Del 1: Beskyttende effekt av hydrogensulfid på nyrene (gjennomgang)

Hvis du vil ha mer informasjon. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt. Hydrogensulfid (H2S) er en fysiologisk viktig gasssender som tjener ulike biologiske funksjoner i kroppen, på en måte som ligner på karbonmonoksid og nitrogenoksid. Cystathionine-β-synthase, cystathionine-y-lyase og cysteintransaminase/3-mercaptopyruvate sulfotransferase er viktige enzymer involvert i H2S produksjon in vivo, og mitokondriene er de primære stedene for metabolisme. Det er rapportert at H og S har en viktig fysiologisk rolle inyre. Under sykdomstilstander, som iskemi-reperfusjonsskade, nefrotoksisitet og diabetisk nefropati, tjener H2S en viktig rolle i både forekomsten og utviklingen av sykdommen. Den nåværende gjennomgangen hadde som mål å oppsummere produksjons-, metabolisme- og fysiologiske funksjoner i H2S, og fremdriften i forskning med hensyn til dens rolle inyreskadenyrefibrose de siste årene.

Klikk her for å lære cistanche tubulosa reddit

1. Introduksjon

Hydrogensulfid (H2S) ble opprinnelig ansett som en giftig gass; Men med videreføring av forskning har det blitt avslørt å tjene en viktig rolle i levende organismer, bli en annen viktig gasssender, sammen med karbonmonoksid (CO) og nitrogenoksid (NO)(1,2). Siden H2S har blitt bekreftet å være til stede i pattedyrvev, har et stort antall studier antydet at H2S kan utøveantiinflammatorisk,antioksidantog antifibrotiske effekter i kroppen (3,4). Tidligere studier har bekreftet at H, S har en fysiologisk og patologisk rolle iHjertesystem, hjerne og nervesystem (5-7). Men på grunn av ujevn fordeling av H2S-genererende enzymer i ulike organer og vev, varierer konsentrasjonen av H,2S mye i forskjellige organer (8). Studien av de underliggende mekanismene for H2S i fysiologiske og patologiske prosesser i nyrene kan bidra til systematisk å forstå dens molekylære biologiske mekanismer, spesielt med hensyn til dens renoprotektive rolle.

2. Generelle fysisk-kjemiske egenskaper av H2S.

H2S er en fargeløs gass som lukter som råtne egg; lukten av H2S kan plukkes opp av det menneskelige olfaktoriske systemet når konsentrasjonen i luften når 1/400 av det giftige nivået (9). Som en svak syre tar H2S avstand i vann for å nå likevekt ved romtemperatur (25 °C) med en pKa, på 6,97-7,06 og pKa, på 12,35-15,0. Videre er H2S i en vandig løsning flyktig, og den gjensidige omdannelsen mellom væskefasen og gassfasen når likevekt, som vist i Fig.1; Denne balansen påvirkes av omgivelsestemperatur, trykk og andre løsemidler i den vandige løsningen (10). I tillegg er H2S svært lipofil, noe som ikke bare gjør det mulig å ha en høyere konsentrasjon under fettrike forhold, men gjør det også mulig å fritt trenge inn i lipidbiofilmer uten å stole på membrankanaler for å utøve sin biologiske aktivitet (11). Siden H2S og HS sameksisterer i en løsning, er det vanskelig å skille mellom hvilke av dem som har en rolle i biologiske mekanismer eller om de begge har biologiske effekter.

3. Generering og metabolisme av H2S

Generering av H2S. Syntesen av H_S hos pattedyr er hovedsakelig avhengig av enzymatiske veier. Tre tradisjonelle enzymsystemer som katalyserer H2S-produksjonen inkluderer den synergistiske virkningen av cystathionine-β-syntase (CBS), cystathionine-y-lyase (CSE) og cysteintransaminase (CAT) med 3-mercaptopyruvate (3-MP) sulfotransferase (3-MST)(12,13). Med pyridoksalt fosfat (også kjent som vitamin B6) som kofaktor, er CSE og CBS ansvarlige for det meste av endogene H2S generert, som vist i Fig.2.L-cystein er katalysert av CSE eller CBS for å produsere HS og L-serin, eller av CBS for å produsere pyruvat, NH; og H2S. CSE kan polymerisere to L-cysteinrester i L-cystin, og deretter bruker CSE L-cystin som substrat for å dekomponere det i tiocystein, pyruvat og NH3. Den genererte tiocysteinen reagerer med andre tioler for å generere H2S gjennom en ikke-zymatisk reaksjon. I tillegg polymeriserer L-cystein med L-homocystein som substrater for CSE eller CBS for å produsere L-cystathionine og H2S. L-cystathionine er ytterligere dekomponert av CSE i L-cystein, a-ketobutyrate og NH og L-cystein sirkulasjon oppnås (12,13). Det har blitt rapportert at i reaksjonen der L-cystein metaboliseres til H2S via CBS, er mengden H2S produsert avβ-erstatning 50 ganger β-eliminering (14). Under produksjon av H2S ved CSE er α,β-eliminering av cystein den primære kilden til HS, som står for 70% av H2S-produksjonen (15).

I motsetning til CSE og CBS bruker 3-MST metallisk sink som kofaktor(14). Videre må L-cystein omdannes til 3 MP og L-glutaminsyre gjennom reaksjonen av CAT med α ketoglutarate, og 3-MP blir deretter desulfurisert av 3-MST som et direkte substrat for å produsere HS og pyruvat (16,17). I peroksisomer katalyserer D-cystein D-cystein i stedet for L-cystein for å produsere 3 MP, NH3 og H2O, i nærvær av vann og oksygen, og den resulterende 3-MP overføres til mitokondrier for 3-MST-utnyttelse for å generere H2S (18). Innføringen av 3 MP i peroksidase i mitokondrier er vanligvis i form av vesikler, som vist i Fig.2. Kliniske observasjoner har rapportert at syntesen av CSE og CBS hos pasienter med kronisk nyresykdom reduseres, mens uttrykket for 3-MST og hemorragisk homocystein økes (19). Dette kan forklares av den spesifikke virkningsmekanismen som brukes av de nevnte enzymene for å generere H2S. Når produksjonen av H2S av CBS og CSE via L-homocysteine/L-cystathionine-banen reduseres, begrenses utnyttelsen av L-homocystein, og pasienten kan presentere med hyperhomocysteinemi.

Metabolisme av H2S. H2S i kroppen metaboliseres primært av mitokondrier (20). Sulfokinonoksididoreductase (SQOR) i mitokondriene kan utnytte H2S og metabolisere det til tiosulfat ved hjelp av tiosulfatsulfurtransferase (TST) og tioldioksygenase (ETHEl). I løpet av denne prosessen tjener redusert glutathione en viktig rolle, og tiosulfat oksideres ytterligere under virkningen av tiosulfat reduktase og sulfittoksidase (SUOX), og til slutt utskilles i form av sulfat gjennom nyrene, som vist i Fig.3.Rollen til O, i denne prosessen, er uerstattelig (21,22). Spesielt er koenzym Q (CoQ) nært knyttet til de nevnte enzymene. En tidligere studie viste at fraværet av CoQ kan indusere downregulering av uttrykksnivåene av tioksvinoksidoreductase, TST, ETHE1 og SUOX(23). I de tidlige stadiene av CoQ-mangel reduseres SQOR-nivåene betydelig, noe som påvirker H2S-oksidasjon, og CoQ-tilskudd kan spare H2S-metabolisme uten å påvirke produksjonen (24). Mens SQOR-aktivitet og proteinnivåer reduseres, øker proteinnivåene til de andre mitokondrieenzymene (TST, ETHEl og SUOX) i H2S-oksidasjonsveien i fibroblaster; Det er imidlertid ikke klart om økningen i nivåene av flere enzymer er en midlertidig økning i kompensasjon eller omvendt proporsjonal med nedgangen i SQOR-nivåene (23). Derfor er det viktig å utforske effekten av CoQ-mangel på H2S metabolske enzymer, noe som kan bidra til å studere reguleringen av H2S-konsentrasjon gjennom H2S metabolske veier for å påvirke flere signalveier i kroppen.

Under normale fysiologiske forhold, når H2S-produksjonen i vev overskrider utnyttelsesmetabolismen, er det nødvendig med en annen metabolsk vei, cytoplasmisk metyltransferase metylering. Til dags dato er de kjente metyltransferasene i menneskekroppen thiopurine metyltransferase (TPMT) og tiol metyltransferase (TMT). TPMT metylerer selektivt thiopurineforbindelser, mens TMT selektivt metylerer alifatiske mercaptan substrater. Ved hjelp av massespektrometri for direkte å måle dannelsen av metylsulfid, er metylering av H2S og de oppnådde kinetiske kurvene tidligere vurdert; Km av metylering av HS var 146,2+29,2 μmol (25). Det har også vist seg at humant metyltransferaselignende protein 7B kan katalysere overføringen av en metylgruppe fra S-adenosin 1-metionin til H2S og andre eksogene mercaptan små molekyler, og dermed metabolisere H2S (25). I tillegg kan H2S fjernes av methemoglobin eller metalliske/ikke-metalliske molekyler, som oksidert glutathione (26).

4. Fysiologisk rolle av H2S i nyrene

Renal ekskresjonsfunksjon. Kliniske studier har bekreftet at plasma H2S nivåer er positivt korrelert med glomerulær filtrering rate hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD). I tillegg er serum homocysteininnhold hos pasienter med avansert CKD (CKD3-5) rapportert å være betydelig høyere enn hos pasienter med tidlig CKD(CKD1-2), og økning i serum homocysteine nivåer er forbundet med redusert nyrefunksjon (19). Hyperhomocysteinemi har vist seg å forverre avsetningen av ekstracellulære matrise (ECM)-proteiner og ødeleggelse av konnexin, og føre til fosforylering av endotel no syntase (eNOS) i nyrevaskulære endotelceller, og dermed redusere biotilgjengeligheten av NO for å indusere vasokonstriksjon og redusere nyreblodstrømmen, noe som manifesteres ved en reduksjon i plasma H2S-nivåer og glomerulær filtreringshastighet (GFR)(27). H2S kan øke natrium- og kaliumutskillelsen i urinen ved å hemme Na-K-2Cl co-transportører og Na-K-ATPase. In vivo eksperimenter har vist at intra-nyre arterie infusjon av H2S donor NaHS kan øke nyreblodstrømmen, GFR og utskillelse av urinnatrium [U(Na)x volum]og kalium [U (K)x volum), og infusjonen av L-cystein via nyrearterien for å øke konsentrasjonen av H2S substrat kan simulere denne effekten (28). I tillegg kan H2S blokkere åpningen av fosfatidylinositol 3,4,5-tripfosfatavhengig distal nyreepitelnatriumkanaler indusert av H2O, redusere reabsorpsjonen av natrium med nefroner og øke natriumutskillelsen i urinen (29). I tillegg har bruk av CSE- og CBS-enzymhemmere propargylglycin og aminooksoacetat vist seg å øke urinvolumet og redusere urin osmotisk trykk hos mus; Dette er relatert til den HS-induserte nedgangen i uttrykket av aquaporin (AQP)-2 i nyremedulla. Etter behandling med GYY4137, en H2S-donor med vedvarende frigjøringsmiddel, ble uttrykksnivåene til AQP-2 betydelig oppregulert (30).

H2S kan direkte målrette noen H2S-sensitive disulfidbindinger i epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), som kan indusere endokytose og hemming av Na-K-ATPase i nyrerørformede epitelceller ved å regulere EGFR/ GAB1 / PI3K / Akt-banen, og dermed redusere natrium- og kaliumionutveksling av nyrerørformede epitelceller, og fremme natriumutskillelse (3). Hvordan EGFR/GAB1/PI3K/Akt-banen virker på Na-K-ATPase gjenstår imidlertid å bestemme. EGFR er kjent for å ha tyrosin kinase aktivitet, og dets familiemedlemmer kan binde seg til en rekke ligander for å danne homodimers eller heterodimers, noe som fører til fosforylering av spesifikke tyrosinrester i intracellulære domener. I nyrevaskulære endotelceller er hemming av EGFR rapportert å utvide nyrekar og forbedre nyreblodstrømmen; i podocytter kan hemming av EGFR redusere podocyttskader og tap forårsaket av høye glukosenivåer, og redusere proteinuri, mens i nyrerørformede epitelceller ble hemming av EGFR vist å lindre nyrerørskade og epitel-mesenchymal overgang (EMT)(32,33). Studier på hemmere av EGFR tyrosinkinaseaktivitet har imidlertid vist at hemming av EGFR også kan føre til nyrerørskade og elektrolyttforstyrrelser (34). Derfor er det nødvendig med mer dyptgående studier, spesielt med hensyn til fordelene og ulempene ved H2S ved regulering av EGFR-baneaktivitet.

Dermed indikerte disse nevnte tidligere studiene at H2S har en rolle i metabolismen av vann og elektrolytter via en rekke metoder. Generelt har det blitt antydet at den økte konsentrasjonen av H_S bidrar til å regulere utskillelsen av elektrolytter av nyrene, mens hemmingen av produksjonen kan bevare natriumdrenering. Derfor kan H2S-genererende enzym CBS- og CSE-hemmere være potensielle diuretika.

Oksygen sensing. H2S-mediert O, sense har blitt påvist i ulike O2-sensing vev i kardiovaskulære og respiratoriske systemer av vertebrater (35,36). Effekten av HSon nedstrøms signalhendelser er i samsvar med effekten av hypoksiaktivering (37,38). I normale nyrer, på grunn av intrarenal arteriovenøs oksygen shunt, nyrene er i en tilstand av lavt oksygen delvis trykk sammenlignet med andre organer, og nyre medulla oksygen delvis trykk er lavere enn for nyre parenchyma (39,40). Derfor anses H2S som en oksygensensor i nyrene, spesielt i medulla (41). Som oksygensensor er H2S uadskillelig fra sin generasjon og oksidativ metabolsk balanse. H2S-generasjonen er ikke avhengig av O, men dens oksidative metabolisme i mitokondrier er avhengig av oksygen, som nevnte; Derfor kan hypoksi føre til en økning i H2S-konsentrasjonen, og det er et omvendt forhold mellom de to (37). Mitokondrie oksidativ respiratorisk elektrontransportkjede er det primære middelet for energigenerering; Dermed er det nødvendig og viktig å bevise at H2S deltar i energiproduksjon under fysiologiske forhold i nyremedulla under normal hypoksi. Som oksygensensor kan H2S påvirke blodstrømtilførselen og regulere oksygenbalansen i hjerte og lunger. Hvorvidt H2S også regulerer fordelingen av oksygentilførsel i nyrebarken og medulla under fysiologiske forhold gjennom denne mekanismen eller på andre måter gjenstår å bestemme. Å undersøke plasseringen og molekylære mekanismen til H2S som en oksygensensor som påvirker forekomsten av nedstrøms signalhendelser, vil ytterligere berike vår forståelse av H2S som oksygensensor.