Del Ⅱ: Patologien til aldosteronbiosyntese og dens virkning
Apr 14, 2023
Patologien til Aldosteronhandlinger
Aldosteronvirkninger i menneskelig lunge og dens lidelser
Vi rapporterer for første gang uttrykket av 11 -HSD2 i det søyleformede epitelet i de respiratoriske fine bronkiene i menneskelige lunger, samlokalisert med MR, noe som også antyder at aldosteron kan være involvert i lokal eller in situ regulering av natrium og vann i menneskelige lunger. I rottemodeller har aldosteron også blitt rapportert å øke mRNA og proteinnivåer av Na pluss, K pluss -ATPase, og deretter øke lungeødemclearance. I tillegg er det rapportert en større økning i 11 -HSD2-ekspresjon i føtalt lungevev sammenlignet med voksne lunger for å unngå de potensielt skadelige effektene av overflødig glukokortikoider og for ytterligere å indusere væskeretensjon i luftveiene for å stimulere veksten. Det er spesielt interessant å merke seg at aldosteron også er rapportert å være involvert i lungekarsinogenese. Glukokortikoider er kjent for å hemme lungetumorgenese gjennom en cyklooksygenase-2-mediert vei. Derfor kan hemming av 11 -HSD2 ha antitumoreffekter assosiert med økte vevsaktive glukokortikoidnivåer og redusert COX-2-uttrykk i lungevev. Videre forbedret RAAS-blokkere kombinert med systemisk terapi for avansert ikke-småcellet lungekreft de kliniske resultatene til pasientene. Derfor kan aldosteronvirkning så vel som 11 -HSD2 betraktes som en av de dårlige prognostiske faktorene hos pasienter med lungekreft, og studier på dette interessante området pågår for tiden. Aldosterons rolle på det kardiovaskulære systemet og dets lidelser
Aldosteron ble opprinnelig antatt å regulere natrium- og vannhomeostase i kroppen hovedsakelig gjennom sin virkning i nyrene. Resultater fra flere studier har imidlertid vist at aldosteron direkte induserer myokard- og vaskulær fibrose, noe som fører til økt morbiditet og dødelighet, uavhengig av systemisk hypertensjon eller unormal elektrolyttstatus. Aldosteronavhengig hjertevevsfibrose er rapportert å være mediert av aktivering av NADPH-oksidase, myokardvevsproduksjon av reaktive oksygenarter (ROS) på grunn av aldosteronvirkning og pro-inflammatoriske mediatorer. I en rottemodell av hjerteinfarkt resulterte hjerteinfarkt i en 2- ganger økning i aldosteronsyntase (CYP11B2) mRNA-nivåer og en 3.7- ganger økning i plasmaaldosteronnivåer. Hos pasienter med kongestiv hjertesvikt ble det også påvist forhøyede MR-mRNA- og proteinnivåer i venstre ventrikkel i det sviktende hjertet. Økt MR-ekspresjon er også rapportert i atrievev fra pasienter med atrieflimmer. I tillegg har 11 -HSD2 blitt overuttrykt i venstre ventrikkel hos rotter med myokardfibrose og i atrievev fra pasienter med atrieflimmer. Det er spesielt å merke seg at mRNA-nivåene av type 1 og type 3 kollagen var signifikant høyere hos slagutsatte spontant hypertensive rotter enn hos kontrollrotter. I normale hjerter er kardiomyocytter konstant okkupert av endogene glukokortikoider på grunn av relativt lave nivåer av 11 -HSD2-ekspresjon. Dermed kan endogen glukokortikoid-okkupert MR gi en beskyttende effekt i forhold til aldosteron-mediert MR-aktivering, selv om det er uenighet i denne forbindelse. I tillegg er det rapportert at behandling med MR-blokkeren spironolakton reduserer risikoen for død sekundært til progressiv hørselssvikt og plutselig død ved hjertesvikt og forbedrer ulike symptomer på hjertesvikt. Dette skyldes hovedsakelig spironolakton-mediert kaliumtap og forebygging av myokardfibrose.
Klikk her for å kjøpeCistanche Supplements-produktene
Aldosteron virker på vaskulære glatte muskelceller og deres betydning i vaskulopati
Tilstedeværelsen av MR i det menneskelige vaskulære systemet ble først rapportert i 1986 av Sasano et al. Deretter ble det rapportert at MR er tilstede ikke bare i endotelceller i det menneskelige vaskulære systemet, men også i glatte muskelceller. Vaskulær strukturell ombygging er også rapportert i små resistente mellomstore arterier hos pasienter med primær aldosteronisme sammenlignet med de med primær hypertensjon, noe som tyder på at MR i glatte muskelceller direkte kan mediere den vaskulære ombyggingsprosessen. Vi har også tidligere vist at aldosteron fremmer uttrykket av MDM2, et kjerneprotein involvert i p53-mediert cellesyklusforebygging, som deretter svekkes av aldosteronreseptorblokkeren eplerenon. Videre viste våre in vivo-resultater også at MDM2-ekspresjon var signifikant høyere i APA små arteriske glatte muskelceller enn i ikke-funksjonelle adenomer og normale binyrer. Aldosteron-mediert vaskulær ombygging er også rapportert i glatte muskelceller i MR knockout-musemodeller. I tillegg var MR-medierte veier også assosiert med 11 -HSD2-aktivitet, om enn ved lave ekspresjonsnivåer. MR har også blitt rapportert å være involvert i SMC-proliferasjon gjennom Rho-kinase-signalering, placental vekstfaktor-signalering, gal{{ 10}} og int-alfa 5-veier. Funnene ovenfor antyder at MR-antagonister spiller en nøkkelrolle i å forhindre vaskulær ombygging og utvikling av ytterligere kardiovaskulær sykdom uavhengig av plasmaaldosteronnivåer.
Aldosteron Handlinger på kronisk nyresykdom
Vi har tidligere rapportert at forekomsten av kronisk nyresykdom (CKD) hos PA-pasienter var betydelig lavere før PA-behandling enn etter behandling gjennom den 12-måneds oppfølgingsperioden. Pasienter med aldosteronproduserende adenom og bilateral hyperaldosteronisme (BHA) hadde en økt prevalens av CKD på grunn av en redusert estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR), som nådde omtrent 20 prosent. Resultatene ovenfor antyder også en signifikant effekt av PA på patogenesen av CKD. Forhøyede plasmaaldosteronnivåer er rapportert å være en av de viktigste risikofaktorene for utvikling av human nyreskade, som kan svekkes av MR-antagonistbehandling. For eksempel er histologisk bekreftet nyreskade hos APA-pasienter mer uttalt enn forventet fra preoperativ nyrevurdering. MR-aktivering kan også forårsake nyreendotelial dysfunksjon karakterisert ved inflammatorisk aktivering, nedsatt vasodilatasjon og fibrose. I tillegg kan MR-mediert glomerulosklerose redusere kapillær oksygeneringskapasitet, og til slutt føre til iskemisk nyreskade. Spironolakton, en av MR-blokkerne, har også blitt rapportert å dempe nedgangen i eGFR og alvorlighetsgraden av histopatologiske lesjoner, og til slutt beskytter pasienter mot potensiell iskemisk nyreskade. Spironolakton har også blitt rapportert å utøve renobeskyttende effekter ved å redusere proteinuri. Eplerenon, en annen MR-antagonist med svekket effekt ved CKD, har blitt rapportert å være mer selektiv for MR sammenlignet med spironolakton, som også binder seg til progesteronreseptorer. Eplerenon er en nyutviklet MR-antagonist som er mer selektiv for MR sammenlignet med spironolakton og eplerenon, og dens antihypertensive effekt er påvist i in vitro-studier. Resultater fra fase III kliniske studier av eplerenon har også vist effektiviteten ikke bare hos pasienter med hypertensjon, men også hos pasienter med type 2 diabetes og mikroalbuminuri, noe som også kan gjøre eplerenon til et medikamentell behandlingsalternativ for pasienter med CKD.
Herba Cistanche
Patologien til primær aldosteronisme
Primær aldosteronisme utgjør 5-10 prosent av alle hypertensive pasienter og regnes som en av de vanligste endokrine lidelsene i denne perioden. Tatt i betraktning de direkte negative effektene av aldosteron på ulike vev nevnt ovenfor, er tidlig påvisning og behandling av pasienter med PA mer kritisk enn andre hypertensive lidelser. I tillegg er avklaring av de patologiske trekk ved tidlige eller prodromale lesjoner ved primær aldosteronisme avgjørende for å etablere passende klinisk behandling av pasienter med PA. Dette vil også gi klinisk fordel for pasienter som ikke oppfyller de klassiske kriteriene for PA, tatt i betraktning de systemiske bivirkningene av aldosteronoverskudd uavhengig av blodtrykk og serumelektrolyttnivåer, og den høye frekvensen av PA i den generelle befolkningen. Derfor vil vi diskutere den siste utviklingen i patologien til primær aldosteronisme i de neste avsnittene.
Somatiske mutasjoner hos PA-pasienter
Et nytt konsept innen PA-patologi er at de aller fleste binyrebarkceller involvert i autonom aldosteronproduksjon og sekresjon har somatiske mutasjoner i ionekanaler eller pumper, inkludert kalium heltallskanal underfamilie J medlem 5 (KCNJ5), kalsiumspenningsstyrt kanalunderenhet 1D ( CACNA1D), ATPase Na pluss /K pluss transportsubenhet 1 (ATP1A1), og ATPase plasmamembran Ca2 pluss transport 3 (ATP2B3), som tidligere beskrevet. Resultatene ovenfor antyder også betydningen eller viktigheten av disse somatiske mutasjonene i PA-patologi. I tillegg er forekomsten av somatiske mutasjoner hos PA-pasienter rapportert å avhenge av rasen eller etnisiteten til pasienten, og de klinikopatologiske og histopatologiske egenskapene er forskjellige mellom somatiske mutasjoner. For eksempel er KCNJ5-mutasjoner den vanligste av alle somatiske mutasjoner rapportert hos PA-pasienter, men de er også mer vanlige hos østasiatiske APA-pasienter, med en prevalens på nesten 70 prosent av alle PA-pasienter sammenlignet med 38 prosent hos kaukasiske pasienter. På den annen side var ATP1A1- og CACNA1D-mutasjoner hyppigere hos kaukasiere enn hos østasiatiske PA-pasienter.
Mutasjoner i KCNJ5, som koder for den innadrettede K pluss-kanalen 4, fører til økt Na pluss permeabilitet, som igjen fører til vedvarende depolarisering av cellemembranen til aldosteronproduserende celler. Denne depolariserte cellemembranen induserer cytoplasmatisk Ca2 pluss tilstrømning som en andre budbringer, som til slutt initierer aldosteronbiosyntese. mutasjoner i CACNA1D koder for l-type kalsiumkanal-underenheten CaV1.3, som regulerer intracellulær kalsiumhomeostase. mutasjoner i Na pluss /K pluss -ATPase 1 subenhet ATP1A1 genet fører til kalsiumtilstrømning ved å endre natrium- og kaliumhomeostase. mutasjoner i ATP2B3 påvirker direkte tilstanden til Ca2 pluss transport i plasmamembranen til kalsiumpumpen, og øker derved cytoplasmatiske kalsiumnivåer. Alle disse endrer intracellulære Ca-nivåer, og fører til slutt til overdreven aldosteronproduksjon i mutante celler.
Somatiske mutasjoner i normale binyrer
Somatiske mutasjoner er til stede ikke bare i APA-er, men også i APM-er i normale binyrekortikale ZG-er. Vi har tidligere rapportert tilstedeværelsen av somatiske mutasjoner i 21/61 APM (34 prosent) av normale binyrebark-ZG-celler, inkludert 14 CACNA1D-mutasjoner; 3 ATP2B3-mutasjoner, 2 ATP1A1-mutasjoner og 2 samtidige CACNA1D- og ATP2B3-mutasjoner. I normale binyrebarktiske ZG-celler var det 6 CACAN1D- og 2 ATP1A1-mutasjoner, og somatiske mutasjoner ble også funnet i 8/23 APM (35 prosent). I tillegg ble somatiske mutasjoner i KCNJ5 påvist i 5 APM i binyrebark ZG ved siden av ikke-patologiske APA. På den annen side har aldring blitt rapportert som en av de potensielle faktorene for utvikling av APM, siden antall APM i normale ZG øker med aldring. Dette antyder også en assosiasjon mellom aldring og somatiske mutasjoner i beslektede gener i utviklingen av humane binyre-APM, men ytterligere studier er nødvendig for å avklare.
Standardisert Cistanche
Differensieringen mellom APM, APN og mikro APA
Et økende antall PA-tilfeller blir diagnostisert klinisk gjennom prøvetaking av binyrene, men de fleste lesjoner oppdages ikke alltid ved rutinemessig CT-avbildning. Disse såkalte "CT-negative lesjonene" inkluderer APDH, APN, APM og aldosteronproduserende mikro-APA, som må bekreftes ved en detaljert histopatologisk undersøkelse. Som nevnt ovenfor kan H&E-fargede vevssnitt skille APN fra APM histopatologisk; mikro-APA-er viser imidlertid også histologiske trekk som ligner på APN eller APM og har blitt rapportert å være mindre enn 10 mm i maksimal størrelse og kun synlige når de undersøkes på rutinemessige H&E-fargede vevssnitt. Derfor bør definitiv differensiering mellom APN/APM og mikro-APA være basert på detaljert histopatologisk analyse inkludert validert CYP11B2 immunhistokjemi. En gradient av CYP11B2-immunreaktivitetsmønstre fra eksternt til internt kan påvises i ikke-tumorigene APN /APMs, mens polariteten til dette unike CYP11B2-ekspresjonsmønsteret aldri kan påvises i tumorigene mikro-APAer.
Potensielle assosiasjoner mellom APM, APN og APA
Med påvisning av APM har assosiasjoner mellom disse aldosteronproduserende lesjonene i hver undertype nylig blitt rapportert. Det er faktisk ikke rapportert om noen etablert overgangsvei fra den ene lesjonen til den andre. Imidlertid viser våre tidligere rapporterte funn at både APN og APM deler en lignende somatisk mutasjonsprofil, dvs. CACNA1D-mutasjoner ble hovedsakelig oppdaget, selv om APM og APN heller ikke var godt skilt på analysetidspunktet. Resultatene ovenfor antyder også at det kan være en ikke-tumorogen overgangsvei mellom APN og APM. Hvorvidt ikke-tumorigene APN-er kan transformeres til tumorigene APA er fortsatt ukjent, ettersom det store KCNJ5 somatiske mutasjonsmønsteret til APA-er sammenlignes med det store CACNA1D somatiske mutasjonsmønsteret til APN-er.
Morfologi av aldosteronproduserende adenom
Den normale binyrebarken består av ZG, ZF og retikulær sone (ZR) fra utsiden til innsiden, men når normale binyrebarkceller differensierer eller utvikler seg til knuter eller svulster, inkludert aldosteronproduserende lesjoner, er cellene i disse lesjonene vanligvis en kompleks blanding av celler som etterligner normale kortikale celler, spesielt ZF- og ZR-celler. Vi har nylig referert til disse cellene som etterligner ZF- og ZG/ZR-celler som klare og kompakte celler i stedet for ZG- eller ZF-lignende celler for å unngå potensiell forvirring og muligens hentyde til de funksjonelle egenskapene til de ovenfor angitte begrepene. Tette celler har en relativt høy kjerne og dårlige cytoplasmatiske eosinofile lipider. Derimot har klare celler et relativt lavt kjerne-til-cytoplasma-forhold og et lipidrikt cytoplasma. I APA-er har vi tidligere demonstrert at KCNJ5-mutante APA-er hovedsakelig besto av klare celler sammenlignet med KCNJ5 villtype-APA. Videre var den relative intensiteten til CYP11B2-immunresponsen signifikant og positivt korrelert med antall klare celler, spesielt i KCNJ5-mutante APA-er. På den annen side demonstrerte vi også at ATP1A1 og CACNA1D mutante APAer besto av tettere celler enn klare celler. Derimot besto ATP2B3 mutante APAer hovedsakelig av hyaline tumorceller, i samme grad som KCNJ5 mutante APAer. I APM-er eller APN-er besto 13 av 32 knuter eller mikronoder hovedsakelig av tette celler og 18 av 32 knuter hovedsakelig av klare celler. Den dominerende genotypen CACNA1D hadde et lavere forhold mellom hyaline celler og tette celler sammenlignet med APA med den dominerende genotypen KCNJ5-mutasjonen. aldosteronproduserende lesjoner i APDH besto av morfologisk normale ZG-celler, ikke tette eller hyaline celler.
Cistanche ekstraktogCistanche pulver
Klinikopatologiske korrelasjoner av aldosteronproduserende lesjoner
APA og BHA står for det store flertallet av klinisk åpenbare PA-tilfeller, som vanligvis ikke utgjør diagnostiske vanskeligheter for de fleste klinikere som behandler pasienter med PA. Noen pasienter med undertrykt plasmareninaktivitet men normale eller lett forhøyede plasmaaldosteronnivåer har imidlertid blitt rapportert å ha normalt blodtrykk. APM påvises vanligvis i normal binyrebark ZG, noe som resulterer i fysiologisk aldosteronproduksjon. Imidlertid er det også rapportert at APM-er finnes i normal ZG ved siden av APA-lesjoner, noe som tyder på at APM-er er Autoren-uavhengige. Videre, som nevnt ovenfor, gjennomgår APM-er ofte somatiske mutasjoner, og antallet øker med alderen. Funnene ovenfor antyder at fysiologiske reninavhengige APM kan utvikle seg til patologiske reninavhengige APM på grunn av aldring eller genetiske lidelser, noe som også kan forklare det normale blodtrykket i PA. I tillegg var arealet av APM eller APN større hos pasienter med IHA enn hos normale pasienter, noe som tyder på at patologiske APM også kan være assosiert med endringen fra normal til dominant PA, men ytterligere studier er nødvendig for å avklare dette.
Xin Gao1. Yuto Yamazaki1, Yuta Tezuka2,3, Kei Omata2,3, Yoshikiyo Ono3, Ryo Morimoto3, Yasuhiro Nakamura4, Takashi Suzuki5, Fumitoshi Satoh2,3, og Hironobu Sasano1.
Institutt for patologi, Tohoku University, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan
Avdeling for klinisk hypertensjon, endokrinologi og metabolisme, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan
Avdeling for nefrologi, endokrinologi og vaskulær medisin, Tohoku universitetssykehus, Sendai, Miyagi, Japan
Avdeling for patologi, Det medisinske fakultet, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Sendai, Miyagi, Japan
Institutt for patologi og histoteknologi, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Japan