Del 2: Renobeskyttende effekter av mangiferin: farmakologiske fremskritt og fremtidsperspektiver

For mer info. ta kontakt medtina.xiang@wecistanche.com

4. Farmakologiske effekter av Mangiferin på nyresykdommer

Det farmakologiske potensialet til mangiferin mot flere plausible faktorer som f.eksoksidativt stress, betennelse, fibrose, og andre patologier forbundet mednyresykdommerer oppsummert i denne delen (figurene 2-4 og tabell 1 og 2).

4.1. Effekter av Mangiferin på nyreoksidativt stress

Oksidativt stress oppstår i cellene på grunn av en ubalanse mellom produksjon og akkumulering av ROS, og den påfølgende manglende evnen til å avgifte disse reaktive produktene (Figur 2)[40-42]. ROS genereres i cellene under normal metabolisme. Selv om optimal ROS-nivå hjelper cellemetabolismen gjennom celle-til-celle-interaksjoner, kan forhøyet ROS forårsake ekstrem skade på celler og vev [43]. Den antioksidative forsvarsmekanismen til celler kombinert med en eksogen kilde til antioksidanter er nøkkelen til å minimere skadene som oppstår av oksidativt stress. Mangiferin, den naturlige bioaktive forbindelsen har allerede vist seg å ha antioksidantegenskaper. Det kan opprettholde en riktig balanse mellom ROS og antioksidanter ved å redusere nivået av intracellulær ROS. Det øker antioksidantaktivitetene i nyrevevet, og stabiliserer deretter superoksiddismutase (SOD) aktiviteter, reduserer urinsyresyntese og forbedrer antioksidanteffekter hos mus og rotter (tabell 1).

Cisplatin (cis-diamminediklorplatinum II), er et kreftmedisin som virker mot flere typer kreft ved å øke intracellulære ROS-nivåer som fører til oksidativt stress, og redusere antioksidant enzymaktivitetene i nyreepitelcellene (NKE) [20]. Viktigere, mangiferin-behandling reduserer nyre-ROS-nivåene, oksidativ stressmarkør spesifikt MDA, og forbedret antioksidantenzymaktivitetene, nemlig SOD, katalase, glutation s-transferase (GST), glutationperoksidase (GPx) og glutationreduktase (GR) er ansvarlige for nedbrytningen av ROS i nyrevevet både in vitro (NKE-celler) [20] og in vivo (mus og rotter) [20,21].

Flere andre legemidler/kjemiske forbindelser forårsaker oksidativ skade ved å øke ROS-nivåene. Streptozotocin (STZ), et velkjent giftig stoff danner ROS og MDA, noe som resulterer i induksjon av oksidativt stress og reduserer nivåene av antioksidanter [44]. Interessant nok økte mangiferin antioksidantenzymer samt reduserte ROS og MDA i STZ-induserte diabetiske mus og rotter [7,22-27].diabetes, det avanserte glykeringssluttproduktet (AGE) og xanthinoksidase spiller en viktig rolle i å indusere ROS; Imidlertid undertrykte mangiferinbehandling AGE-generering og hemmet aktivitetene til xanthinoxidase [22], noe som indikerer at mangiferin har potensial til å redusere nivåene av ROSin-diabetikere.

Mangiferin reduserer skaden av antioksidanter i lipopolysakkarid (LPS)-indusert sepsis, og gjenvinner dermed sepsisassosiert organsvikt [28] og øker antioksidantbiomarkører i musenyreceller [29]. Dessuten har det også blitt rapportert at mangiferin reduserer intracellulære MDA-nivåer ved å fungere som en effektiv ROS-renser. Konsekvent lindret mangiferin det oksidative stresset i dyremodeller med forskjellige ROS-induktorer, nemlig urinsyre, osteopontin, tert-Butylhydroperoxide(tBHP) og D(pluss)galaktosamin (DGal)[30-35] så vel som i forskjellige nyreceller [37-39], som kort beskrevet i tabell 1 og 2. Samlet indikerte alle disse dataene fra in vivo- og in vitro-studier at mangiferin kan være et potent terapeutisk middel for å bekjempe oksidativt stress ved nyresykdommer.

4.2. Effekter av Mangiferin på nyrebetennelse

Nyrebetennelseinitieres av flere faktorer, inkludert immun-mediertinflammatoriskmediatorer og en påfølgende nyredysfunksjon eller nefrotoksisitet (Figur 3)[45-49]. Dessuten utløser økt urinsyre nyrebetennelse gjennom c-Jun N-terminale kinaser (JNK) signalveien og nukleotidbindende oligomeriseringsdomene (NOD) -, leucinrik gjentakelse (LRR) og pyrindomeneholdig protein (NLRP) 3inflammasom. NLRP3-inflammasom stimulerer pro-inflammatoriske cytokiner interleukin-1 (IL-1) og L-18 produksjon og utskillelse, og fremmer dermed nyreskader og sykdommer hos mus som hyperurikemisk nefropati (HN) [30] . I forbindelse med disse påviste nyere studier de antiinflammatoriske effektene av mangiferin i nyrevev og -celler (tabell 1 og 2). Mekanistisk viser mangiferin sine antiinflammatoriske effekter ved å hemme aktiveringen av både JNK-banen og NLRP3-inflammasomet og minimere urat [29]. Det har også vist at mangiferinbehandling bevarte de glomerulære og tubulære strukturene til nyrene hos mus [30]. Cisplatin manifesterer nefrotoksisitet i leveren med skadelige effekter i nyrevevet. Cisplatineksponering eskalerer proinflammatoriske cytokiner (tumornekrosefaktor-; TNF-, IL-1, IL-6, IL-10) og nukleær faktor-kappa (NF-kB) i kjernefraksjonen av nyrevevet hos rotter og mus; mangiferinbehandling svekket imidlertid nivået av alle disse cytokinene [20,21].

Studier viste at gruppeboks 1 med høy mobilitet (HMGB1), et protein som binder seg til toll-lignende reseptorer (TLR), aktiverer NF-kB inflammatoriske signalveier som induserer frigjøring av inflammatoriske faktorer; derfor bidrar det til en inflammatorisk storm i LPS-behandlede mus, og interessant nok forhindret mangiferin aktiveringen av denne signalveien [28]. Dessuten reduserte samtidig administrering av mangiferin cisplatin-utløst nefrotoksisitet in vitro og in vivo ved å forhindre nukleær translokasjon av NF-kB og proinflammatoriske cytokiner. Blokkering av NF-kB-banen av mangiferin beseirer NF-kB-kaskadeveien for betennelse hos rotter og mus [20,21]. Derimot ble tBHP-utløste betennelse[34], så vel som STZ-indusert diabetisk nefropati (DN)[7,22-27], lindret av mangiferin. Dessuten fremmer DGal betennelse ved å stimulere NF-KB og TNF hos rotter i nyrevev, og osteopontin (OPN), et proinflammatorisk cytokin, hjelper til med inflammatorisk genuttrykk. Mangiferin bevarer nyrefunksjonen på en passende måte mot NLRP3-inflammasom [33] og reduserer betennelse ved å hindre DGal [35] og OPN[33]. Ved diabetisk nefropati genererer høyt glukose en inflammatorisk respons karakterisert ved å aktivere NF-kB-banen, TNF- og I-1 i nyrevevet til diabetiske rotter, og mangiferin var i stand til å redusere betennelsesbyrden i DN[ 39].

Dessuten hemmer mangiferin renal iskemi-reperfusjonsskade ved å blokkere inflammatoriske midler [36] og bevarer nyrefunksjonen mot kadmium-indusert eukaryot celledød via NF-kB-signalveiene [38]. Alle data tyder på at mangiferin kan bekjempe betennelse i nyrene.

4.3. Effekter av Mangiferin på nyrefibrose

Vedvarende akkumulering av ekstracellulær matrise (ECM) i nyrevevet forårsaker nyrefibrose. ROS bidrar til å intensivere akkumuleringen av ECM ved å indusere transformerende vekstfaktor (TGF)- 1, noe som er tydelig i in vivo-musemodellene [7,50-52]. Cellulær ROS fører også til aktiverende fibrotiske faktorer som fibronektin (FN), -glattmuskelaktin (-SMA) og kollagen I(ColI) (Figur 4). FN er et ikke-kollagenøst ​​glykoprotein tilstede i ECM og basalmembran, som hjelper celleadhesjon og regulerer cellepolaritet, differensiering og forstørrelse, og mangiferin forhindrer aktivering av FN7. Den aktive proteinkinase C beta(PKC)-veien bidrar til nyrefibrose hos hyperurikemi-forsterkede mus [30]. PKC er en familie av enzymtreoninkinaser sammen med 12 isoformer. Aktivering av PKC-isoformer øker vasoendotelial vekstfaktor (VEGF), noe som fører til Col IV-avsetning og mesangial vekst hos rotter [23]. OPN er kjent som ECM-protein og en pro-fibrotisk adhesjonsforbindelse som induserer nyresykdom tubulointerstitiell fibrose. OPN kan fungere som en mediator for fibrotiske endringer relatert til glomerulosklerose og interstitiell fibrose, men mangiferinbehandling svekket utviklingen av disse patologiske endringene i nyrene [33].

Mangiferin kan fungere som et nytt terapeutisk middel mot kroniske fibrotiske nyresykdommer som HIN og DN [32]. Behandling med mangiferin hindrer uttrykket av FN i hyperuricemisk nefropati hos mus [30]. Bevis viser at administrering av mangiferin effektivt viser anti-fibrotiske effekter mot nyre interstitiell fibrose ved å redusere TGF- 1-indusert økning av Col L, FN og -SMA og ved å hemme glomerulær ECM utvikling, akkumulering, redusere glomerulær basalmembrantykkelse, som så vel som mesangial cellevekst i STZ, utløste diabetiske mus [7]. Til sammen kan mangiferin bli et potensielt terapeutisk alternativ for å hemme de fibrotiske endringene i nyrene.

4.4. Effekter av mangiferin mot andre nyrepatologier

ROS aktiverer mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK)-veier sammen med INK, p38-kinaser og ekstracellulære signalregulerte kinaser (ERK) ved å indusere cellulært stress hos rotter [7]. Nedstrømsveien til MAPK involverer tre essensielle serinkinaseproteiner, inkludert JNK, ERK1/2 og p38. Disse proteinene hjelper til med apoptose og celledød. Viktigere, mangiferinbehandling reduserte ROS-generering og endret deretter MAPK-veien [21]. I motsetning til dette er proapoptotiske (Bax, Bad, etc.) og anti-apoptotiske (Bcl-2, Bcl-xl) proteiner viklet inn i apoptose hos STZ-overtalte diabetiske rotter, som svekkes av mangiferinbehandling [22]. TNF- aktiverer caspase 8, mens caspase 8 og 3 spiller en betydelig rolle for å sikre programmert celledød som er apoptose. Fosforylering av JNK-protein utfører også apoptose og mangiferinbehandling forhindrer vellykket apoptose i nyrevev [22]. DGal, en giftig komponent, oppregulerer caspase 3/9 og endrer den gjensidige reguleringen av Bcl-2-familieproteiner, og disse proteinene styrer permeabiliseringen av ytre membranmitokondrier. Bax- og Bad-proteiner initierer apoptose, frigjør cytokrom c i cytosolen og aktiverer gradvis den pro-apoptotiske caspase-kaskaden. Anti-apoptotiske proteiner Bcl-2 og Bcl-xL undertrykker Bax- og Bak-oligomerer [35]. AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), en serinproteinkinase som reagerer på cellulært stress, aktiveres når cellulær energi er utilstrekkelig, og dermed hemmer pattedyrmålet for rapamycinkompleks (mTOR) aktivitet og øker autofagi. Autofagi refererer til nedbrytningen assosiert med fjerning av skadede proteiner og organeller initiert ved å aktivere unc-51-lignende kinase 1 (ULK1) komplekset. ULK1-komplekset forhindres av mTOR-aktiviteter AMPK-fosforylering reduserer mTOR-fosforylering og manifesterer en nefroprotektiv effekt ved å regulere MAPK. Mangiferinbehandling ble bevist å ha gunstige effekter på disse molekylære typene maskineri [24]. Dessuten utøver forbehandling med mangiferin urikosurisk virkning i hyperurikemi-rotter assosiert med obstruksjon av uratreabsorpsjon gjennom nedregulering av mRNA og proteinuttrykk av urattransportører i nyreceller [32]. Det skader også apoptotiske proteiner som p53 og Nrf-2-relaterte signalkaskader og reduserer kaspaser og mitokondriell dysfunksjon [20,22]. Videre rehabiliterer den det endrede Bax/Bcl-2-forholdet ved å redusere mitokondriell dysfunksjon, frigjøre cytokrom C i cytoplasmaet fra mitokondriene[30] og redusere Bax-proteiner i DGal-avslørte rotter [35]. Mangiferin utøver gunstige effekter på disse forskjellige molekylære kaskadene.

Et mangiferinaglykonderivat J99745 har blitt brukt som en potent xantinoksidase (XOD)-hemmer in vitro-studie. J99745 utøver en urat-senkende effekt ved å hemme XOD-aktivitet og renal urattransportør 1 (URAT1) uttrykk [31].

5. Biosyntese og biotilgjengelighet av mangiferin

Selv om mangiferin virker som et terapeutisk middel mot nyresykdommer, minimerer lav biotilgjengelighet, kortere halveringstid, dårlig løselighet og rask fjerning fra kroppen effekten av mangiferin og begrenser til å fungere som et potent terapeutisk middel [53]. Mangiferin-nanopartikler ble nylig forbedret for å forbedre løseligheten og biotilgjengeligheten til mangiferin. Hydrogenert soyafosfatidylkolin (HSPC), et fosfolipidbærersystem for fytomolekyler, hjelper til med medisinlevering. Bhattacharyya et al. [53] demon--startet at kompleksdannelse med fosfolipid forbedrer biotilgjengeligheten og bioaktiviteten til disse fytokjemikaliene. Luftdeler og jordstengler av Anemarrhena asphodeloides inneholder mangiferin og mangiferin. Inoue og Fujita [54] demonstrerte mangiferin og dets isoform er mangiferinbiosyntese i anemarrhena asphodeloides gjennom en retrobiosyntetisk prosess. Biosyntesen av mangiferin er også relatert til flavonoider. Studier forklarte at ekstrahert benzofenon C-glykosyltransferase fra M. indica (MiCGT) effektivt forårsaket C-glukosylering, som kan være en alternativ tilnærming for biosyntese av mangiferin [55]. Derfor, for å forbedre biotilgjengeligheten av mangiferin, vil fremtidige undersøkelser være viktige for å integrere noen strukturelle endringer for å etablere det som et potent terapeutisk alternativ, spesielt for nyresykdommer.

6. Farmakologiske fremskritt ved utvikling av mangiferin-basert legemiddel

Siden mangiferin har potensial til å være en medikamentkandidat mot nyresykdommer, er det utført et stort antall studier for å etablere et forhold mellom multipotente legemidler basert på mangiferin og for å karakterisere deres potensielle mål. Mangiferin viser begrenset biotilgjengelighet på grunn av dets dårlige løselighet. forskjellige nanopartikler som inneholder mangiferin er utviklet for å forbedre løseligheten og biotilgjengeligheten til mangiferin. Nanopartikler er beriket med frie radikaler som fjerner aktivitet, lipidperoksidasjon, proteinoksidasjonshemmende aktivitet og synergistisk virkning med fase Ⅱ antioksidantenzymer som katalaser og peroksidaser [37]. Fosfolipidkomplekslastede selvmonterte fagosomal myke nanopartikler som inkorporerte mangiferin viste forbedret løselighet, ex vivo permeabilitet, oral biotilgjengelighet og antioksidantpotensial for mangiferin [56]. Forbehandling med mangiferin-chitosan nanopartikler (MCNs) forhindrer utelukkende induksjon av NaF-indusert cytotoksisitet og opprettholder nivået av intracellulære antioksidantenzymer i NKE-celler. Disse nanopartikler kan brukes i mat- og farmasøytisk industri som et terapeutisk middel for å forhindre oksidativt stress-indusert nyrelidelser [37]. Ingen rapportert toksisitet av mangiferinkonjugerte gullnanopartikler (AuNP) antydet også deres fremtidige bruk som et medikamentleveringssystem og andre relaterte medisinske bruksområder ved nyresykdom [57]. I tillegg har mangiferinbelastede nanopartikler blitt vist potensial mot forskjellige andre tilstander. Mangiferin-alginat podet N-succinylert kitosan (NSC) nanokonjugat ble vist å senke blodsukker, totalt kolesterol og triglyserider i diabetesmediert hyperlipidemi hos rotter [58]. Mangiferin funksjonaliserte gullnanopartikler (MGF-AuNPs) viste immunmodulerende intervensjon mot prostatakreft [59]. Chitosan-silika hybrid stillaser lastet med mangiferin har vist lovende benregenerering [60]. Også bruken av mangiferin-integrerte polymersystemer som et nytt potensielt antikreftmiddel har blitt gjennomgått [61]. Alle disse bevisene indikerer det terapeutiske potensialet til mangiferinbelastede nanopartikler i ulike sykdommer, inkludert nyresykdommer (tabell 3).

7. Konklusjoner og fremtidige retninger

Med den økende forekomsten av nyrekomplikasjoner og begrensning av eksisterende terapi, fortsetter forskere å utforske alternative terapier. Ulike naturlige produkter som har renobeskyttende effekter kan være et potensielt alternativ. Bidragene til litteraturen som er fremhevet i denne gjennomgangen har antydet at mangiferin er effektivt for å dempe nyrebetennelse, forbedre nyrefibrose og reparere vevsskader forårsaket av ulike giftstoffer, medikamenter og infeksjoner. De antiinflammatoriske, antioksidant-, antiapoptotiske og antifibrotiske effektene tilskrives hovedsakelig de renobeskyttende effektene av mangiferin. Denne informasjonen antyder videre at mangiferin kan utvikles som et lovende terapeutisk middel for nyresykdommer.

Selv om renobeskyttende potensialer til mangiferin har blitt støttet av et betydelig antall eksperimentelle studier, er dette beviset for det meste fra prekliniske studier, og derfor er studier på mennesker berettiget for å bekrefte klinisk bruk. Siden den kliniske bruken av mangiferin er begrenset på grunn av dens dårlige biotilgjengelighet, kan tilnærminger som modifikasjon av strukturen uten å hindre biologisk aktivitet forbedre biotilgjengeligheten. Strategier, inkludert nanopartikkelstyrt mållevering, er også for tiden under utredning for å forbedre biotilgjengeligheten. Videre er sikkerheten ved bruk av mangiferin som et terapeutisk middel ikke entydig fastslått. Integrerte eksperimentelle og bioinformatiske tilnærminger er avgjørende for å løse alle de nevnte problemene. Utsiktene og begrensningene for den kliniske anvendelsen av mangiferin som er fremhevet i denne gjennomgangen vil sikkert inspirere fremtidig forskning for å utvikle mangiferinbaserte terapeutiske midler for pasienter med nyresykdommer.