Del 2: Cistanche-vanlige risikovarianter i NPHS1 og TNFSF15 er assosiert med barndomssteroidsensitivt nefrotisk syndrom

Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche kan hjelpe med nefrotisk syndrom

DISKUSJON

Den nåværende japanske GWAS med den største prøvestørrelsen til dags dato og replikering i flere kontinentale populasjoner identifiserte vanlige varianter i NPHS1- og TNFSF15-regionene som nye mottakelighetsfaktorer for barndoms-SSNS. Post-GWAS-analyse av kromosom 19-lokuset identifiserte en potensiell transkripsjonsmekanisme som NPHSI-risikohaplotypen kan bidra til sykdom. Til slutt ga den større prøvestørrelsen ytterligere finkartlegging av de tidligere impliserte HLA-lokiene.1"Samlet utvider og forbedrer disse funnene vår forståelse markant av den genetiske bakgrunnen til barndoms SSNS. De identifiserer nefrin, det proinflammatoriske cytokintumornekrosefaktor-superfamiliemedlemmet. 15(TNFSF15), og deres tilknyttede molekyler som nye mål for biologisk undersøkelse for bedre å forstå SSNS og potensielt for terapeutisk utvikling. Til slutt gir assosiasjonen med vanlige varianter i NPHSI-lokuset et annet eksempel som viser at gener fra Mendelsk nyresykdom kan inneholde følsomhetsvarianter for en mer vanlig multifaktoriell sykdom (SSNS).

Sjeldne mutasjoner i NPHS1 forårsaker en medfødtnefrotisksyndromav finsk type, en sjelden monogennefrotisksyndromsom er steroid-resistent og har dårlig nyreprognose. Overraskende nok viste den nåværende studien at varianter i NPHS1 er assosiert med mottakelighet for SSN-er.

Although NPHS1 has never been implicated in genome-wide scans for SSNS, a candidate association study between this gene's variants and SSNs in East Asian patients supports our current findings. In our present study, one of the significant SNPs in the NPHSI locus was the synonymous variant rs2285450(c.294 C>T) i ekson 3. Tidligere har Sun et al. rapporterte en høyere frekvens av rs2285450 mindre allelen i kinesisk sporadisknefrotisksyndrompasienter fra Singapore enn i kontroller (20 prosent vs. 13 prosent , P= 0.025) og viste at risikoallelen resulterte i en redusert evne til å hemme TRPC6-strømmer i HEK293-M1-celler via patch- klemme, som kan forklare mottakelighet for proteinuri.27,28 Denne studien gir uavhengig støtte for rs2285450 som en risikofaktor for SSNS og foreslår en alternativ mekanisme for mottakelighet fornefrotisk syndromkrever ytterligere undersøkelse.

cistancheer bra fornefrotisk syndrom

Ved å bruke sammenkoblede humane genetiske og glomerulære transkriptomiske data, observerte vi ikke forskjeller i totalt NPHS1-uttrykk som en funksjon av denne risikohaplotypen. Imidlertid tillot RNA-seq-data observasjon av signifikant ASE, noe som resulterte i lavere NPHSI-ekspresjon fra haplotypen som inneholder risikoallelene (tilleggsfigur S11). En rekke av risikovariantene på dette stedet var synonyme med eksoniske endringer i NPHS1. Vi fokuserte derfor mer på NPHSI og forfulgte ikke diskusjonen om rollen til KIRREL2 i potensielle sykdomsmekanismer. Fremtidig arbeid bør inkludere: (i) validering av denne observasjonen hos flere pasienter med genotyping og nyreekspresjonsdata; og (ii) å få en mekanistisk forståelse av hvordan denne ASE av NPHSI bidrar til eller forårsaker assosiasjonen med SSN-er som vi observerte. Potensielle hypoteser for dysfunksjon inkluderer:(i)økt belastning på cellen for å produsere den nødvendige mengden nefrin fra referansekromosomet, noe som fører til cellulært stress og økt mottakelighet for skade; og (i) potensielt dysfunksjonelt nefrinprotein produsert fra risikohaplotypen (f.eks. via differensielle posttranslasjonelle modifikasjoner) som resulterer i en unormal glomerulær filtrasjonsbarriere.

Genetiske polymorfismer ved 9q32-lokuset er knyttet til flere autoimmune og inflammatoriske sykdommer.23,29-31 Det mest sannsynlige sykdomsfremkallende genet i 9q32 er TNFSF15, som koder for TNFSF15. I denne studien ble den signifikante assosiasjonen til rs4979462 replikert uavhengig og ytterligere styrket av en transetnisk metaanalyse. Tidligere identifiserte Hitomi et al.3 rs4979462 som en funksjonell variant ved in vitro funksjonell analyse ved bruk av luciferaseanalyse og elektroforetisk mobilitetsskiftanalyse. Super-shift-analyse klargjorde at risikoallelen(T) av rs4979462 genererte et nytt NF-1-bindingssted.2 I tillegg har flere rapporter vist at risikoallelen til rs4979432 påvirker ekspresjonsnivået til TNFSF15-mRNA.{{ 19}}Ytterligere studier er nødvendig for å bekrefte assosiasjonen mellom TNFSF15 og SSNS hos barn.

I denne studien ble variantene i NPHSI og TNFSF15 loci identifisert og replikert hovedsakelig i de østasiatiske (japanske og koreanske) og sørasiatiske populasjonene, der en høyere forekomst av sykdommen er rapportert. I motsetning til dette var frekvensene av risikoalleler til kandidat-SNP-er i NPHS1 sjeldne hos personer med europeisk aner (tabell 1). Disse funnene kan delvis forklare den epidemiologiske forskjellen mellom populasjoner fra perspektivet til sykdomsassosierte polymorfismer. Denne forskjellen illustreres ytterligere av fraværet av signifikante signaler i vårt japanske datasett i CALHM6/FAM26F- og PARMl-regionene, som ble oppdaget i en homogen kohort av europeiske aner.5

Med det dominerende bidraget fra HLA-DR/DQ-gener, var gensett av hovedhistokompatibilitetskompleks klasse II proteinkompleks og hovedhistokompatibilitetskompleks klasse II reseptoraktivitet sterkt assosiert med sykdommen. Medfødt immunrespons ble også identifisert som et betydelig gensett med moderat effekt. Det medfødte immunsystemet inkludert aktivering av profesjonelle celler (antigenpresenterende celler og B-celler/Toll-lignende reseptorer), samt det adaptive immunsystemet, der HLA-molekyler spiller en avgjørende rolle, er involvert i sykdomsprosessen og responsen til behandling.3,4

Rundt 90 prosent av arvbarheten til SSNS i barndom ble bidratt av vanlige varianter, selv om varianter med relativt sjeldne allelfrekvenser (MAF: 0,5 prosent -5 prosent ) også ble tatt i betraktning. Imidlertid forblir en stor andel av sykdomsarven ikke redegjort for. Andre sykdomsassosierte varianter i ikke-HLA-regioner kan bli identifisert av fremtidige genomomfattende studier med større prøvestørrelser, spesielt for pasienter av europeiske og andre ikke-østasiatiske aner, ettersom sykdomsassosierte polymorfismer i ikke-HLA-regioner fortsatt er stort sett ukjent.

I denne studien har prøvestørrelsene i replikasjonskohorter med forskjellige aner begrenset kraften for replikering av signaler med mindre effektstørrelser. Befolkningsstratifisering kan eksistere i replikasjonsstadiet på grunn av manglende justering. Dessuten kan batcheffekter ha oppstått mellom tilfeller og kontroller når allelfrekvenser fra offentlige databaser ble brukt som populasjonsmatchede kontroller.

Oppsummert gir funnene her nye SSNS-loki. Spesielt NPHS1-lokuset gir et provoserende nytt konsept for sykdommens patogenese, og knytter og forsterker et fremvoksende paradigme innen nefrologi - i visse gener som inneholder Mendelske varianter, kan mer vanlige alleler øke mottakelighet for multifaktorielle, polygene sykdommer, som tidligere demonstrert for UMOD, COL4A3 og NPHS2.26,35- Til slutt understreker de nåværende funnene igjen viktigheten av å utføre genomisk forskning i forskjellige populasjoner. Ved å gjøre det oppdaget vi spesifikke SNP-er som sannsynligvis vil ha større innvirkning på øst- og sørasiatiske populasjoner, mens vi identifiserte gener og loki som kan være viktige i alle populasjoner, som vi ville være statistisk blinde for hvis vi bruker en europeisk oppdagelseskohort.

Cistanche kan hjelpe med nefrotisk syndrom

METODER

Se Supplerende metoder for ytterligere detaljer.

Prøver

På oppdagelsesstadiet ble 1018 japanske pasienter diagnostisert med barndoms-SSNS (debut alder<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Genotyping og hel-genomimputering i oppdagelsesstadiet

I oppdagelsesstadiet ble 1018 tilfeller og 3331 kontroller genotypet ved bruk av Affymetrix Japonica-arrayen. Nitten prøver ble ekskludert av en lav samtaletakst(<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">