Del Ⅱ Adjuvansverdien av Herba Cistanches når den brukes i kombinasjon med statin i murine modellerDel Ⅱ Adjuvansverdien av Herba Cistanches når den brukes i kombinasjon med statin i murine modeller

for mer informasjon:emily.li@wecistanche.com

Herba Cistanches ekstrakt

Diskusjon

Den nåværende studien viste detHerba Cistanchervannekstrakt (HCE), når det samtidig behandles med simvastatin in vivo, kan a) gjenopprette muskelvekter inkludert quadriceps og gastrocnemius muskler; b) redusere simvastatin-indusert forhøyet plasma CK; c) forbedre muskelglutationnivået (antioksidantstatus); d) gjenopprette mitokondriell membranpotensial i muskelen; og e) redusere musklerbetennelse, og støtter derfor ytterligere vår hypotese om atHerba Cistanches ekstraktkan ha gunstige effekter på simvastatin-indusert muskeltoksisitet.

Dessuten har vi for første gang bevist detHerba Cistanches ekstraktkunne utøve en reduksjon på: a) levervekt; b) totaltleverlipidnivåer; og c) plasmalipidnivåer og CK hos mus med høyt fettinnhold. Disse dataene antydet at HCE har potensielle fordelaktige effekter på lever- og plasmalipidmetabolisme hos mus med diettindusert fedme. Samlet ga resultatene våre vitenskapelige bevis for første gang at HCE ikke bare viste potensielle beskyttende effekter på simvastatin-indusert toksisitet i muskler, men det kan også ha gunstige effekter på diett-indusert ikke-alkoholisk fettlever og hyperlipidemi når det brukes alene. eller i kombinasjon med simvastatin i redusert dose.

Det er tidligere dokumentert at statin kan nedregulere selenoprotein, kompromittere antioksidantforsvaret og bidra til dets uheldige effekter2. I vår in vivo muskeltoksisitetsrottemodell observerte vi en signifikant reduksjon i GPx-aktivitet i musklene til simvastatinbehandlede rotter. Imidlertid viste vår muskelgenekspresjonsanalyse at simvastatin-induserte betydelig økning i uttrykket av gener som regulerer antioksidanter inkludert GPx1 og GPx7, så vel som i uttrykket av andre gener som regulerer ROS-metabolisme og oksidativt stress, muligens på grunn av det faktum at muskelceller hadde gjennomgått oksidativt stress som indusert av simvastatin, og hadde derfor i sin tur oppregulert uttrykkene til GPxs og andre oksidativt stress-responsive gener som respons som forsvarsmekanisme23, 27. På den annen side økte HCE alene også genuttrykket betydelig. av GPx1, noe som tyder påHerba Cistanches ekstrakthar sterk antioksidantaktivitet. Videre viste resultatene våre også at simvastatin induserte en betydelig reduksjon i både muskelmitokondrielle MMP- og ROS-nivåer. Det er sannsynlig at simvastatin induserte overdreven eksponering av oksidant stressbelastning til muskelcellene, noe som forårsaker en økning i ROS-nivåer som når et terskelnivå som utløser overgangen til mitokondriell membranpermeabilitet og fører til kollaps av mitokondriell membranpotensial28–30. Mens generert ROS kan deretter frigjøres til cytosol, noe som fører til det betydelige fallet av ROS-nivåer i mitokondriet som observert i vår studie, og forårsaker mitokondriell og cellulær skade28–30. Disse observasjonene er i samsvar med funnene fra tidligere litteratur. Statiner ble vist å indusere reaktive oksygenarter (ROS) og mitokondrielt oksidativt stress, i tillegg til å virke direkte på vevsmitokondrier for å indusere Ca2 pluss-avhengig membranpermeabilitetsovergang (MPT)31, 32. Interessant nok kan vår HCE potensielt forbedre anti- oksidativ status, spesielt GPx-aktiviteten i muskelen, og beskytter derved cellene mot oksidativt stress-indusert kollaps i mitokondriell MMP, og forbedrer bivirkningene forårsaket av statiner. Ikke desto mindre kan disse hypotesene bekreftes ytterligere av ytterligere mekanistiske studier.

Risikoen for å utvikle statinindusert myopati er sterkt assosiert med statinets type, dose, lipofilisitet, medikamentinteraksjoner, samt andre pasientrelaterte risikofaktorer, inkludert alder, komorbiditeter, kjønn, genetikk og etnisitet33. Økende studier antydet at statin-indusert myopati er assosiert med genetiske polymorfismer i ulike medikamenttransportører, autofagi-clearance-veier eller enzymer involvert i kreatinsyntese34–37. Mangravite et al. rapporterte nylig en potensiell genetisk markør som kan være ansvarlig for redusert risiko for statinindusert myopati36. Glycinamidinotransferase er det hastighetsbegrensende enzymet som kreves for kreatinbiosyntese. Kreatin syntetiseres primært i leveren og nyrene, som deretter transporteres til skjelettmuskulaturen for å støtte cellulær energi36. Ikke desto mindre er ikke alle berørte pasienter bærere av en slik polymorfisme på grunn av menneskelig heterogenitet. Ytterligere tilstrekkelig drevne studier av velkarakteriserte statininduserte myopatitilfeller er berettiget for å bestemme deres betydning38–40. Dette hadde også ført til andre antatte mekanismer som muligens kan være ansvarlige for de statin-induserte myopatiene, for eksempel forstyrret kalsiumhomeostase, redusert proteinprenylering og økt atrogin-1-ekspresjon34, 41.

I en annen nylig studie, Schirris et al. hadde identifisert statinlaktoner, som omdannet av uridin 5'-difosfat-glukuronosyltransferaser (UGTs) fra deres farmakologisk aktive syreform i kroppen ved administrering, hadde spilt en viktig rolle i å redusere den maksimale hastigheten av mitokondriell ATP-produksjon i C2C12 myoblaster42. Disse statinlaktonene hemmet spesifikt den enzymatiske aktiviteten til CIII i respirasjonskjeden og var generelt tre ganger kraftigere indusere av cytotoksisitet enn deres tilsvarende syreformer41. Mer interessant, i muskelbiopsiprøven til de statinbehandlede pasientene, ble det observert en markert akkumulering av de lipofile statinene (syre og lakton) hos disse pasientene41, det ville være verdt å bestemme nivåene av statiner i muskelen til dyrene våre og forstå om HCE vil påvirke akkumulering av statiner i muskler.

Resultatene våre viste detHerba Cistanches ekstraktkan ha gunstige effekter på hyperlipidemi som kan sammenlignes med simvastatinbehandling ved den opprinnelige dosen, og bruk avHerba Cistanches ekstraktsammen med den reduserte dosen av simvastatin reduserte den diettinduserte hyperlipidemien ytterligere, som så ut til å være enda mer potent enn simvastatinbehandling alene ved sin opprinnelige dose, noe som tyder på en mulig additiv/synergistisk effekt mellomHerba Cistanches ekstraktog simvastatin på lipidmetabolisme. Imidlertid ble denne additive effekten bare observert på plasmakolesterol- og triglyseridnivåer, men ikke på hepatiske kolesterol- eller triglyseridnivåer, som bevist av mangelen på signifikant forskjell i leverlipidnivåer mellom HCE pluss simvastatin samtidig-behandlingsgruppen ogHerba Cistanches ekstraktbehandling alene gruppe, eller simvastatin behandling alene gruppe. Det er mulig at HCE utøvde additiv/synergistisk effekt med simvastatin kun på reguleringen av plasmalipidmetabolismen, men ikke på leverens lipidmetabolisme. Det ville være verdt å gjennomføre ytterligere urte-/medikamentinteraksjonsstudier mellom HCE og simvastatin for å avgjøre om HCE kunne interagere med simvastatin for å påvirke plasma- og leverkonsentrasjonene av simvastatin og/eller dets metabolitter for å kontrollere plasmalipidmetabolismen.

Tidligere litteratur antydet at en nært beslektet art Cistanche tubulosa kunne ha en hypokolesterolemisk effekt på både plasma og lever hos mus som fikk en diett med høyt kolesterol43. Selv om denne studien antydet potensialet til Cistanche tubulosa i å redusere plasma- og lever-TC, undersøkte den bare effektene på kolesterol, men ikke triglyserid. Effekten av Cistanche tubulosa på andre lipidnivåer har først blitt undersøkt mer i det siste i en fersk studie utført av Xiong et al. som viste detCistanchetubulosakunne betydelig redusere både plasma TC- og TG-nivåer i DB/DB-mus44. Ikke desto mindre benyttet denne studien bruken av DB/DB-mus som er genmodifiserte dyr som ikke direkte etterligner den virkelige kliniske situasjonen der hyperlipidemi og ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) ofte er forårsaket av kronisk forbruk av den vestlige typen diett, dvs. kosthold med høyt fettinnhold. Det finnes imidlertid ingen eksperimentelle data eller detaljerte studier som undersøker effekten avCistanchedeserticolapå hyperlipidemi eller NAFLD. For å avgjøre omHerbaCistancher (Cistanchedeserticola) behandling til dyr som er matet med høyt fett, resulterer i en forbedring i plasma- og leverlipidnivåer, utførte vi denne studien på C57BL/6-mus for å sammenligne effekten avHerba Cistancherbehandling på høyfett diett-indusert metabolsk syndrom. Den kraftige evnen til HCE til å redusere både plasma- og leverlipidinnhold hos overvektige mus antyder at det kan være til terapeutisk fordel hos mennesker med diettindusert metabolsk syndrom, spesielt for overvektige individer med hyperlipidemi og NAFLD. Faktisk påvirker NAFLD 10-20 prosent av den generelle befolkningen og er ofte funnet hos overvektige eller diabetespasienter45. For tiden er det ingen etablert behandling for det, og den nåværende foreslåtte styringsstrategien er avhengig av diett, vekttap og trening. Kosttilskudd/næringsmidler som kan bidra til å forsinke utviklingen eller lindre denne tilstanden er derfor av stor betydning46, 47. Selv om statiner utøver potensialet til å behandle hyperlipidemi og muligens redusere leverkolesterol, oppstår det bekymringer angående deres negative effekter på muskler. På grunn av forekomsten av disse bivirkningene forblir statiner underbrukt. Evnen til HCE-administrasjon til å utøve potent hypolipidemisk effekt og terapeutisk effekt på diettindusert NAFLD har gitt det store potensialet for å bli brukt som en terapeutisk behandling/supplement rettet mot diettindusert metabolsk syndrom.

Avslutningsvis har denne studien gitt et innblikk i den nye tilnærmingen til brukHerba Cistanches ekstraktå redusere muskeltoksisiteten forårsaket av statin, og dermed forventet store fordeler hos de pasientene med hyperlipidemi hvor statinforskrivning normalt ikke er mulig på grunn av muskeltoksisitet. Videre den hypokolesterolemiske effekten avHerba Cistanches ekstraktga ytterligere fordeler hvorved dosen av statin som ble brukt kunne reduseres. Selvfølgelig vil det være behov for ytterligere studier for å undersøke urte-legemiddel-interaksjonen og farmakokinetikken mellom HCE og simvastatin, samt for å fastslå sikkerhetsproblemet angående kombinasjonsbruk avHerba Cistanches ekstraktog simvastatin i en mer kronisk term i klinisk setting.

Referanser

1. Golomb, BA & Evans, MA Statin uønskede effekter: en gjennomgang av litteraturen og bevis for en mitokondriell mekanisme. Am J Cardiovasc Drugs 8(6), 373–418 (2008).

2. Kromer, A. & Moosmann, B. Statin-indusert leverskade innebærer krysstale mellom kolesterol- og selenoproteinbiosynteseveier. Mol Pharmacol. 75 (6), 1421–9 (2009).

3. Tompson, PD et al. Statin-assosiert myopati. JAMA. 289(13), 1681–90 (2003).

4. Kobayashi, M. et al. Bikarbonattilskudd som en forebyggende måte ved statin-indusert muskelskade. J Pharm Pharm Sci 11(1), 1–8 (2008).

5. Rosenbaum, D. et al. Seponering av statinbehandling på grunn av muskulære bivirkninger: en undersøkelse i det virkelige liv. Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9), 871–5 (2013).

6. Arca, M. & Pigna, G. Behandling av statin-intolerante pasienter. Diabetes Metab Syndr Obes 4, 155–66 (2011).

7. Vaklavas, C. et al. Molekylær basis for statin-assosiert myopati. Aterosklerose. 202(1), 18–28 (2009).

8. Kaufmann, P. et al. Toksisitet av statiner på rotteskjelettmuskelmitokondrier. Cell Mol Life Sci 63, 2415–25 (2006).

9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Bivirkninger av statiner - mekanismer og konsekvenser. Curr Drug Saf 4, 209–28 (2009).

10. Velho, JA et al. Statiner induserer kalsiumavhengig mitokondriell permeabilitetsovergang. Toksikologi. 219, 124–32 (2006).

11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE Mitokondriell permeabilitetsovergang og oksidativt stress. FEBS Lett 495, 12–5 (2001).

12. Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche-ekstrakt forbedrer mitokondriell glutationstatus og respirasjon i rottehjerter, med mulig induksjon av frakoblingsproteiner. Pharm Biol. 48 (5), 512–7 (2010).

13. Farmakopékommisjonen. The Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2010, Beijing: Chemical Industry Press.

14. Xiong, Q. et al. Leverbeskyttende aktivitet av fenyletanoider fra Cistanche deserticola. Planta Med. 64(2), 120–5 (1998).

15. Cai, RL et al. Antifatigue aktivitet av fenylethanoid-rikt ekstrakt fra Cistanche deserticola. Phytother Res. 24(2), 313–5 (2010).

16. Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche-ekstrakt forbedrer mitokondriell ATP-generering i rottehjerter og H9C2-celler. Pharm Biol.46(6), 418 (2008).

17. Lu, KG et al. Studie på kjemiske bestanddeler av Cistanche deserticola Ma. og Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Tradisjonelle kinesiske urtemedisiner. 26(3), 143 (1995).

18. Sui, ZF et al. Vannløselig karbohydratforbindelse fra kroppene til Herba Cistanches: Isolering og dens rensende effekt på frie radikaler i huden. Carbohydrate Polymers 85(1), 75 (2011).

19. Wat, E. et al. Den beskyttende effekten av Herba Cistanches på statin-indusert myotoksisitet in vitro. J Etnopharmacol. 190, 68–73 (2016).

20. Bui-Xuan, NH et al. Fotoaktivert pheophorbide-a, en aktiv komponent i Scutellaria barbata, forbedrer apoptose via undertrykkelse av ERK-mediert autofagi i de østrogenreseptornegative humane brystadenokarsinomcellene MDA-MB-231. J Etnopharmacol. 131(1), 95–103 (2010).

21. McLoughlin, TJ et al. Inflammatoriske celler i rotteskjelettmuskulatur er forhøyet etter elektrisk stimulerte sammentrekninger. J Appl Physiol94(3), 876–82 (2003).

22. Peterson, JM et al. Ibuprofen og acetaminophen: effekt på muskelbetennelse etter eksentrisk trening. Med Sci Sports Exerc35(6), 892–6 (2003).

23. Varma, V. et al. Muskelinflammatorisk respons og insulinresistens: synergistisk interaksjon mellom makrofager og fettsyrer fører til nedsatt insulinvirkning. Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6), E1300–10 (2009).

24. Bligh, EG & Dyer, WJ En rask metode for total lipidekstraksjon og rensing. Can J Biochem Physiol 37(8), 911-7 (1959).

25. Wat, E. et al. Fosfolipidrikt melkeekstrakt i kosten reduserer hepatomegali, leversteatose og hyperlipidemi hos mus som får en diett med høyt fettinnhold. Aterosklerose. 205(1), 144–50 (2009).

26. Harris, H. Om den raske konverteringen av hematoxylin til hematein i fargingsreaksjoner. J Appl Micr 3, 777–780 (1900).

27. Nagasaka, H. et al. Forholdet mellom oksidativt stress og antioksidantsystemer i leveren til pasienter med Wilson sykdom: levermanifestasjon i Wilson sykdom som en konsekvens av økt oksidativt stress. Pediatr Res. 60(4), 472–7 (2006).

28. Zorov, DB et al. Reaktive oksygenarter (ROS)-indusert ROS-frigjøring: et nytt fenomen som følger med induksjon av mitokondriell permeabilitetsovergang i hjertemyocytter. J Exp Med 192(7), 1001–14 (2000).

29. Zorov, DB et al. Mitokondriell ROS-indusert ROS-utgivelse: en oppdatering og gjennomgang. Biochim Biophys Acta 1757(5–6), 509–17 (2006).

30. Zorov, DB et al. Mitokondrielle reaktive oksygenarter (ROS) og ROS-indusert ROS-frigjøring. Physiol Rev. 94(3), 909–50 (2014).

31. Velho, JA et al. Statiner induserer kalsiumavhengig mitokondriell permeabilitetsovergang. Toxicology 219 (1–3), 124–32 (2006).

32. Kowaltowski, AJ et al. Mitokondriell permeabilitetsovergang og oksidativt stress. FEBS Lett. 495 (1–2), 12–5 (2006).

33. Hofman, KB et al. En undersøkelse av FDAs AERS-database angående uønskede hendelser i muskler og sener knyttet til klassen statin. PLoS One 7(8), e42866 (2012).

34. Abd, TT & Jacobson, TA Statinindusert myopati: en gjennomgang og oppdatering. Ekspertoppfatning. Drug Saf 10, 373–387 (2011).

35. Taha, DA et al. Translasjonsinnsikt i statinindusert muskeltoksisitet: fra cellekultur til kliniske studier. Overs. Res. 164, 85–109 (2014).

36. Mangravite, LM et al. En statinavhengig QTL for GATM-uttrykk er assosiert med statin-indusert myopati. Natur. 502, 377–380 (2013).

37. Needham, M. et al. Statin myotoksisitet: en gjennomgang av genetiske følsomhetsfaktorer. Neuromuscul. Uorden. 24, 4–15 (2014).

38. Ballard, KD & Tompson, PD Beskytter redusert kreatinsyntese mot statinmyopati? Cell Metab. 18, 773–774 (2013).

39. Floyd, JS et al. GATM-lokuset replikeres ikke i rabdomyolysestudier. Nature 513, E1–E3 (2014).

40. Luzum, JA et al. GATM-polymorfisme assosiert med risikoen for statin-indusert myopati replikeres ikke i case-control-analysen av 715 dyslipidemiske individer. Cell Metab. 21, 622–627 (2015).

41. Hanai, J. et al. Det muskelspesifikke ubiquitinligase-atrogin-1/MAFbx medierer statin-indusert muskeltoksisitet. J. Clin. Investere. 117, 3940–3951 (2007).

42. Schirris, TJ et al. Statin-indusert myopati er assosiert med mitokondriell kompleks III-hemming. Cell Metab. 22(3), 399–407 (2015).

43. Shimoda, H. et al. De hypokolesterolemiske effektene av Cistanche tubulosa-ekstrakt, en kinesisk tradisjonell råmedisin, hos mus. Am J Chin Med 37(6), 1125–38 (2009).

44. Xiong, WT et al. Antihyperglykemiske og hypolipidemiske effekter av Cistanche tubulosa hos type 2 diabetiske DB/DB-mus. J Etnopharmacol. 150 (3), 935–45 (2013).

45. Farrell, GC & Larter, CZ Ikke-alkoholisk fettleversykdom: fra steatose til skrumplever. Hepatology 43(2 Suppl 1), S99–S112 (2006).

46. ​​Portincasa, P. et al. Nåværende farmakologisk behandling av alkoholfri fettlever. Curr Med Chem 13(24), 2889–900 (2006).

47. Cave, M. et al. Ikke-alkoholisk fettleversykdom: predisponerende faktorer og ernæringens rolle. J Nutr Biochem 18(3), 184–95 (2007).