Del 2: Kardiovaskulære og nyreutfall med finerenon hos pasienter med type 2-diabetes og kronisk nyresykdom: FIDELITY Pooled Analysis
May 26, 2022
For mer info. ta kontakt medtina.xiang@wecistanche.com
Resultater
Fra september 2015 til oktober 2018 ble 33 292 pasienter fra 48 land screenet og 13 171 pasienter ble randomisert (tilleggsmateriale på nettet, figur S3). Kritiske GCP-brudd relatert til nettstedet eller pasientforseelse resulterte i prospektiv ekskludering av 145 pasienter (se tilleggsmateriale på nettet, vedlegg), og etterlot en populasjon på 13026 pasienter som statistiske analyser ble utført på.
Pasientkarakteristikker, medisiner og demografi ved baseline var balansert mellom pasienter randomisert til finerenon og placebo (tabell 2 og tilleggsmateriale online, tabell S1; publisert tidligere). Gjennomsnittlig eGFR var 57,6 ml/min/1,73 m² og median UACR var 515 mg/g . Totalt sett hadde 10,2 prosent, 41,0 prosent og 48,3 prosent av pasientene moderate, høye og svært høyeNyresykdomForbedring av Global Outcomes risikoscore, henholdsvis (Supplerende materiale på nett, figur S4). En historie med kardiovaskulær sykdom ble rapportert hos 45,6 prosent av pasientene. Blodsukker (gjennomsnittlig glykert hemoglobin 7,7 prosent) og blodtrykk (gjennomsnittlig systolisk blodtrykk 136,7±14,2) var moderat godt kontrollert. Baseline kardiovaskulære medisiner inkluderte statiner, anti-blodplater og diuretika hos henholdsvis 72,2 prosent, 56.0 prosent og 51,5 prosent av pasientene, og hemming av renin-angiotensin-systemet hos 99,8 prosent av pasientene. Glukagonlignende peptid{{20}}-reseptoragonister (GLP-1RA) og natrium-glukose-kotransporter-2(SGLT-2)-hemmere ble brukt av 7.2 prosent og 6,7 prosent av pasientene, henholdsvis. Medisiner startet etter oppstart av studiemedikamenter er oppsummert i tilleggsmateriale online, tabell S2. Median oppfølgingsperiode var 3,0 år [interkvartilt område (IQR) 2.3-3.8 år].
Klikk her for å finne ut hva cistanche brukes til
Komposittenkardiovaskulært utfall(tid til kardiovaskulær død, ikke-dødelig M, ikke-dødelig hjerneslag eller HHF) forekom hos 825 (12,7 prosent) pasienter som fikk finerenon og 939 (14,4 prosent) pasienter som fikk placebo(HR,0).{{9 }};95 prosent Cl,0.78-0.95;P=0.0018;Figur 1 og 2). Signifikant lavere forekomst av HHF forekom med finere-ingen vs. placebo(HR,0,78;95 prosent Cl,0.66-0.92[P=0.0030], figurer 2 og 3). Kardiovaskulær død og ikke-dødelige Ml-forekomster var retningsmessig konsistente med det kardiovaskulære sammensatte resultatet; ikke-dødelig hjerneslag var lik finerenon og placebo (figur 2 og 3). Basert på en risikoforskjell mellom grupper på 2,2 prosent etter 3 år, vil 46 (95 prosent Cl,29-109) pasienter måtte behandles med finerenon for å forhindre én sammensatt kardiovaskulær utfallshendelse. Overensstemmende resultater ble observert i forhåndsspesifiserte undergrupper (inkludert de med SGLT-2-hemmer eller GLP-1RA-grunnlinjebruk; Supplerende materiale på nettet, figur S5), og en forhåndsspesifisert sensitivitetsanalyse under behandling (inkludert alle hendelser fra randomisering opp til 30 dager etter siste inntak av studiemedisin) bekreftet resultatene av hovedanalysen (Supplerende materiale på nett, tabell S3). Resultater for hvert av de kardiovaskulære og renale endepunktene etter individuelle forsøk i FIDELITY, inkludert P-interaksjonsverdier, er presentert i tilleggsmateriale online, figur S6.
The incidence of the composite kidney outcome(time to the first onset of kidney failure, sustained>57 prosent reduksjon i eGFR fra baseline over mer enn eller lik 4 uker, eller nyredød) var signifikant lavere med finere-enone vs. placebo (figur 1 og 2), som forekom hos 360(5,5 prosent) ) pasienter som fikk finerenon og 465 (7,1 prosent ) pasienter som fikk placebo (HR,0.77;95 prosent Cl,0.67-0.88; P=0.{ {32}}002); antallet nødvendig for å behandle basert på en risikoforskjell mellom grupper på 1,7 prosent etter 3 år var 60 (95 prosent Cl, 38-142). Analyse av den vedvarende større enn eller lik 57 prosent reduksjon i eGFR-komponenten viste en 30 prosent risikoreduksjon(HR, 0,70;95 prosent Cl, 0.60-0.83;P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">
Det sammensatte nyreutfallet av nyresvikt, vedvarende Større enn eller lik 40 prosent eGFR-reduksjon, ellernyredødforekom hos 854 (13,1 prosent ) og 995 (15,3 prosent ) pasienter som fikk henholdsvis finerenon og placebo (HR, 0.85;95 prosent Cl,0.{{10} }.93; P=0.0004; Figur 1 og 2). Forekomster av dødelighet av alle årsaker (figur 1 og 2) og sykehusinnleggelse uansett årsak (figur 2) med finerenon var ikke signifikant forskjellig fra placebo (henholdsvis P=0.051 og P=0}.087) . Gjennomsnittlig endring i UACR fra baseline til 4 måneder var 32 prosent lavere med finerenon vs. placebo (forholdet mellom minste kvadraters gjennomsnittlig endring fra baseline, 0,68;95 prosent Cl,0.66-0.70), en effekt som ble opprettholdt gjennom hele rettssaken (Supplerende materiale på nett, figur S7A).
Lignende forekomster av etterforskerrapporterte uønskede hendelser ble observert mellom behandlingsgruppene (tabell 3 og tilleggsmateriale på nettet, tabell S4). Alvorlige bivirkninger forekom hos 31,6 prosent av pasientene i finerenongruppen og 33,7 prosent av pasientene i placebogruppen. Nyre-relaterte uønskede hendelser, inkludert akutt nyreskade, forekom hos lignende andeler av pasienter mellom gruppene. Hyperkalemi-relaterte bivirkninger forekom hyppigere med finerenon (14,0 prosent ) vs. placebo (6,9 prosent ), men ingen hyperkalemi-relaterte bivirkninger var dødelige og bare en liten andel førte til permanent behandlingsavbrudd [1,7 prosent (insidensrate 0,66 per 100 pasientår) og henholdsvis 0,6 prosent (insidensrate 0,22 per 100 pasientår) eller sykehusinnleggelse (0 henholdsvis ,9 prosent og 0,2 prosent). Etter den fjerde behandlingsmåneden var endringen i serumkalium fra baseline pluss 0,21 mmol/L [standardavvik(SD)0,47 mmolL] med finerenon og pluss 0,02 mmol L(SD 0,43 mmol/L) med placebo; gjennomsnittlig serumkalium var stabil over tid deretter (tilleggsmateriale online, figur S7B).
Hypokalemi forekom sjeldnere med finerenon (1,1 prosent ) sammenlignet med placebo (2,3 prosent ), mens gynekomasti var lik i finerenongruppen (0,1 prosent ) og placebogruppen (0,2 prosent ) . Pasienter som fikk finer-none hadde en beskjeden reduksjon i gjennomsnittlig systolisk blodtrykk sammenlignet med pasienter som fikk placebo [endring i gjennomsnittlig systolisk blodtrykk etter 4 måneder var {{10}},2 mmHg (SD 15.0 mmHg) med fin-ingen og pluss 0,5 mmHg (SD 14,6 mmHg) med placebo; Tilleggsmateriell på nett.
Diskusjon
Den samlede analysen av to komplementære studier som omfatter 13 026 pasienter med et bredt spekter avCKDogType 2 diabetes, alle behandlet med en optimalisert dose av en ACEi eller ARB,7.10 gir robust bevis på både kardiovaskulær og nyrebeskyttelse med finerenon vs. placebo. Basert på FIDELIO-DKD-studieresultatene, er finerenon for tiden indisert for å redusere risikoen for vedvarende eGFR-nedgang, ESKD, kardiovaskulær død, ikke-dødelig Ml og HHF hos voksne pasienter med CKD assosiert med type 2-diabetes.7·16 På tvers av FIDELITY-populasjonen var den relative risikoreduksjonen 14 prosent for det sammensatte kardiovaskulære utfallet og 23 prosent for det sammensatte nyreutfallet; kardiovaskulære utfall på tvers av undergrupper etter baseline demografi og kliniske egenskaper var generelt konsistente. Resultatene av denne analysen gir trygghet angående sikkerheten og effekten av finerenon over et bredt spekter av pasienter med CKD og type 2 diabetes med en grad av presisjon som tidligere ikke var mulig å oppnå ved å vurdere de to studiene separat.
MRA-er er indisert for behandling av pasienter med kronisk symptom-automatisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon18—slike pasienter ble ekskludert fra FIDELIO-DKD- og FIGARO-DKD-studiene710—men data som støtter bruk av MRA-er for å redusere risikoen for utvikling av hjertesvikt i pasienter med CKD og type 2 diabetes er begrenset. FIDELITY-analysen gir bevis for at bruk av finerenon hos pasienter med CKD og type 2 diabetes, en populasjon med høy risiko for å utvikle hjertesvikt, forhindrer HHF. I FIDELITY-analysen var HHF hoveddriveren for kardiovaskulær fordel med finerenon, med en relativ risikoreduksjon på 22 prosent vs. placebo(P=0.0030), i en populasjon som ekskluderte pasienter med kronisk symptomatisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon ved innkjøringsbesøket.710Dette funnet er viktig fordi hjertesvikt er en viktig kilde til sykelighet og helsekostnader blant pasienter med CKD og type 2 diabetes1-21; derfor kan forebygging av slike hendelser forbedre pasientresultatene og potensielt redusere helsekostnader. Videre understreker det faktum at finerenon reduserer HHF-risiko over hele CKD-spekteret behovet for å screene alle pasienter med type 2 diabetes for denne risikofaktoren.
The FIDELITY analysis shows not only a 30% reduction in the risk of a sustained ≥57% decrease in eGFR on top of optimized ACEi or ARB therapy but also a relative risk reduction of 20% in ESKD with finerenone vs. placebo (P=0.0403). The relative risks of all components of the kidney composite outcome were reduced with finer-none vs. placebo, except for time to renal death (this finding was likely due to low event numbers, although the HR of 0.53 still favoured finerenone over placebo). The relative risk of a sustained>57 prosent reduksjon i eGFR ble redusert med 30 prosent, ESKD med 20 prosent, vedvarende reduksjon i eGFR til<15mlmin .73="" m²by="" 19%,="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">
Tidligere studier av dobbelt renin-angiotensin-systemblokkering har ikke klart å vise kardiovaskulær eller nyrebeskyttelse blant pasienter med CKD og type 2diabetes, noe som tyder på hvordan renin-angiotensin-aldosteron-systemet blokkeres viktig.42 FIDELITY-analysen antyder en sterk effekt av MR-overaktivering i patogenesen av både kardiovaskulær sykdom og CKD-progresjon hos pasienter med CKD og type 2 diabetes.
Tidligere studier som vurderte SGLT-2-hemmere hos pasienter med CKD og type 2-diabetes, som CREDENCE eller DAPA-CKD, inkluderte pasientpopulasjoner som representerte en vesentlig mindre del av CKD-spekteret enn FIDELITY-analysen.27 Fordi studiene var forskjellige i populasjon , design og andre aspekter beskrevet tidligere, kan ikke resultatene deres direkte sammenlignes med FIDELITY-analysen.1I FIDELITY fikk 877 pasienter (6,7 prosent ) SGLT-2-hemmere og 944 pasienter (7,2 prosent ) fikk GLP{{12} }RA ved baseline, og de kardiovaskulære og nyrefordelene av finerenon er minst like store hos pasienter på SGLT-2-hemmere eller GLP-1RA som hos de uten prekliniske data om den første kombinasjonen av finerenon og empagliflozin i en rottemodell av hypertensjon-indusert endeorganskade viste også at kombinasjonstilnærmingen ga en beskyttende effekt på tvers av ulike kardiorenale utfall.28Det er mulig at det er en additiv effekt av kombinasjonen av f inerenon på toppen av SGLT-2-hemmere eller GLP-1RA, som kan relateres til deres distinkte virkningsmekanismer. Dette var imidlertid ikke en randomisert studie av finerenon og SGLT-2-hemmer eller GLP-1RA-kombinasjonsbehandling, og effektiviteten og sikkerheten til disse midlene i kombinasjon vil bli bestemt i fremtidige kliniske studier og analyser.
På grunn av sin virkningsmekanisme forventes finerenonbehandling å øke serumkaliumkonsentrasjonen gjennom MR-antagonisme. I FIDELITY var hyperkalemi hyppigere med finerenon vs. placebo. Imidlertid var forekomsten av hyperkalemi-relaterte bivirkninger med klinisk innvirkning lav, med hyperkalemi-relatert permanent behandlingsavbrudd hos bare 1,7 prosent av pasientene som fikk finerenon vs. 0,6 prosent med placebo over en median oppfølging av 3.0år (IQR 2.3-3.8år). Hypokalemi forekom sjeldnere hos finerenonbehandlede pasienter enn hos placebobehandlede pasienter.
Potassium intake was not restricted during the trials, but finerenone or placebo was withheld in cases where potassium concentrations >5,5 mmol/L ble påvist inntil kaliumkonsentrasjonene falt til<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">
Selv om denne forhåndsspesifiserte sammenslåtte analysen av to studier med lignende protokoller inkluderte en stor pasientpopulasjon med CKD og type 2 diabetes, er begrensningene at den ikke inkluderte pasienter med ikke-albuminurisk CKD og bare en liten andel av svarte pasienter ble inkludert. Siden utformingen av FIGARO-DKD- og FIDELIO-DKD-studiene har SGLT-2-hemmere dukket opp som terapeutiske alternativer for pasienter med CKD og type 2-diabetes.30Noen pasienter i finer-none fase I-studiene fikk også disse nye midlene kl. studiestart, og konsistente kardiovaskulære fordeler ble observert i disse gruppene.
Som konklusjon reduserte finerenon risikoen for klinisk viktige kardiovaskulære og nyreutfall vs. placebo over hele spekteret av CKD hos pasienter med type 2 diabetes. Resultatene fremhever viktigheten av tidlig behandling før CKD har utviklet seg for å forbedre resultatene i denne pasientpopulasjonen.
