkludere ekkokardiogrammer og biomarkører utvider de vår forståelse av patofysiologi; ved å inkludere livskvalitetsmålinger gir de pasientsentrerte resultater; og ved å inkludere understuderte, men høyrisiko kardiorenale subpopulasjoner, har de potensial til å utvide omfanget av terapi ved T2D med CKD.

søkeord

albuminuri, CKD, klinisk utprøving, diabetisk nyresykdom, mineralokortikoid reseptorantagonist.

Klikk her for å fåCistanche-fordelene

Introduksjon

Diabetes er den viktigste årsaken til kronisk nyresykdom (CKD) [1, 2], er en risikofaktor for progresjon av CKD til sluttstadium nyresykdom (ESKD) [3], og er kostbar [4]. I 2015 var amerikanske Medicare-utgifter mer enn $64 milliarder og $34 milliarder for henholdsvis CKD og ESKD, mens de totale britiske utgiftene som kan tilskrives CKD ble estimert til £1,45 milliarder i 2010 [4, 5]. CKD ved type 2 diabetes (T2D) er også assosiert med redusert forventet levealder. En fersk studie av 512 700-pasienter viste at mens diabetes i seg selv kan redusere forventet levealder med 10 år og tidlig CKD med 6 år, forkorter tidlig CKD med T2D livet med 16 år [6]. De med tidlig CKD i T2D er mye mer sannsynlig å dø enn å utvikle seg til ESKD, men blir ofte ekskludert fra randomiserte studier av nyresvikt. Videre er både diabetes og CKD sterkt assosiert med kardiovaskulær (CV) sykdom [2, 7]. Spesielt albuminuri, en markør for nyreskade, er en uavhengig prediktor for CV og dødelighet av alle årsaker [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Til tross for bruk av ACE-er eller ARB og samtidig bruk av SGLT2is, er det fortsatt et udekket behov for å redusere både den gjenværende risikoen for progresjon til ESKD og CV-sykelighet og dødelighet [11, 14].

Det er økende bevis på at patofysiologisk overaktivering av mineralokortikoidreseptoren (MR) fører til betennelse og fibrose og er en nøkkeldriver for utviklingen av CKD og dens tilhørende sykelighet. Derfor blir blokkering av MR undersøkt som en ny behandlingstilnærming for å bremse utviklingen av CKD [15, 16]. Intervensjoner i tidlig CKD [Nyresykdom: Improving Global Outcomes (KDIGO) stadier G1A2, G2A1 eller G2A2] er mer effektive for å forsinke progresjonen av CKD og CKD-relatert sykelighet og dødelighet [12, 17]. Å redusere betennelse og fibrose på et tidligst mulig stadium kan derfor vise seg å være den mest effektive intervensjonen. Selv om de steroide hormonene som aktiverer MR – aldosteron og kortisol – er kjent for de fleste leger, er MR-antagonister (MRA) ikke indisert for bruk hos pasienter med CKD og T2D og er derfor ikke ofte brukt [18–21]. Videre finnes det bare begrensede data som støtter bruken av dem i denne pasientpopulasjonen. De tilgjengelige steroide MRA-ene, spironolakton og eplerenon, er begge effektive for å redusere dødelighet og sykehusinnleggelse ved behandling av hjertesvikt [22, 23]; deres rolle i å redusere frekvensen av progresjon av nyresykdom til ESKD er imidlertid ukjent. Finerenone er en ny, ikke-steroid, selektiv MRA som har høy affinitet for MR og en unik bindingsmodus som har vist seg å redusere betennelse og fibrose i dyremodeller [16, 24–27]. I tillegg har fase II-studier vist signifikant reduksjon i albuminuri med finere enon og bivirkninger sammenlignet med placebo, samt mindre hyperkalemi sammenlignet med spironolakton [28]. FIDELIO-DKD (FINerenon i reduksjon av nyresvikt og sykdomsprogresjon ved diabetisk nyresykdom) og FIGARO-DKD (finerenon for å redusere kardiovaskulær mortalitet og sykelighet ved diabetisk nyresykdom) er basert på både biologiske promisibilitetsdata og plausiobilitetsdata. II forsøk [16]. Her utforsker vi rollen til disse studiene i å gi nye behandlingsmuligheter for å forbedre kardiorenale utfall hos pasienter med CKD i T2D. Vi fremhever bruken av finere enone som en ny behandlingstilnærming til CKD i T2D. Vi utforsker begrunnelsen for å ha et randomisert klinisk studieprogram med to uavhengige og individuelt drevne studier som vurderer de nyre- og CV-beskyttende effektene av finere enone sammenlignet med placebo i tillegg til standard bakgrunnsterapi.

Cistanche-ekstrakt og Cistanche-pulver

Virkningsmekanismen til Finerenone

MR tilhører superfamilien av kjernehormonreseptorer og kommer hovedsakelig til uttrykk i hjertet, nyrene, vaskulaturen, hjernen, tarmen og myeloidceller [15]. Det er velkjent at MR-genekspresjon kontrollerer væske-, elektrolytt- og hemodynamisk homeostase [16, 29]. Et mindre kjent faktum er at overaktivering av MR, implisert i kroniske patofysiologiske sykdomstilstander som T2D og CKD, resulterer i høye nivåer av betennelse og fibrose som fører til endeorganskade ved kardiorenal sykdom (Figur 1) [15, 16] .

Både steroide MRAer, så vel som nye, ikke-steroide MRAer, kan brukes til å hemme MR-overaktivering og redusere dens skadelige effekter ved å redusere proinflammatorisk og profibrotisk genuttrykk [16, 29]. Spironolakton og eplerenon har begge vist en effektiv reduksjon i CV morbiditet og dødelighet hos pasienter med kronisk hjertesvikt og redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [15]. I tillegg har spironolakton blitt vist å forbedre endoteldysfunksjon og øke biotilgjengeligheten av nitrogenoksid hos pasienter med hjertesvikt, og dermed redusere CV-dødeligheten [30]. Denne fordelen ble imidlertid ikke observert hos pasienter med diabetes [31]. Viktigere er at steroide MRA ikke er indisert for behandling av pasienter med CKD og T2D; deres bruk er assosiert med hyperkalemi og, for ikke-selektiv MRA spironolakton, antiandrogene bivirkninger som gynekomasti (som angitt i spironolakton USA og Storbritannia forskrivningsinformasjon) [18, 21]. Videre har studier vist en økning i nivåer av kortisol og glykert hemoglobin (HbA1c) hos pasienter som får spironolakton [32, 33]. Derimot ble det ikke observert endringer i HbA1c med finere enon i fase II-studier [34]. Eplerenon er kontraindisert hos hypertensive pasienter med kreatininclearance<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Finerenon resulterer i MR-blokade som er minst like potent som spironolakton (figur 1) og mer selektiv enn eplerenon [27]. I motsetning til spironolakton og eplerenon har finere enon en ikke-steroid struktur som gjør det mulig å binde seg til MR med en unik mekanisme for å hemme rekrutteringen av transkripsjonelle kofaktorer involvert i ekspresjonen av hypertrofiske, proinflammatoriske og profibrotiske gener [36, 37]. I prekliniske dyremodeller kommer nyrefordelene til finere enon til uttrykk ved følgende: redusert ekspresjon av proinflammatoriske og profibrotiske markører i nyren, beskyttelse mot glomerulær, tubulær og renal vaskulær skade, og en forbedring av proteinuri [24–26]. Sammenlignet med en ekvinatriuretisk dose av det steroide MRA-eplerenonet, viste finere enon en mer effektiv reduksjon i hjertehypertrofi, proteinuri, betennelse og fibrose i nyrene i gnagermodeller [24, 37, 38].

Et viktig spørsmål som dukker opp er om nye MRA-er kan beskytte nyrene samtidig som de reduserer risikoen for hyperkalemi. Prekliniske studier viser at det er mulig å oppnå kardiorenal beskyttelse ved MR-blokade uten å forårsake hyperkalemi. Data fra Huang et al. [29], ved bruk av celletype MR-knockout-mus, tyder på at redusert myeloide MR-signalering kan beskytte nyrene uten å påvirke kaliumnivået i urinen. Prekliniske studier med BR-4628, en forløper til finere enon, har også vist en forbedring i nyrestruktur og funksjon uten vesentlige effekter på natrium og kalium i urinen [39]. Til slutt ble finere enon vist å hemme makrofaginfiltrasjon i betent nyrevev ved blokkering av myeloid MR i en gnager CKD-modell [26].

Nye data fra fase II-studier med finere enon hos pasienter med hjertesvikt og pasienter med CKD og T2D viser at verken hyperkalemi eller reduksjon i nyrefunksjonen var begrensende faktorer for bruken [15]. De eksakte årsakene til de minimale effektene av finere enon på serumkaliumnivåer er uklare. Imidlertid kan det være relatert til den distinkte modusen for MR-antagonisme av finere enon og påfølgende transkripsjonell kofaktorrekruttering, dens korte plasmahalveringstid og mangel på aktive metabolitter, og vevsfordelingskarakteristikkene til finere enon, som har en lik fordeling til hjertet og nyrene, i motsetning til spironolakton og eplerenon, som viser høyere medikamentakkumulering i nyrene [24] (Figur 1).

Cistanche piller

Finalone fase ii-program

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 pasienter og ble designet for å teste sikkerheten og effekten av finere enon hos pasienter med T2D og CKD eller med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon med T2D og/eller CKD (Supplerende data, Tabell 1) [28, 40, 41]. ARTS fase IIa-studien viste at finere enon var assosiert med en betydelig mindre økning i serumkalium sammenlignet med spironolakton, men var minst like effektiv til å redusere hjertebiomarkører for hemodynamisk stress [B-type natriuretisk peptid og N-terminalt prohormon B-type natriuretikum peptid (NT-proBNP)] og albuminuri hos pasienter med stabil kronisk hjertesvikt [41]. Dessuten var forekomsten av bivirkninger relatert til forverret nyrefunksjon lavere med finere enon sammenlignet med spironolakton [41].

I ARTS-HF (ARTS-hjertesvikt) fase IIb-studie hos pasienter behandlet innen 7 dager etter sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt, reduserte finere enone NT-proBNP-nivåer i tilsvarende grad sammenlignet med eplerenon [40]. Imidlertid forekom det eksplorative sammensatte endepunktet av død av enhver årsak, CV-sykehusinnleggelse eller akuttpresentasjon for forverret hjertesvikt sjeldnere med finere enon sammenlignet med eplerenon, med mindre gjennomsnittlig økning i serumkalium observert (tilleggsdata, tabell 1) [40] .

ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) fase IIb-studie av 823 pasienter med T2D og albuminuri [urin albumin: kreatinin ratio (UACR) 30 mg/g] på stabil terapi med en ACEi eller ARB evaluerte sikkerheten og effekten av forskjellige en gang -daglige doser av finere enon (opptil 20 mg) sammenlignet med placebo [28]. Blant disse T2D-pasientene med CKD, viste finere enon en doseavhengig reduksjon i UACR (det primære utfallet) på 25–38 prosent sammenlignet med placebo i den finere enonen 10-, 15- og {{14} }mg grupper én gang daglig over 90 dager. Minimale bivirkninger på kalium og nyrefunksjon og en begrenset effekt på å redusere blodtrykket ble påvist. Det ble ikke observert noen meningsfull korrelasjon mellom doseavhengige reduksjoner i UACR og små reduksjoner i blodtrykk eller eGFR rapportert (som ikke var doseavhengige). Dette kan tyde på at effekten av finere enon på albuminuri var uavhengig av målte hemodynamiske effekter [28]. I tillegg ble det ikke observert endringer i HbA1c-nivåer med finere enon [34]. Funnene til ARTS-DN ga begrunnelsen for å starte et storstilt fase III-program med finere enone for å undersøke nyre- og CV-utfall hos T2D-pasienter med alle stadier av CKD.

Herba Cistanche

Hyperkalemi med MRA og behandlingsfremkommet hyperkalemi i finerenon fase II-programmet

I 2014 rapporterte en Cochrane Database Systematic Review bruk av MRA på toppen av ACEi eller ARB for 27 studier med 1549 pasienter [42]. Harde endepunkter som ESKD eller alvorlige uønskede CV-effekter ble ikke notert i disse studiene. Steroide MRA doblet risikoen for hyperkalemi versus placebo (data fra 11 studier, 632 pasienter), med en risikoratio (RR) på 2.00 [95 prosent konfidensintervall (CI) 1,25–3,20] og det nødvendige antallet å behandle for et ytterligere skadelig utfall på 7,2 (95 prosent KI 3,4–1).

Figur 2 viser prosentandelen av pasienter med en behandlingsfremkommet bivirkning av hyperkalemi, definert som serumkalium 5,6 mEq/L i fase II finere enon-studier. Hendelsen ble rapportert som hyperkalemi, definert som serumkalium 5,6 mEq/L i hver av de tre randomiserte fase II-studiene: ARTS, ARTS-HF samlet med ARTS-HF Japan, og ARTS-DN samlet med ARTS-DN Japan. I to av studiene ble en aktiv komparator brukt: spironolakton i ARTS og eplerenon i ARTS-HF [40, 41]. I ARTS, sammenlignet med spironolakton, var forekomsten av en behandlingsutløst bivirkning av hyperkalemi med finere enon lavere. I ARTSHF var forekomsten av behandlingsoppståtte bivirkninger av hyperkalemi sammenlignbar med eplerenon. Selv om forekomsten av uønskede hendelser av hyperkalemi var lav i ARTS-DN (sammenslått forekomst med finere enone 2,1 prosent versus 0 prosent med placebo), var det en statistisk signifikant endring fra baseline til dag 90 i serumkalium for hver av dosene av finere enone [28].

REFERANSER

1. National Kidney Foundation. KDOQI retningslinjer for klinisk praksis for diabetes og CKD: 2012-oppdatering. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9. utg. Brussel: International Diabetes Federation, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. End-stage renal disease. Am Fam Lege 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Den globale byrden av nyresykdom og målene for bærekraftig utvikling. Bull World Health Org 2018; 96: 414–422

5. Nasjonal helsetjeneste. Kronisk nyresykdom i England: De menneskelige og økonomiske kostnadene. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK et al. Diabetes med tidlig nyrepåvirkning kan forkorte forventet levealder med 16 år. Nyre Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Håndtering av diabetes og kardiovaskulær risiko hos pasienter med kronisk nyresykdom. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG, et al. Påvirkning av albuminuri på kardiovaskulær risiko hos pasienter med stabil koronarsykdom. Opplag 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Kronisk nyresykdom og kardiovaskulær risiko: epidemiologi, mekanismer og forebygging. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Nyresykdom ved diabetes. I: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (red.). Diabetes in America, 3. utg. Publikasjon 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetisk nyresykdom: utfordringer, fremgang og muligheter. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Nyresykdom: Forbedring av globale resultater CKD arbeidsgruppe. KDIGO 2012 klinisk praksis retningslinje for evaluering og behandling av kronisk nyresykdom. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. American Diabetes Association. Mikrovaskulære komplikasjoner og fotpleie: standarder for medisinsk behandling ved diabetes. Diabetes Care 2020; 43(tillegg 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin og nyreutfall ved type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY et al. Steroidale og nye ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister ved hjertesvikt og kardiorenale sykdommer: sammenligning ved benk og seng. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroide og ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister i kardiorenal medisin. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Viktigheten av tidlig identifisering av kronisk nyresykdom. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolacton) tabletter til oral bruk, forskrivningsinformasjon. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. november 2020, dato sist tilgang)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenon 25 mg filmdrasjerte tabletter, et sammendrag av produktegenskaper.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tabletter for oral bruk, forskrivningsinformasjon.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg filmbelagte tabeller, et sammendrag av produktegenskaper.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. Effekten av spironolakton på sykelighet og dødelighet hos pasienter med alvorlig hjertesvikt. Randomiserte Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon hos pasienter med systolisk hjertesvikt og milde symptomer. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenone, en ny selektiv ikke-steroid mineralokortikoid reseptorantagonist beskytter mot kardiorenal skade hos rotter. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Ikke-steroid mineralokortikoid reseptorantagonist finere enone beskytter mot akutt nyreskade-mediert kronisk nyresykdom: rolle av oksidativt stress. Hypertensjon 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Den myeloide mineralokortikoidreseptoren kontrollerer inflammatoriske og fibrotiske responser etter nyreskade via makrofaginterleukin-4-reseptorsignalering. Nyre Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 år med mineralokortikoidreseptoren: mineralokortikoidreseptorantagonister: 60 år med forskning og utvikling. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC et al. Effekt av finere enon på albuminuri hos pasienter med diabetisk nefropati: en randomisert klinisk studie. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Myeloid mineralokortikoid reseptoraktivering bidrar til progressiv nyresykdom. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton øker nitrogenoksid bioaktivitet, forbedrer endotelial vasodilatator dysfunksjon, og undertrykker vaskulær angiotensin I/angiotensin II konvertering hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Opplag 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolakton svekker endotelfunksjon og hjertefrekvensvariasjon hos pasienter med type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effekt av eplerenon versus spironolakton på kortisol- og hemoglobin A1c-nivåer hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL, et al. Spironolakton og glukosemetabolisme, en systematisk gjennomgang og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Data på fil. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B et al. Faktorer assosiert med underbruk av mineralokortikoidreseptorantagonister ved hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon: en analyse av 11 215 pasienter fra det svenske hjertesviktregisteret. Eur J Hjertesvikt 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon hindrer aldosteronavhengig kjernefysisk import av mineralokortikoidreseptoren og forhindrer genomisk rekruttering av steroidreseptorkoaktivator-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Selektiv mineralokortikoid reseptor kofaktormodulasjon som det molekylære grunnlaget for finere enons antifibrotiske aktivitet. Hypertensjon 2018; 71: 599–608

38. Grune J, Benz V, Brix S et al. Steroidale og ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonister forårsaker differensielt hjertegenuttrykk ved trykkoverbelastningsindusert hjertehypertrofi. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJ et al. Undertrykkelse av raskt progressiv museglomerulonefritt med den ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonisten BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. En randomisert kontrollert studie av finere enon vs. eplerenon hos pasienter med forverret kronisk hjertesvikt og diabetes mellitus og/eller kronisk nyresykdom. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Sikkerhet og toleranse for den nye ikke-steroide mineralokortikoidreseptorantagonisten BAY 94-8862 hos pasienter med kronisk hjertesvikt og mild eller moderat kronisk nyresykdom: en randomisert, dobbeltblind studie. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD et al. Aldosteronantagonister for å forhindre progresjon av kronisk nyresykdom. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 og Amer Joseph14; på vegne av FIDELIO-DKD- og FIGARO-DKD-etterforskerne

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center og Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Institutt for kardiologi (CVK) og Berlin Institute of Health Center for Regenerative Therapies, German Center for Cardiovascular Research Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Tyskland,

3 Institutt for medisin, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Athen, Hellas,

5 Institutt for medisin, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center København, Gentofte, Danmark,

7 Institutt for klinisk medisin, Københavns Universitet, København, Danmark,

8 Cardiorenal Translational Laboratory and Hypertension Unit, Institute of Research imas12, Madrid, Spania,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Spania,

10 Fakultet for idrettsvitenskap, European University of Madrid, Madrid, Spania,

11 Forskning og utvikling, statistikk og datainnsikt, Bayer AG, Berlin, Tyskland,

12 Forskning og utvikling, Preclinical Research Cardiovascular, Bayer AG, Wuppertal, Tyskland,

13 Forskning og utvikling, Clinical Development Operations, Bayer AG, Wuppertal, Tyskland

14 Kardiologi og nefrologi, klinisk utvikling, Bayer AG, Berlin, Tyskland