Del 2: Diffusjonsmagnetisk resonansavbildning forutsier nedgang i nyrefunksjonen ved kronisk nyresykdom og hos pasienter med nyreallograft

For mer info. ta kontakt medtina.xiang@wecistanche.com

RESULTATER

Kjennetegn ved studiepopulasjonen

Fra august 2013 til oktober 2018 inkluderte vi 197 CKD-pasienter, hovedsakelig hvite (90 prosent) og menn (68 prosent), med en gjennomsnittsalder på 54 (±14) år, som gjennomgikk nyrebiopsi av kliniske årsaker. Av de 197 pasientene var 154 (78 prosent) nyre-allotransplanterte pasienter og 43 (22 prosent) var innfødte nyrepasienter (figur 1 og tilleggsfigur S1).

Baseline-karakteristikker er presentert i tabell 3. Biopsiindikasjoner ble laget av nefrologen som var ansvarlig for pasientene, som klinisk begrunnet, og uavhengig av denne studien. For innfødtenyresykdom, de fleste av indikasjonene var unormal urinmikroskopi og proteinuri, og/eller akutt eller kronisknyre dysfunksjon. For allograftpasienter var biopsiindikasjoner rutinebiopsier (ved 1 år, etter seponering av steroider), forhøyede kreatininnivåer og tilsynekomst av proteinuri eller de novo donorspesifikke antistoffer. MR ble utført innen 1 uke etter biopsien.△ADC var tilgjengelig hos 188 av de totalt 197 pasientene.

Klikk her for å få din cistanche-opplevelse

Univariabel og multivariabel analyse av prediktorer for nedsatt nyrefunksjon

In this cohort, the median follow-up time from the biopsy was 2.2 years (interquartile range,1.1-3.7 years). Diagnosis of the rapid decline of renal function was defined as eGFR decline>30 ml/min per 1,73 m² eller igangsetting av dialyse under oppfølging- Rask reduksjon av nyrefunksjonen forekom hos 54 pa-up.

pasienter etter en mediantid på 1,1 år (interkvartilområde, 0.9-2.1 år). Median oppfølging av ikke-rask reduksjon av nyrefunksjonspasienter var 2,9 år (interkvartilt område, 1.{{10}},0 år). Under oppfølgingen døde 11 pasienter, inkludert 5 pasienter klassifisert som å ha en rask nedgang i nyrefunksjonen før deres død. De 6 gjenværende pasientene ble ansett som den ikke-raske reduksjonen av nyrefunksjonsrespondere basert på siste tilgjengelige eGFR.

Anerkjente kliniske prediktorer for den raske nedgangen i nyrefunksjonen, som kjønn, alder, eGFR og proteinuri, ble inkludert i en Cox-overlevelsesanalyse. Ved univariat analyse var eGFR ved baseline og proteinuri assosiert med den raske nedgangen i nyrefunksjonen (tabell 4 og tilleggsfigur S2). Dessuten ble en negativ △ADC assosiert ved univariat analyse med den raske nedgangen i nyrefunksjonen (HR, 5,4;95 prosent KI,2.29-12.58; P<0.001; table4="" and="" figure="" 2).="" this="" result="" was="" confirmed="" in="" both="" kidney="" allograft="" patients="" (hr,3.88;95%="" ci,1.81-10.9;p="0.003)and" ckd="" patients="" (hr,4.7;95%="" ci,1.45-15.5;p="0.01;Supplementary" table="" s1).a="" decrease="" of="" △adc="" was="" more="" associated(hr,="" 5.4="" ys.="" 0.70)to="" rapid="" decline="" of="" renal="" function="" than="" cortex="" adc（cortex="" adc="">1735 and ≤1891 × 10~6mm²/s∶HR,0.70;95% CI,0.37-1.33;P= 0.273;cortex ADC>1891 ×10~mm²/s∶ HR,0.39;95 prosent CI,0.19-0.78;

P=0.008). I figur 3 er 2 representative eksempler vist: 2 pasienter presentert med et kreatinin på 110 til 120 μmol/L kreatinin og ingen proteinuri ved baseline. Pasient 1 viste en positiv △ADC og hadde en god utvikling ved 3 års oppfølging (kreatininnivå på 119 μmol/L), mens pasient 2 viste en negativ △ADC og hadde en økning av kreatinin til 178 umol/L etter 4 år følge opp. Dermed kan verktøyet vårt identifisere pasienter med dårligere prognose til tross for lignende kliniske karakteristika ved baseline.

Ved multivariabel analyse ble en negativ △ADC, lav eGFR og høy proteinuri uavhengig assosiert med den raske nedgangen i nyrefunksjonen (tabell 5). HR var høyest for en negativ baseline △ADC. I en annen multivariabel analyse var den absolutte cortex ADC-verdien ikke assosiert med den raske nedgangen i nyrefunksjonen (tilleggstabell S2).

Den sammensatte poengsummen varierte fra {{0}} til 3,5 (tilleggstabell S3). Jo høyere poengsum, desto høyere er risikoen for nedsatt nyrefunksjon: fra 6,6 prosent for en poengsum på 0 til 74,5 prosent for en poengsum på 3 (Figur 4a).

Vi bestemmer 3 risikonivåer basert på den sammensatte poengsummen. Verdier av<0.80 correspond="" to="" a="" 3-year="" risk=""><20%(low-risk category),="" values="" between="" 0.81="" and="" 2.00="" correspond="" to="" risk="" between="" 20%="" and="" 50%(intermediate-risk="" category),="" and="" values="" of="">2.00 tilsvarer en risiko på Større enn eller lik 50 prosent (høyrisikokategori). I disse kategoriene samsvarte den observerte 3-årsrisikoen for nedsatt nyrefunksjon (Figur 5a) med den predikerte risikoen basert på de sammensatte poengverdiene (Figur 5b).

The relationship between each component of the composite score and the 3-year free decline survival is shown in Figures 4b through d. The risk estimation based on proteinuria only increases importantly when proteinuria increases from 0 to 3 g/24 h but remains around 60% for proteinuria values >3 g/24 t(Figur 4d).eGFR viste også en terskeleffekt ved ≈45 ml/min per 1,73 m*. Bare vår kombinerte risikoscore viste et stort sett lineært forhold til faktisk overlevelse.

Proteinuri er en viktig prediktiv faktor for CKD-prognose. For bedre å bestemme den potensielle verdien av vår sammensatte poengsum, studerte vi ytelsen sammenlignet med proteinuri. Tar man kun hensyn til den prediktive verdien av proteinuri, har pasienter med lavere enn {{0}}.17 g/24 timer en lav risiko for progresjon på 20 prosent. I denne undergruppen varierte imidlertid △ADC betydelig mellom pasienter (AADC: fra -184 til 296× 10- grad mm2/s). Derfor, til tross for lav proteinuri, varierte den sammensatte poengsummen også viktig: fra 0 til 2,50 (tilsvarer henholdsvis en 3-årsrisiko basert på sammensatte poengsum på 6,6 prosent og 51,8 prosent). Dermed fører risikovurderingen basert på proteinuri og basert på den sammensatte skåren til ulike risikoklassifiseringer hos enkelte pasienter. Av de 95 pasientene som ble klassifisert med lav risiko av proteinuri, ble 50 prosent klassifisert med middels risiko etter sammensatt poengsum og 43 prosent ble fortsatt klassifisert med lav risiko og 2 med høy risiko. Forskjellen i overlevelse mellom disse to gruppene av pasienter ble bekreftet å være statistisk signifikant (log-rank test, P= 0.04).

For ytterligere å bestemme om den sammensatte poengsummen økte ytelsen for å forutsi en rask nedgang i nyrefunksjonen sammenlignet med proteinuri alene, sammenlignet vi den observerte overlevelsen med overlevelsen forutsagt av proteinuri eller den sammensatte poengsummen. Som vist i figur 6, var den observerte overlevelsen nærmere overlevelsen forutsagt av den sammensatte poengsummen enn overlevelsen forutsagt av proteinurien. Hos lavrisikopasienter etter 3 år predikerer proteinuri en risiko på 14,2 prosent og den sammensatte poengsummen predikerer en risiko på 9,4 prosent for en observert risiko på 7,5 prosent. Ved 4 år predikerer proteinuri en risiko på 20,53 prosent, den sammensatte skåren predikerer risiko på 9,4 prosent, og den observerte risikoen er 7,5 prosent. Hos pasienter med middels risiko etter 3 år predikerer proteinuri en risiko på 14,2 prosent og den sammensatte skåren predikerer risiko på 24,7 prosent for en observert risiko på 24,5 prosent. Ved 4 år predikerer proteinuri en risiko på 19,9 prosent, den sammensatte poengsummen predikerer en risiko på 33,5 prosent, og den observerte risikoen er 37 prosent.

Som beskrevet i tidligere studier, korrelerte △ADC med IF (r=-0.56; P<0.001; supplementary="" figure="" s3).="" if="" was="" associated="" with="" rapid="" decline="" in="" renal="" function(fibrosis="">25%and≤50%:HR,1.95;95% CI,1.05-3.64; P=0.035;fibrosis >50 prosent :HR,7,82;95 prosent KI,3.90-15.69;P<0.001).adding fibrosis="" to="" the="" multivariable="" analysis="" did="" not="" improve="" the="" prediction="" of="" the="" model="" (supplementary="" table="">

DISKUSJON

I en blandet populasjon på 197 pasienter, inkludert 154 nyre-allotransplanterte pasienter og 43 pasienter med CKD, fulgt opp i 5 år (median på 2,2 år), var en negativ △ADC-verdi prediktiv for et dårligere nyreresultat. Denne prediktive verdien ble observert hos både pasienter med naturlig nyresykdom og nyre-allograftmottakere og var uavhengig av baselinealder, kjønn, eGFR og proteinuri.

Resultatene våre er tilsynelatende uenige med den nylige studien av Sugiyama et al. De observerte ikke en korrelasjon av eGFR-nedgang med kortikal ADC over 5 år i et enkeltsenter, langsgående, retrospektivt observasjonsdesign av 91 pasienter. CKD-stadiet til pasientene kunne ikke forklare forskjellen ettersom baseline eGFR var nær (eGFR 53,8± 24 ml/min per 1,73 m² i vår studie vs. 49,2± 28,9 ml/min per 1,73 m² i studien til Sugiyama et al.) Inkludering av både innfødte ognyretransplantasjonmottakerne i vår studie kunne ikke forklare forskjellen, da resultatene våre fortsatt er gyldige i undergruppen av pasienter med innfødte nyrer. Viktige metodiske forskjeller mellom begge studiene kan forklare de ulike resultatene. Først, studien av Sugiyama et al. ble utført på et 1.5-T MR-system, mens vår studie ble utført på et 3-T MR-system utstyrt med de sterkeste kliniske gradientene som er tilgjengelige på markedet. Styrken til det statiske magnetfeltet og gradientene har blitt anerkjent som en nøkkelfaktor i forbedringen av diffusjons-MR. Videre brukte vi en RESOLVE-diffusjonssekvens basert på segmentert innhenting i stedet for enkeltskuddsmetoden til Sugiyama et al., i henhold til den beste generelle ytelsen til denne sekvensen for prostata og nyre. RESOLVE-sekvensen tillater mye kortere bildebehandling." redusert signaluskarphet på grunn av T2*-forfall og gir en bedre korrelasjon av ADC og nyrefibrose enn tradisjonelle enkeltskudds ekko-planar avbildnings-MR-sekvenser.1 Til slutt tillater den økte bildekvaliteten til RESOLVE-diffusjonssekvensen en kombinert ADC-måling fra både cortex og medulla (nemlig den kortikomedullære ADC-forskjellen△ADCD), som korrigerer for noen utvidede interindividuelle ADC-variasjoner som er kjent for absolutte ADC-verdier. Vi har tidligere vist at △ADC var reproduserbar og bedre assosiert med IF hos CKD-pasienter enn kortikal ADC alene.3,4 I den nåværende studien overgikk △ADC også ADC for prediksjon av nyrefunksjonsutvikling og var mer robust i multivariable e analyse. Derfor tror vi at de tekniske forbedringene som er brukt i vår studie er hovedforklaringen på de forskjellige resultatene fra studien til Sugiyama et al. Den nylige studien av Srivastava et al' utført også på et 3-T MR-system, bekreftet en sammenheng mellom eGFR-nedgang og kortikal ADC og støtter resultatene våre. I deres studie opphevet albuminuri den prediktive verdien av kortikal ADC. Lignende resultater ble observert i vår studie med ADC, men ikke AADC, som forble en uavhengig prediktor for nyrefunksjonsutvikling. Disse observasjonene krever en bedre uniformering av diffusjons-MR-teknikker for å tillate optimal bruk av denne teknikken i kliniske omgivelser med systematisk bruk av den kortikomedullære forskjellen for målingen av ADC.

Histologisk er IF parameteren som viser den beste assosiasjonen til nyrefunksjonen og har den største prediktive verdien for nyrefunksjonsutvikling.1Fordi ADC og AADC er surrogater for IF, er det ikke overraskende at de også forutsier nyrefunksjonsutvikling. Korrigering for IF reduserte den uavhengige prediktive verdien til △ADC (fra 4,69 til 4,32), men opphevet den ikke. Dette resultatet tyder på at diffusjons-MR også er avhengig av andre faktorer enn IF. Det kan være påvirket avbetennelse, for eksempel, og nyreperfusjon, samt andre ukjente parametere. Det kan også tyde på at MR-vurderingen av IF er forskjellig fra den som ble utført ved biopsi gitt den største prøven av cortex analysert ved hjelp av MR. △ADC er derfor en god prediktor for utvikling av nyrefunksjonen, fordi den kan kumulere effektene av flere parametere involvert i CKD-progresjoner, som for eksempel kapillær sjeldnehet, perfusjon og fibrose.

Tidligere studier har vist at blodoksygennivåavhengig (BOLD)-MRI også kan forutsi utviklingen avnyresykdomi innfødte nyrer. Gitt våre observasjoner, ville verdien av BOLD-MRI for prognosevurdering hos nyre-allograftmottakere være verdifull. Dessuten vil merverdien av multiparametrisk MR for nyreprognose være av interesse.

En begrensning ved vår studie er dens monosentriske design. En annen begrensning er oppfølgingen i medianen på 2,5 år og ikke 5 år, men vi inkluderte en blandet populasjon av pasienter (CKD og nyre allograft-pasienter) og antall inkluderte pasienter er høyt. Vi brukte bare én MR-modalitet; multiparametrisk MR kan være av interesse for videre studier. Vi bruker en monoeksponentiell tilpasning for analysen av dataene våre, da vår forrige studie viste en bedre korrelasjon av AADC enn diffusjonskoeffisienter (AD) oppnådd fra intravoxel usammenhengende bevegelse. Dessuten kan △ADC måles direkte fra Siemens ADC-kartene av RESOLVE-sekvensen og kan derfor forbedre reproduserbarheten av resultatene våre av andre grupper. Imidlertid kan evaluering av mer avanserte diffusjonsmodeller på våre data være av interesse i videre studier. Den siste begrensningen er at vi inkluderte færre pasienter med nødbiopsier og akutt nyreskade, gitt utformingen av studien vår.

Til sammen viser vi her at AADC er prediktiv for nyreutfall uavhengig av biokjemiske parametere. Diffusjons-MR kan være av verdi for bedre å vurdere den individuelle nyreprognosen, også hos pasienter hvor biopsi er vanskelig eller ikke indisert. Vi viste at baseline AADC var prediktiv for den verste utviklingen, uavhengig av biokjemiske parametere, inkludert eGFR. Vi foreslår at AADC kan brukes i tillegg til biokjemiske parametere for å forutsi det individuelle resultatet og skreddersy oppfølging av gitte pasienter med nyresykdom, i innfødte og allotransplanterte nyrer.