Del tre Postbiotika og nyresykdom

Diett-indusert nyreskade

Postbiotika har blitt studert i preklinisk, men ikke i klinisk diett-indusert hypertensjon og nyresykdom. Et postbiotikum avledet fra sonikert Lactobacillus paracasei isolert fra egyptisk ost ble administrert til voksne Wistar albino hannrotter matet med en fettrik diett i 9 uker og sammenlignet med atorvastatinbehandlet eller placebo for å vurdere innvirkningen på vekt og lipider [86 ]. Postbiotikaet inneholdt flere enzymer, inkludert proteaser, lipaser og antioksidantenzymer (superoksiddismutase, katalase og glutationperoksidase), og viste antibakteriell aktivitet mot patogene bakterier. Både postbiotika og atorvastatin reduserte totale serumlipider, serumtriglyserider og totalt serumkolesterol og forhindret en økning i kroppsvekt. Imidlertid var den totale kroppsvekten til rotter behandlet med atorvastatin og postbiotika lavere enn for rotter som ble matet på vanlig diett, noe som kan være en grunn til bekymring. I denne forbindelse var det bevis for atorvastatin-toksisitet som økte leverenzymer og bilirubinnivåer, mens dette ikke ble observert for postbiotisk behandling. Et fettrikt kosthold resulterer i nyresykdom preget av en økning i serumkreatinin-, urinsyre- og ureanivåer, og overraskende nok ble dette forverret av atorvastatin. Hos postbiotisk behandlede rotter forble serumkreatinin-, urinsyre- og ureanivåene i stedet i normalområdet og var lavere enn hos rotter med høyt fettinnhold med eller uten atorvastatinbehandling [86]. Selv om de molekylære mekanismene eller den underliggende nyrepatofysiologien ikke ble utforsket, så den postbiotiske behandlingen ut til å ha en beskyttende effekt fra kostholdsindusert nyredysfunksjon.

Klikk her for å kjøpe Cistanche-produkter

Et potensielt postbiotikum som også har blitt studert i en preklinisk diett-indusert hypertensjon og nyreskademodell er GABA-salt. For prekliniske studier ble GABA-salt fremstilt ved å dyrke Lactobacillus brevis BJ20 i 24 timer og deretter fermentert ytterligere med 40 prosent (w/w) raffinert sjøvannssalt i 6 timer og deretter filtrert og sprayet tørket for å gi GABA-salt. GABA-salt inneholdt 0,76 prosent ± 0,01 prosent GABA, samt andre umålte postbiotiske komponenter [87]. Basert på informasjonen gitt i manuskriptet, ser det ikke ut til at noen rensetrinn har blitt utført for å eliminere andre bakterielle metabolitter. Oral GABA-salt- og saltbehandling ble sammenlignet i en murin modell av hypertensjon indusert av en diett med høyt salt og høyt kolesterol. Å erstatte salt med GABA-salt dempet den diettinduserte økningen i serumkreatinin og urea, blodtrykk, intima-media-tykkelse og andre endringer i aorta, som M1-polarisering (CD86-uttrykk), celledød ( TUNEL-farging) og nivåer av TNF- og induserbar nitrogenoksidsyntase (NOS). Videre er GABA-saltinduserte endringer i samsvar med in vivo-observasjoner i dyrkede makrofager, endotelceller og vaskulære glatte muskelceller. Mens forfatterne antok at enhver påvirkning av GABA-salt skyldtes GABA-innholdet, ville GABA-saltpreparatet forventes å inneholde andre bakterielle produkter, dvs. å være et postbiotikum, og fra eksperimentene som ble utført, er det fortsatt uklart hvilket individ eller kombinasjon av postbiotiske komponenter var ansvarlig for den observerte effekten. Det ble faktisk ikke testet om GABA i seg selv tilsatt kontrollsalt resulterte i de samme effektene som det postbiotiske GABA-saltet.

Herba Cistanche og Cistanche ekstrakt

GABA-saltstudier fulgte en tidligere beskrivelse av fermentert melk som inneholder GABA ved å bruke Lactobacillus casei-stammen Shirota og Lactococcus lactis YIT 2027 som senket blodtrykket hos mennesker og rotter [88,89]. Lb. casei-stammen hydrolyserer melkeprotein til glutaminsyre og Lc. melkesyre omdanner glutaminsyre til GABA (GABA 10–12 mg/dL). Fra manuskriptene er det imidlertid uklart om den fermenterte melken inneholdt probiotika (dvs. levende bakterier) og/eller postbiotika (dvs. døde bakterier og deres produkter) [89]. Den menneskelige studien var en pilotstudie der 39 mildt hypertensive pasienter fikk daglig GABGABA-fermentert eller placebo (ikke-fermentert melk) for 12-12 ukesystolisk blodtrykk redusert med 17,4 ± 4,3 mmHg i intervensjonsgruppen, og dette ble rapportert å være statistisk signifikant forskjellig fra placebogruppen, der blodtrykket også ble frigjort [89]. Hos SHR hypertensive rotter forhindret en diett som inneholdt frysetørket GABA fermentert mk (100 g/kg, sluttkonsentrasjon av GABA 0,1 g/kg) den progressive økningen i systolisk blodtrykk observert mellom 7 og 10 ukers alder [88].

Cistanche pulver

Postbiotika i nefrotoksisk AKI

Postbiotika er studert i preklinisk, men ikke i klinisk AKI. I prekliniske studier ble AKI indusert av cisplatinadministrering til mus, og alvorlighetsgraden av skaden ble forstørret ved oral administrering av salt fra 1 time før cisplatin opp til 48 timer etter induksjon av AKI, med en 72 timers avlesning [90]. GABA-salt ble fremstilt i hypertensjonsstudiene [87] med små modifikasjoner som involverte ytterligere fermentering av Lactobacillus. plantarum BJ21, for å gi GABA-salt, og to andre forbindelser som ble kalt laktoGABA-salt og postbiotisk-GABA-salt. Manuskriptet gir ikke ytterligere detaljer om differensialprosessene utført/brukt for å generere de tre forbindelsene eller deres fulle sammensetning annet enn å indikere at de inneholdt 93, 112 og 97 mg/g GABA og at 108, 175 og 109 mg/g var hverken natriumklorid eller GABA. Natriumkloridinnholdet i det opprinnelige sjøvannssaltet ble ikke rapportert. Resultatene er n veldig tydelig uttrykt, men det ser ut til at saltadministrasjon økte alvorlighetsgraden av c platin-indusert AKI, vurdert ved serumkreatinin og urea, histologisk skade, reduksjon av inflammatoriske mediatorer, mens de forskjellige GABA-saltene var beskyttende, resultater for at lakto-GABA-salt og postbiotisk-GABA-salt er uklare [90].

Cistanche piller

Et veikart mot postbiotisk terapi for nyresykdom

Det endelige målet med preklinisk forskning er å utvikle produkter som kan forbedre diagnostisering og behandling av sykdommer. Postbiotika er ikke godt kjent og forskning på postbiotika er fortsatt i en tidlig fase og har ennå ikke ført til produkter for klinisk bruk. Faktisk, så sent som i juli 2022 ble postbiotika fortsatt feilaktig definert som terapeutiske strategier som ikke får nedstrøms signalveier til mikrobiomet [91]. Vi foreslår et veikart for klinisk utvikling av postbiotika innen nyresykdom (Figur 4). Først ville det være nødvendig å identifisere nøkkelbakteriestammene som spiller en viktig rolle i utviklingen og progresjonen av nyresykdom og definere mekanismene som ligger til grunn for deres fordelaktige funksjon, da det kan være at ikke alle bakteriekomponentene kan være involvert. Å gjenkjenne hvilke fragmenter har en funksjonell rolle og som ikke gjør det, ville være ekstremt viktig i utviklingen av postbiotika. En postbiotisk tilnærming vil overvinne begrensninger matet med probiotikarelaterte produkter, dette hovedsakelig deres ustabilitet. Videre er det nødvendig å karakterisere de optimale prosedyrene for produksjon, formulering, administrasjon og in vitro-eksperimenter som kreves for å etablere den optimale konsentrasjonen og tidlig identifisere eventuelle sikkerhetsproblemer. In vitro-studier bør ta for seg enhver positiv eller negativ påvirkning av postbiotikaet på dyrkede pattedyrceller, inkludert menneskets tarm, nyre og immunceller, så vel som på komplekse bakteriesamfunn, ved å bruke teknologier som Dynamic Gastrointestinal Simulator (SIMGI®) [ 92]. Rørformede celler er de viktigste nyrecelletypene å studere, gitt at de representerer det meste av nyremassen og har en rekke transportører og reseptorer, selv om glomerulære og endotelceller kan være av interesse. Deretter kreves in vivo, eksperiment med dyremodeller av nyreury. Gitt de korte tidslinjene, kan prekliniske AKI-modeller være av interesse. Dessuten resulterer noen av dem i trekk ved CKD innenfor en rimelig tidsramme (den såkalte AKI-til-CKD-overgangen), så innsikt i kronisitet kan oppnås fra disse studiene. Imidlertid har ingen AKI-terapi identifisert i prekliniske modeller noen gang nådd rutinemessig klinisk bruk, noe som peker på potensielt store forskjeller i patofysiologi og/eller tidspunkt for intervensjon mellom prekliniske modeller og menneskelig sykdom. I denne forbindelse kan modeller som representerer kliniske situasjoner hvor oppfinnelsen kan anvendes profylaktisk i klinikken, tilby fordeler (f.eks. nyreiskemi under kirurgi og eksponering for nefrotoksiske kjemoterapeutiske midler). For å være effektive bør postbiotika tilberedes på en slik måte at det gjør dem motstandsdyktige mot nedbrytning samtidig som de når det målrettede segmentet av mage-tarmkanalen. Produksjonsprosedyrer bør sikre lav variasjon av det ferdige produktet og skalerbarhet for å produsere store partier. I denne forbindelse er flere postbiotiske muligheter tilgjengelige, alt fra bakterielle lysater til kondisjonert dyrket medium til ekstracellulære vesikler som nylig demonstrert for O. formigenes [93]. Dessuten må mer kompleks post-doksnisering av forskjellige bakterier som koder for oksalat-nedbrytningsveier utforskes [72,94]. Til slutt bør RCT hos pasienter med nyresykdommer planlegges. Korttidsstudier bør etablere deres sikkerhet hos mennesker og utforske biomarkører for deres b logiske aktivitet (f.eks. oksaluri hos pasienter med hyperoksaluri). Større effektforsøk med fokus på bredere endepunkter vil være vanskeligere å designe og finansiere, men det er påkrevd å samle inn datasettet som er nødvendig for godkjenning av legemidlets reguleringsorganer. I denne forbindelse er PH1 en sjelden sykdom som har alvorlige, potensielt livstruende komplikasjoner, og behandling av PH1 representerer både et udekket klinisk behov og et attraktivt mål fra menneskelig og regulatorisk synspunkt. Men siden det er en alvorlig tilstand der oksalsyre produseres endogent, kan PH1 være mindre mottagelig for intervensjoner som virker på nivået av tarmlumen. En snarvei til postbiotika som medikamentell behandling vil være å se på dem som kosttilskudd eller medisinsk ernæring. Dette vil øke fleksibilitetsfaktoren for kliniske studier, men vil redusere påliteligheten til enhver påstand om helsegevinst. O. formigenes postbiotika kan være egnet for vurdering som kosttilskudd ved hyperoksaluri av enterisk opprinnelse. Denne tilstanden er mer vanlig og mindre alvorlig enn PH1, noe som letter kliniske studier eller ernæringsforskning; via innføring av oksalsyre i kroppen er ved inntak, lik postbiotika, som kan øke effektiviteten og til slutt; det er en undergruppe av helsebevisste, men dårlige råd, personer med hyperoksaluri som forårsaker nyreskade som følge av moteriktige trender eller dietter (f.eks. juice) som også kan være tilbøyelige til å ta kosttilskudd som O. formigenes postbiotika, spesielt hvis dette tillater dem til å følge diettene sine sikrere. Et annet potensielt scenario for bruk av O. formigenes postbiotika er forebygging av antibiotikaassosiert urolithiasis, spesielt hvis langtidsantibiotika er nødvendig, ettersom forsøk på kolonisering av O. formigenes probiotika forventes å være fåfengt [95]. Når de først er på markedet, vil studier etter registrering overvåke de langvarige sikkerhets- og effekteffektene. Når det gjelder postbiotika for enterisk hyperoksaluri, kan hele prosessen fra forskning til markedsføring og erfaring etter markedsføring tillate oss å lære nok om intervensjonen til å redesigne den for mer alvorlige tilstander som PH1.

Referanser

86. Osman, A.; El-Gazzar, N.; Almanaa, TN; El-Hadary, A.; Sitohy, M. Lipolytisk postbiotika fra Lactobacillus Paracasei administrerer metabolsk syndrom hos albino Wistar-rotter. Molecules 2021, 26, 472. [CrossRef]

87. Sønn, M.; Å, S.; Lee, HS; Choi, J.; Lee, B.-J.; Park, J.-H.; Park, CH; Sønn, KH; Byun, K. Gamma-aminosmørsyre-salt svekket høyt kolesterol/høyt salt diett-indusert hypertensjon hos mus. Koreansk J. Physiol. Pharmacol. 2021, 25, 27–38. [CrossRef]

88. Hayakawa, K.; Kimura, M.; Kasaha, K.; Matsumoto, K.; Sansawa, H.; Yamori, Y. Effekt av et gamma-aminosmørsyre-anriket meieriprodukt på blodtrykket til spontant hypertensive og normotensive Wistar-Kyoto rotter. Br. J. Nutr. 2004, 92, 411–417. [CrossRef]

89. Inoue, K.; Shirai, T.; Ochiai, H.; Kasao, M.; Hayakawa, K.; Kimura, M.; Sansawa, H. Blodtrykksenkende effekt av en ny fermentert melk som inneholder gamma-aminosmørsyre (GABA) ved milde hypertensive pasienter. Eur. J. Clin. Nutr. 2003, 57, 490–495. [CrossRef]

90. Lee, H.; Ji, SY; Hwangbo, H.; Kim, MIN; Kim, DH; Park, BS; Park, J.-H.; Lee, B.-J.; Kim, G.-Y.; Jeon, Y.-J.; et al. Beskyttende effekt av gamma-aminosmørsyre mot forverring av nyreskade forårsaket av høyt saltinntak i cisplatin-indusert nefrotoksisitet. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 502. [CrossRef]

91. Shankaranarayanan, D.; Raj, DS Tarmmikrobiom og nyresykdom: Å forene optimisme og skepsis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2022. online i forkant av trykk. [CrossRef]

92. Aguilera-Correa, J.-J.; Madrazo-Clemente, P.; Martínez-Cuesta, MDC; Peláez, C.; Ortiz, A.; Sánchez-Niño, MD; Esteban, J.; Requena, T. Lyso-Gb3 modulerer tarmmikrobiotaen og reduserer butyratproduksjonen. Sci. Rep. 2019, 9, 12010. [CrossRef]

93. Chamberlain, CA; Hatch, M.; Garrett, TJ Ekstracellulær vesikkelanalyse ved papirsprayioniseringsmassespektrometri. Metabolitter 2021, 11, 308. [CrossRef]

94. Chamberlain, CA; Hatch, M.; Garrett, TJ Oxalobacter Formigenes produserer metabolitter og lipider som ikke kan påvises i Oxalotrophic Bifidobacterium animalis. Metabolomics 2020, 16, 122. [CrossRef] [PubMed]

95. Joshi, S.; Goldfarb, DS Bruken av antibiotika og risikoen for nyrestein. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2019, 28, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

Chiara Favero 1 , Laura Giordano 2 , Silvia Maria Mihaila 2 , Rosalinde Masereeuw 2 , Alberto Ortiz 1,3,4 og Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Avdeling for nefrologi og hypertensjon, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Spania

2 avdeling for farmakologi, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Utrecht University, 3584 CG Utrecht, Nederland

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Spania

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spania

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spania