Patofysiologi av COVID-19- assosiert akutt nyreskade
Mar 26, 2022
Matthieu Legrand1,2,Samira Bell3et al
Abstrakt |Selv om respirasjonssvikt og hypoksemi er de viktigste manifestasjonene avCOVID-19, nyreinvolvering er også vanlig. Tilgjengelig bevis støtter en rekke potensielle patofysiologiske veier gjennom hvilke akutt nyreskade (AKI) kan utvikle seg i sammenheng medSARS-CoV-2infeksjon. Histopatologiske funn har fremhevet både likheter og forskjeller mellom AKI hos pasienter medCOVID-19og hos de med AKI i ikke-COVID-relatert sepsis. Akutt tubulær skade er vanlig, selv om den ofte er mild, til tross for markant redusertnyrefunksjon. Systemisk hemodynamisk ustabilitet bidrar høyst sannsynlig til tubulær skade. Til tross for beskrivelser av COVID-19 som et cytokinstormsyndrom, er nivåene av sirkulerende cytokiner ofte lavere hos pasienter medCOVID-19enn hos pasienter med akutt respiratorisk distress syndrom med andre årsaker ennCOVID-19. Vevsbetennelse og lokal immuncelleinfiltrasjon har blitt observert gjentatte ganger og kan ha en kritisk rolle inyreskade, i likhet med endotelskade og mikrovaskulære tromber. Funn av høy viral mengde hos pasienter som har dødd med AKI tyder på et bidrag av viral invasjon i nyrene, selv om spørsmålet om nyretropisme fortsatt er kontroversielt. En svekket type I interferonrespons er også rapportert hos pasienter med alvorligCOVID-19. I lys av disse observasjonene kan de potensielle patofysiologiske mekanismene tilCOVID-19-assosiert AKI kan gi innsikt i terapeutiske strategier.
Ta kontakt med:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
cistanche tubulosa ekstrakt pulvertilnyre
Alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ble først beskrevet i desember 2019 og er ansvarlig for koronavirussykdom 2019 (COVID-19) og den nåværende globale pandemien. Lungemanifestasjonene av COVID-19 er mest fremtredende, men akuttenyreskade (AKI) er også nå anerkjent som en vanlig komplikasjon av sykdommen og er ofte tydelig ved sykehusinnleggelse. Selv om innledende rapporter fra Kina antydet relativt lave forekomster av nyrepåvirkning1–4, indikerer påfølgende rapporter fra USA og Europa mye høyere forekomst av AKI, spesielt i intensivavdelingen, med opptil 45 prosent av pasientene på intensivavdelingen (ICU) ) som krever nyreerstatningsterapi (KRT)5–8. Dødeligheten blant sykehuspasienter med covid-19-assosiert AKI (COVID-19 AKI) er høyere enn for de uten nyrepåvirkning8,9. Som med alle tilfeller av AKI i sammenheng med multiorgansvikt som krever innleggelse på intensivavdelingen, er dødeligheten blant pasienter innlagt på intensivavdelingen med COVID{10}} AKI som krever KRT spesielt høy10. Anekdotiske rapporter om mangel på nyregjenoppretting hos de som overlever i forhold til det som er rapportert for andre former for AKI er av spesiell bekymring7,9,10. Imidlertid er langtidspasientutfall ennå ikke fullt ut forstått, da de er komplisert av langvarige sykehusinnleggelser og mangel på rapportert oppfølging. Å fastslå den sanne epidemiologien til COVID-19 AKI er vanskelig på grunn av forskjeller i de underliggende komorbiditetene til de undersøkte populasjonene, samt mulige variasjoner i praksisen og metodene for AKI-diagnose og -rapportering. Alder, hypertensjonshistorie og diabetes mellitus har gjentatte ganger blitt assosiert med høyere risiko for AKI hos pasienter med COVID-19. Kronisk nyresykdom (CKD) er en godt identifisert risikofaktor for AKI hos innlagte pasienter og ble indikert å være den mest relevante risikofaktoren for AKI som krever KRT hos 3 099 kritisk syke pasienter med COVID-19 (ref.9). Faktisk har flere epidemiologiske studier tydelig vist at CKD representerer en relevant og uavhengig risikofaktor for verre utfall i COVID-19. En case-control-studie fra 2021 som sammenlignet pasienter med COVID-19 med den danske generelle befolkningen matchet for alder, kjønn og komorbiditeter, identifiserte en sammenheng mellom lavere estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) og hyppigheten av sykehusdiagnostisert COVID{{ 29}} og død10. En OpenSAFELY-analyse av variabler assosiert med covid-19-assosiert død hos ~17 millioner pasienter identifiserte CKD som en av de mest utbredte komorbiditetene assosiert med dødelighet (HR 2,52 for pasienter med eGFR)<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">12.
Reduserte GFR- og RFR-nivåer kan også støtte utviklingen av AKI, som antydet av epidemiologiske studier. I en studie av 4,020 fortløpende innlagte pasienter med COVID-19 i Wuhan, Kina, ble 285 (7,09 prosent) identifisert med AKI. Både tidlige og sene former for AKI (det vil si AKI ved presentasjon og AKI som utvikler seg etter presentasjon) var assosiert med økt risiko for sykehusdødelighet. Videre var CKD, høyere alder og nivåer av inflammatoriske biomarkører assosiert med økt risiko for sen AKI13. I en annen studie av 1603 pasienter innlagt fortløpende på et universitetsreferansesykehus i Spania, viste 21,0 prosent av pasientene forhøyede serumkreatininnivåer ved innleggelse, hvorav 43,5 prosent hadde tidligere kronisk nyresvikt; 11,4 prosent av pasientene med normalt serumkreatininnivå ved innleggelse utviklet AKI14. I nok en studie av 777 pasienter innlagt på sykehus i Genova, Italia, utviklet 176 (22,6 prosent) AKI; av disse viste 79 (45 prosent) en akutt forverring av eksisterende CKD, og 21 (12 prosent) trengte KRT. Uavhengige variabler for AKI-utvikling var tilstedeværelsen av CKD, C-reaktivt proteinnivå og behov for ventilasjonsstøtte15. Likevel er det klart at patofysiologien er multifaktoriell, og det finnes forskjellige underfenotyper av COVID-19 AKI. I denne gjennomgangen diskuterer vi den nåværende forståelsen av patofysiologien til COVID-19 AKI, og undersøker potensielle mekanismer som SARS-CoV-2-infeksjon kan indusere direkte og indirekte effekter på nyrene, og faktorer som ikke er spesifikt for COVID-19, men kan påvirke nyrefunksjonen gjennom hemodynamiske endringer og/eller organkrysstale (fig. 1).
Funksjoner ved COVID-19 AKI
Epidemiologi
Den rapporterte forekomsten og alvorlighetsgraden av AKI i sammenheng med COVID-19 avhenger av den kliniske settingen og definisjonene som brukes. De fleste studier har brukt konsensusdefinisjonen for nyresykdom (KDIGO) av AKI, og flere studier som har brukt denne definisjonen har rapportert at opp mot 30–50 prosent av sykehuspasienter med COVID-19 utvikler en form for AKI, med økende andel blant de som trenger intensivbehandling3,7,9,12,13. I følge en metaanalyse fra 2020 var den samlede forekomsten av AKI blant sykehuspasienter med COVID-19 28,6 prosent (95 prosent KI 19,8–39,5) i USA og Europa og 5,5 prosent (95 prosent KI 4,1–7,4) ) i Kina16. På verdensbasis, blant pasienter innlagt på intensivavdelingen, har anslagsvis 29 prosent AKI; denne andelen er opptil 78 prosent hos de som trenger intubasjon17. Andre studier har rapportert at opptil 20 prosent av pasientene på intensivavdelingen krevde KRT18–22. I en storstilt retrospektiv, observasjonskohort av et helsevesen i New York City, utviklet 46 prosent av 3 993 inneliggende pasienter AKI med henholdsvis 39 prosent, 19 prosent og 42 prosent med KDIGO stadium 1, 2 og 3 AKI19. Disse dataene gjenspeiles i en egen stor gruppe av New York-baserte pasienter, hvorav 3 854 (39,9 prosent) hadde covid{40}} AKI på innleggelse, med 42,7 prosent , 21,8 prosent og 35,5 prosent som hadde stadier 1, 2 og 3 AKI, henholdsvis8. I denne andre kohorten, som også inkluderte både pasienter på avdeling og intensivavdeling, fikk 638 av de 1 370 pasientene med stadium 3 AKI (46,5 prosent, eller 16,6 prosent av totalen) KRT. Viktigere er at begge disse kohortstudiene er begrenset ved at de bare brukte serumkreatininkriteriene i KDIGO-konsensusdefinisjonene for å identifisere de med AKI. Det er å merke seg at det er rapportert store geografiske forskjeller i forekomsten av AKI blant amerikanske veteranpasienter innlagt på sykehus med COVID-19, fra 10 prosent til 56 prosent 23. Dette funnet, kombinert med bevis for at forekomsten av covid{{64} } AKI har gått ned over tid (fra 40 prosent i mars 2020 til 27 prosent i juli 2020)23 med lignende funn rapportert i en New York-studie24, tyder på at endringer i pasientbehandling har hatt en positiv innvirkning på nyreutfall og forekomst av AKI blant pasienter med covid-19.
Kliniske egenskaper
Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 prosent av pasientene uten AKI som definert av KDIGO serumkreatininkriterier hadde hematuri, og over 70 prosent presenterte proteinuri. Tilstedeværelsen av urinanalyseavvik hos de som ikke oppfyller definisjonen av AKI antyder eksistensen av nyreskade uten merkbare akutte endringer i nyrefunksjonen. Fanconis syndrom (karakterisert av proteinuri, renal fosfatlekkasje, hyperurikosuri og normoglykemisk glykosuri) er rapportert å gå foran episoder med AKI25 (fig. 2). Denne presentasjonen er i tråd med trinn 1S av nye anbefalinger for AKI-stadie når det er bevis på nyreskade som ikke oppdages av kreatinin- og urinproduksjonskriterier26
Patofysiologi av COVID-19 AKI
Patofysiologien til COVID-19 AKI antas å involvere lokale og systemiske inflammatoriske og immunresponser, endotelskade og aktivering av koagulasjonsveier og renin-angiotensin-systemet31,35. Direkte virusinfeksjon med nyretropisme av viruset har også blitt foreslått, men er fortsatt kontroversiell36.
Ikke-spesifikke faktorer som er vanlige hos kritisk syke pasienter, som mekanisk ventilasjon, hypoksi, hypotensjon, lavt hjertevolum og nefrotoksiske midler, kan også bidra til nyreskade og/eller funksjonsnedgang hos de mest alvorlig rammede pasientene (ramme 1) .
En annen analyse av nyrebiopsiprøver fra 17 pasienter med SARS-CoV-2-infeksjon og for det meste milde COVID-19-symptomer identifiserte AKI og proteinuri hos henholdsvis 15 og 11 pasienter. Akutt tubulær skade (n=14; 82 prosent), kollapsende glomerulopati (n=7; 41 prosent) og endotelskade eller trombotisk mikroangiopati (n=6; 35 prosent) var de vanligste histologiske funn41 (tilleggstabell 1). Virusdeteksjon (ved bruk av immunhistokjemi for SARS-CoV-2-nukleokapsid og RNA in situ-hybridisering) var negative pasientprøver som det ble utført på. En annen serie fra Frankrike viste tubulær skade i den mest alvorlig syke kohorten, mens glomerulær patologi var begrenset til ikke-ICU-pasienter34. Merk at de fleste biopsier ble utført flere uker etter utbruddet av covid{18}}-symptomer, og de fleste har ikke klart å vise nevneverdig SARS-CoV-2-infeksjon i nyrene. Til tross for innledende bekymringer om metodikken og tolkningen av noen tidlige studier som rapporterte direkte viral tropisme av nyrene36,42–44, viste en studie som identifiserte og isolerte SARS-CoV-2 fra post mortem nyrevev at viruset kunne replikere i tubulære epitelceller i ikke-humane primatnyre, som viser dens evne til å infisere nyreceller45. Forskerne identifiserte videre at 23 av 32 pasienter med AKI (72 prosent) viste viralt RNA i nyrevev, mens viralt RNA ble identifisert hos bare 3 av 7 (43 prosent) pasienter uten AKI. En annen obduksjonsstudie som utførte mikrodisseksjon av nyrer fra 6 pasienter med COVID-19 identifiserte SARS-CoV-2 i forskjellige nyrer, spesielt i glomerulus43. Viralt RNA og protein ble også påvist i nyrene ved in situ hybridisering med konfokal mikroskopi. I tillegg har SARS-CoV-2-partikler blitt observert i urinprøver33,46,47 – et funn som enten gjenspeiler frigjøring av virus fra infiserte, skadede tubuli-epitelceller eller filtrering av virale fragmenter, som høymolekylært vekten av SARS-CoV-2 (600kDa) bør forhindre at den blir filtrert gjennom den intakte glomerulære filtrasjonsbarrieren48. En betydelig mengde bevis tyder nå på at SARS-CoV-2 kan infisere nyrevev; Det gjenstår imidlertid å bekrefte en direkte rolle for viruset i utviklingen av AKI.
Kollapsende glomerulopati
Kollapserende glomerulopati er rapportert hos flere pasienter med COVID-19 (tilleggstabell 1). Denne enheten har blitt beskrevet som covid-19-assosiert nefropati (COVAN) og ser ut til å forekomme mest hos pasienter med ikke-alvorlige respiratoriske symptomer på covid-19 og isolert AKI eller hos de som har glomerulær proteinuri30,32, 34. Bemerkelsesverdig er kollapsende glomerulopati tidligere blitt beskrevet i sammenheng med andre virusinfeksjoner, inkludert HIV-parvovirus B19, cytomegalovirus og Epstein-Barr-virusinfeksjoner. COVAN er assosiert med høyrisiko APOL1-genotyper og har hovedsakelig blitt observert hos svarte pasienter. Den sanne forekomsten av kollapsende glomerulopati og dens bidrag til nyresvikt i sammenheng med COVID-19 sammenlignet med effekten av andre underliggende tilstander (for eksempel hypertensjon eller CKD) er ukjent. Selv om den nøyaktige patofysiologien til COVAN fortsatt er ukjent, kan den dele vanlige mekanismer med HIV-assosiert nefropati, med podocyttskade gjennom forstyrrelse av autofagi og mitokondriell homeostase31.
Endotel dysfunksjon og koagulasjon
Biomarkører for koagulasjon og fibrinolyseaktivering (for eksempel fibrinogen og D-dimer) har gjentatte ganger blitt assosiert med økt risiko for død hos pasienter med COVID-19. Obduksjonsstudier har rapportert en ni ganger høyere forekomst av observert mikrovaskulær og makrovaskulær trombose i lungene hos pasienter med COVID-19 enn hos pasienter med influensapneumoni49. Systemisk mikrovaskulær og makrovaskulær trombose i organer, inkludert nyrene, har også blitt rapportert gjentatte ganger i sammenheng med COVID-19 (refs50–52). Mange kritiske sykdommer er assosiert med mikrovaskulær og endotelskade, men SARS-CoV-2 antas å spesifikt påvirke endotelet. Post-mortem-studier har rapportert vaskulære endoteliner hos pasienter med COVID-19 (refs49,53). Dessuten indikerer funn fra minst én rapport viral infeksjon av nyre-endotelceller53; Den rapporten brukte imidlertid elektronisk mikroskopi for å identifisere virale elementer, som er utilstrekkelig spesifikke, og derfor mangler sikre bevis for direkte virusinfeksjon av nyre-endotelceller. Ikke desto mindre er økte nivåer av plasmabiomarkører for endotelskade (for eksempel løselig (s) E-selektin, sP-selektin, ANG2, sICAM1 og von Willebrand faktor-antigen) og blodplateaktivering (løselig trombomodulin) assosiert med dårlig prognose54–56 . Mikrovaskulær betennelse kan utløse endotelaktivering, føre til vasodilatasjon, økt vaskulær permeabilitet og protrombotiske tilstander57–59. Komplementaktivering – bevist ved økte sirkulerende nivåer av løselige komplementkomponenter C5b–9 og C5a og ved vevsavsetning av C5b–9 og C4d i lunge- og nyrevev60–62 – kan ytterligere fremme betennelses- og koagulasjonsveier i COVID-19. Frigjøring av skadeassosierte molekylære mønstre fra celler som gjennomgår nekrose kan ytterligere bidra til endotelskade i COVID-19 (ref.63). SARS-CoV-2 har videre vist seg å binde seg til blodplater via ACE2, noe som fører til blodplateaktivering og immuntrombose64–66. Dermed kan blodplateaktivering representere en potensiell aktør i patofysiologien til COVID-19 AKI67,68. Sirkulerende protrombotiske autoantistoffer som retter seg mot fosfolipider og fosfolipidbindende proteiner er også rapportert69. I en kohort på 172 sykehusinnlagte pasienter med COVID-19 var høyere titere av protrombotiske antistoffer assosiert med lavere eGFR. In vitro-studier bekreftet at autoantistoffene er drivere for endotelcelleaktivering, som potensielt kan bidra til de trombo-inflammatoriske effektene observert ved alvorlig COVID-19 (ref.70).
Imidlertid har mikrotrombi og mikrotrombi vært inkonsekvent observert i nyrene til pasienter som har dødd med COVID-19, eller bare har involvert en liten andel av nyrekapillærene. En liten obduksjonsstudie fra New York, USA, observerte trombotisk mikroangiopati i glomeruli i bare 1 av 7 tilfeller51. En annen serie med nyrebiopsiprøver fra 17 pasienter med milde COVID-19-symptomer identifiserte tegn på akutt glomerulær endotelcelleskade hos 6 pasienter, hvorav de fleste viste laboratorietrekk ved trombotisk mikroangiopati41. Det er verdt å merke seg at ingen tegn på peritubulær vaskulær skade ble observert i den studien. Nøytrofiler og ekstracellulære nøytrofile feller - ofte aggregert med blodplater - har blitt observert i mange organer, inkludert nyrene, til tross for sporadisk tilstedeværelse av et virus på histologien, noe som tyder på en rolle av betennelse i utviklingen av intravaskulære tromber71. Tilfeller av nyrearterietrombose har også blitt rapportert anekdotisk72,73. Til slutt har pasienter med alvorlig covid-19 ofte komplikasjoner assosiert med kronisk endoteldysfunksjon, som hypertensjon eller diabetes, som i seg selv er assosiert med redusert endotelial nitrogenoksidsyntaseaktivitet og biotilgjengelighet av nitrogenoksid – en viktig vasodilator og antitrombotisk faktor74 .
Betennelse.Den økte frigjøringen av inflammatoriske mediatorer fra immunceller og nyreceller er sannsynligvis en nøkkelmekanisme for vevsskade hos pasienter med COVID-19. Inflammatoriske mediatorer, som TNF og FAS, kan binde seg til deres spesifikke reseptorer uttrykt av renale endotelceller og tubuli epitelceller og forårsake en direkte skade76,77. Slike interaksjoner har blitt observert i eksperimentelle modeller for sepsis og støttes av målinger av plasmacytokinnivåer hos pasienter med sepsisassosiert AKI78, selv om deres rolle i COVID-19 AKI ennå ikke er klart demonstrert.
Interferon.Andre studier har vist en nøkkelrolle for type I interferonresponser i å undertrykke viral replikasjon og regulere immunresponsen i sammenheng med COVID-19. Tilgjengelig bevis tyder på at SARS-CoV-2-infeksjon kan føre til undertrykkelse av frigjøring av interferon; dessuten viste pasienter behandlet med interferon forbedret viral clearance med en samtidig reduksjon i nivåer av IL-6 og C-reaktivt protein79. En studie viste at pasienter med medfødte feil av type I interferon-immunitet og ekstremt lave serumnivåer av IFN (<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">
Komplement.Den medfødte immunresponsen på virusinfeksjoner involverer aktivering av komplementkaskaden; dens vedvarende og ukontrollerte aktivering kan imidlertid fremme inflammatoriske prosesser som induserer vevsskade. Som nevnt tidligere er plasmanivåene av løselig C5b–9 og C5a høyere hos pasienter med COVID-19 enn hos friske kontroller, spesielt hos de med alvorlig sykdom62. Komplementkomponenter kan virke sammen med andre faktorer for å utløse betennelse, koagulasjon og endotelskade. En rekke studier har vist aktivering av komplementkaskaden i forskjellige organer, inkludert nyrene, hos pasienter med COVID-19. En studie oppdaget C3c og C3d i nyrearterier og glomerulære kapillærer, C3d i det tubulære kammeret, og membranangrepskomplekset C5b–9 i peritubulære kapillærer, nyrearterioler og den tubulære basalmembranen60. En annen studie publisert i preprint-form identifiserte komplementavleiringer i tubulære epitelceller og kar, med bare mild C5b–9-farging i glomeruli61. Disse funnene tyder på aktivering av lektin og klassiske veier i peritubulære kapillærer og nyrearterier, mens den alternative veien kan ha en mer fremtredende rolle i å formidle tubulær skade60.
Komplementaktivering ser ut til å ha en dominerende rolle i covid-19-assosiert endoteldysfunksjon: C5a kan binde seg direkte til sin reseptor C5aR på endotelceller, noe som induserer oppregulering av vevsfaktor (TF) og tap av trombomodulin. Disse prosessene induserer koagulasjon, eksocytose av P-selektin og dannelse av ultrastore von Willebrand-faktormultimerer, noe som fører til økt blodplateadhesjon og aggregering. C5b–9 bidrar også til endotelial dysfunksjon, økt vaskulær permeabilitet og utløser betennelse og koagulasjon87,88. Dessuten fremmer bindingen av C5a til C5aR på tubuli-epitelceller DNA-metylering av gener involvert i cellulær senescens, og fremmer dermed potensielt AKI-persistens og progresjon mot CKD på grunn av aktiveringen av pro-fibrotiske prosesser89. Sammen antyder disse funnene at COVID-19 kan betraktes som en trombo-inflammatorisk sykdom og at blokkering av komplementkaskaden kan være et potensielt terapeutisk alternativ for å begrense COVID-assosiert AKI, multippel organsvikt og sykdomsgrad90. I tråd med dette forslaget, identifiserte en studie av en liten gruppe hemodialysepasienter med COVID-19 forhøyede nivåer av plasma C3a og C5a før utviklingen av alvorlig sykdom, noe som tyder på at komplementaktivering gikk foran alvorlige symptomer91.
Adaptiv immunitet.Flere studier indikerer at utilstrekkelig adaptiv immunitet også kan bidra til dårlige utfall ved COVID-19, med CD4 pluss og CD8 pluss T lymfopeni som representerer typiske trekk ved de alvorligste formene for covid-19 (ref.92). Uttømming av plasmacytoide dendrittiske celler (en hovedkilde til IFN), eosinofiler og naturlige drepeceller er også rapportert93. I tillegg er nukleær faktor erytroid 2-relatert faktor 2 (NRF2) og dens nedstrøms signalkomponenter også undertrykt i lungebiopsiprøver fra pasienter med COVID-19 (ref.94). NRF2 er en transkripsjonsfaktor som regulerer cellulære antioksidantresponser. Det opprettholdes normalt i en inaktiv tilstand i cytosolen ved assosiasjon med dets hemmerprotein Kelch-lignende ECH-assosiert protein 1 (KEAP1), men som respons på oksidativt stress, slik som observert ved virusinfeksjoner, inaktiveres KEAP1 og NRF2 frigjøres , induserer NRF2-responsive gener for å dempe stressindusert celledød. Disse funksjonene antyder at NRF2 kan fungere som en mesterregulator for vevsskade under en infeksjon - en teori støttet av funnet at NRF2-agonistmedisiner kan indusere antiviral aktivitet gjennom interferon-uavhengige mekanismer94, og antyder at en lignende tilnærming kan ha verdi i behandlingen av covid-19. Forslaget om at aktivering av NRF2 kan ha en beskyttende rolle i COVID-19 AKI er for tiden spekulativt; data fra eksperimentell AKI i andre settinger støtter imidlertid denne hypotesen. I en musemodell av iskemi-reperfusjonsskade, for eksempel, ga forsterkning av T-cellespesifikk ekspresjon av NRF2 nyrefunksjonell og histologisk beskyttelse, assosiert med lavere nivåer av TNF, IFN og IL-17 (ref.95) . Motsatt øker NRF2-mangel følsomheten for iskemisk og nefrotoksisk vevsskade, og støtter en rolle for denne transkripsjonsfaktoren som et potensielt terapeutisk mål96.
Humoral immunitet.Når det gjelder humoral immunitet, har det blitt lagt merke til at pasienter med COVID-19 kan vise forskjellige fenotypiske responser preget av redusert antall sirkulerende minne B-celler eller en økning i sirkulerende plasmablaster, som også vist for andre virusinfeksjoner som Ebola97 . Induksjon av spesifikk antistoffrespons med en adekvat IgG-komponent www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: er generelt avgjørende for å kontrollere virusinfeksjon; I sammenheng med COVID-19 kan imidlertid immunosenescens føre til utmattelse av T-celler og til avvikende produksjon av vevsspesifikke autoantistoffer. Som rapportert for anti-interferon-autoantistoffer, kan denne immunosenescensen ligge til grunn for en autoimmun respons rettet mot en løselig form av ACE2 (sACE2). sACE2, som er tilstede i blodet og i ekstracellulære væsker, antas å fungere som en dummy-reseptor og et inaktivatormolekyl for SARS-CoV-2, slik det er beskrevet for andre løselige reseptorer for andre patogene virus98. Imidlertid kan den høye affiniteten til SARS-CoV-2 spikeproteinet for ACE2 føre til dannelse av SARS-CoV-2–sACE2-komplekser og til utvikling av anti-ACE2-autoantistoffer som kan målrette mot ACE2 i vev. - reseptoren som tillater viral inntreden i celler - skaper vaskulittlignende lesjoner etter den tidlige infeksjonsfasen av viruset99.100. Selv om målretting av ACE2 kan være nyttig i de innledende stadiene av sykdommen for å forhindre viralt opptak av celler (diskutert senere), kan tilstedeværelsen av ACE2-målrettede autoantistoffer etter den infeksjonsfasen være skadelig og resultere i organskade.
Rapporter om en IgM-autoantistoffrespons mot ACE2 gir ytterligere støtte for ideen om at COVID-19 kan assosieres med en robust autoimmunrespons. Renset anti-ACE2 IgM kan aktivere komplementkomponenter i endotelceller - funn støttet av histologisk analyse av post-mortem lungevev, og fremhever den angiosentriske patologien til alvorlig sykdom101. Merk at anti-ACE2 IgM-produksjon har blitt assosiert med en robust anti-SARS-CoV-2 spike protein IgG-respons, noe som antyder tilstedeværelsen av en anti-idiotype IgM-respons som kryssreagerer med ACE2 (ref.100). Gitt det brede uttrykket av ACE2 i forskjellige organer, inkludert nyrene, kan ikke en rolle for anti-ACE2-autoantistoffer i COVID-19-patogenesen utelukkes, der produksjon av autoantistoffer kan føre til ubalanse i forholdet mellom ACE og ACE2 (fordi ACE2 er en negativ regulator av ACE), noe som resulterer i forverring av vevsødem, betennelse og skade102. Imidlertid er denne teorien spekulativ for tiden og gjenstår å bli validert. Videre kan homologi mellom reseptorer føre til kryssreaktivitet mellom ACE2- og ACE-reseptorer103. Til slutt, bevis på en rolle av autoimmunitet i patogenesen av COVID-19 er gitt av en studie som brukte en teknikk for oppdagelse av autoantistoff med høy gjennomstrømning kalt rask ekstracellulær antigenprofilering, som viste produksjonen av autoantistoffer rettet mot ulike ekstracellulære og utskilte immunrelaterte eller vevsspesifikke proteiner104–106.
Rollen til cytokinstormsyndrom
Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) og ikke-COVID ARDS (nærmer seg 10,000 pg/ml ved cytokinfrigjøringssyndrom)112. Disse observasjonene støttes av en metaanalyse, som viste at IL-6-nivåer ved alvorlig COVID-19 var lavere enn hos pasienter med sepsis, septisk sjokk eller hyperinflammatorisk ARDS112. Tilsvarende, en studie fra Nederland som sammenlignet nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-8 og TNF) hos kritisk syke pasienter med COVID-19 med de hos andre kritisk syke individer113 viste at konsentrasjoner av sirkulerende cytokiner var lavere hos pasienter med covid-19 enn hos pasienter med bakteriell sepsis og liknende hos andre kritisk syke pasienter. Pasienter med COVID-19-relatert ARDS hadde imidlertid lavere APACHE2-score enn pasienter med andre tilstander, noe som tyder på en lavere alvorlighetsgrad av kritisk sykdom. Disse funnene tyder på at covid-19 kanskje ikke er preget av CSS, og dens rolle i utviklingen av covid-19 AKI er derfor tvilsom. Som diskutert senere har dette forslaget viktige implikasjoner for bruken av ekstrakorporale blodrenseteknikker. Viktigere er at utelukkelsen av en patogen rolle for CSS ikke utelukker en rolle for regional betennelse i patogenisiteten til COVID-19, noe som støttes av bevis på høye nivåer av akuttfasereaktant inflammatoriske biomarkører, for eksempel C-reaktive protein, hos pasienter med COVID-19 (ref.112).
ACE2 og renin-angiotensin-systemet
Selv om ACE2 anses å være den klassiske reseptoren som SARS-CoV-2 kommer inn i cellene med, identifiserte en studie publisert i preprint-form nyreskademolekyl 1 (KIM1; også kjent som T-celle-immunoglobulin-mucindomene 1) som et alternativ reseptor for SARS-CoV-2 i tubuli-epitelceller114. Nyreceller uttrykker også transmembranprotease serin 2 (TMPRSS2) - et enzym som proteolytisk spalter ACE2 og er essensielt for viral inntreden43,115. TMPRSS2 koloniserer seg til forskjellige deler av nyren, selv om uttrykket er størst i de distale tubuli, mens ACE2 hovedsakelig kommer til uttrykk i de proksimale tubuli.116–118
I tillegg til å formidle SARS-CoV-2-inngang i celler, fungerer ACE2 som et enzym i renin-angiotensin-systemet, og metaboliserer angiotensin II ved å spalte et terminalt peptid for å danne angiotensin(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1–7) motsetter seg generelt handlingene til angiotensin II, som inkluderer aktivering av endotel og blodplater, vasokonstriksjon og frigjøring av pro-inflammatoriske cytokiner. Etter binding av SARS-CoV-2 til humant ACE2, antas ACE2 å være nedregulert121, noe som fører til økte nivåer av angiotensin II og redusert Ang(1–7)122–124. Dette forslaget er i tråd med den observerte reduksjonen i plasmanivåer av angiotensin II observert hos en pasient med COVID-19 etter administrering av rekombinant human sACE2, som i likhet med endogen sACE2 kan fungere som en dummy-reseptor for å binde og binde SARS -CoV-2 (ref.125). Rekombinant human sACE2 førte også til en markant reduksjon i IL-6 og IL-8 (ref.125). Lavere plasmanivåer av Ang1 og Ang(1–7) ble også rapportert hos pasienter med COVID-19 enn hos friske kontroller og ikke-ICU-pasienter111.
Det er viktig at selv om dannelsen av Ang(1–7) fra angiotensin II hovedsakelig er mediert av ACE2 i nyrene, er dannelsen av Ang(1–7) i plasma og lunger angivelig stort sett uavhengig av ACE2 (ref.126). Merk at sirkulerende nivåer av sACE2 er svært lave110, noe som i teorien gjør nyrene mer følsomme for ACE2-aktivitet med hensyn til angiotensin II og Ang(1–7)balansen. Hvorvidt en ubalanse mellom angiotensin II og Ang(1–7) har en direkte rolle i endotelaktivering og COVID-19 AKI er fortsatt spekulativt for tiden59.
Polymorfismer i ACE2 er beskrevet, men det finnes ingen informasjon om deres forhold til COVID-19 AKI127. Selv om noen av disse polymorfismene kan øke SARS-COV-2-inngangen i tubuli-epitelcellene, bør fremtidige studier undersøke om disse genetiske forskjellene er assosiert med spesifikke skademønstre.
Til sammen tyder de tilgjengelige dataene på at forholdet mellom ACE2 og angiotensin II bidrar til nyreskade ved COVID-19. Denne interaksjonen kan imidlertid avhenge av alvorlighetsgraden av sykdommen og i hvilken grad den representerer en adaptiv respons på sjokk, da lave nivåer av angiotensin II kan være assosiert med dårlige utfall hos kritisk syke pasienter128,129. En liten enkeltsenterstudie av kritisk syke pasienter med COVID-19 viste en sammenheng mellom AKI og en økning i plasmareninnivåer, noe som tyder på lav angiotensin II-aktivitet130. Denne assosiasjonen er også observert i andre kritiske omsorgsmiljøer, for eksempel distributivt sjokk eller hjertekirurgi som en konsekvens av et relativt underskudd av angiotensin II, som induserer reninfrigjøring via en positiv tilbakemeldingssløyfe129,130. Eksistensen av en lignende mekanisme i COVID-19 antydes av tilstedeværelsen av lavere angiotensin II-nivåer hos pasienter med COVID-19 og ARDS enn hos pasienter med mildere sykdom131.
Virkningen av å holde tilbake renin-angiotensin-systemblokkere, som angiotensin-konverterende enzymhemmere og angiotensin-reseptorblokkere, hos pasienter med COVID-19 har vært intenst diskutert, men ser ikke ut til å påvirke resultatene132,133. Studier på mus viser at administrering av kaptopril eller telmisartan fører til en reduksjon i ACE2-ekspresjon i isolerte nyremembraner, uten effekt på ACE2-aktivitet i isolerte lungemembraner, noe som tyder på differensielle effekter på nyre og lunge134. Videre, i en randomisert kontrollert studie med pasienter innlagt på sykehus med COVID-19, hadde seponering av renin-angiotensin-systemhemmere ingen innvirkning på sykdommens alvorlighetsgrad eller nyrefunksjon135.
Ikke-spesifikke faktorer
I tillegg til virusspesifikke responser, involverer patogenesen av AKI i sammenheng med COVID-19 mest sannsynlig også faktorer som ikke er spesifikke for viruset, men som er en del av en generell respons på kritisk sykdom eller dens behandling, inkludert hemodynamisk faktorer, legemiddeltoksisitet og virkningen av organstøttesystemer.
Organkrysstale og lunge-nyre-interaksjoner. Krysstale mellom lunge og nyre har blitt identifisert ved kritiske sykdommer; disse interaksjonene er komplekse og omfatter flere antatte mekanismer136 som sannsynligvis også eksisterer hos pasienter med alvorlig COVID-19 (fig. 1). For eksempel kan akutt hypoksemi endre nyrefunksjonen og øke renal vaskulær motstand74,137, noe som kan bidra til renal hypoperfusjon138 og akutt tubulær skade139.
Etter utviklingen av AKI har det dessuten blitt rapportert økninger i nivåer av inflammatoriske cytokiner, slik som IL-6, som en konsekvens av deres reduserte renal clearance og økt produksjon, og kan bidra til respirasjonssvikt via nyre-lunge-krysstale128.
Hos pasienter med alvorlig sykdom kan mekanisk ventilasjon bidra til utvikling av AKI gjennom immunmedierte prosesser og hemodynamiske effekter140. Mekanisk ventilasjon har vært assosiert med økt risiko for AKI blant pasienter med COVID-19. I en kohort av veteranpasienter med COVID-19 i USA var AKI assosiert med hyppigere bruk av mekanisk ventilasjon (OR 6,46; 95 prosent CI 5,52–7,57)23. Hvorvidt denne assosiasjonen reflekterer den større alvorlighetsgraden av sykdommen og systemisk betennelse eller er en direkte effekt av virkningen av mekanisk ventilasjon er usikkert, men det er sannsynligvis en kombinasjon av begge.
Hemodynamiske faktorer. Krysstale mellom det kardiovaskulære systemet og nyrene vil sannsynligvis også bidra til COVID-19 AKI. Sjeldne tilfeller av akutt myokarditt141,142 og myokardskade143 har blitt beskrevet hos pasienter med COVID-19, som potensielt kan føre til svekkelse av hjertefunksjonen og dermed potensielt kompromittere nyreperfusjon gjennom reduksjon i hjertevolum eller ved tett nyrevene144,145 . Som i andre former for ARDS, øker bruken av høyt positivt endeekspiratorisk trykk og/eller tidalvolum det intratorakale trykk, høyre atrietrykk og høyre ventrikkel-etterbelastning, og kan redusere hjertevolum140. Høyresidig hjertedysfunksjon og økt venetrykk kan resultere i økt interstitielt og tubulært hydrostatisk trykk i den innkapslede nyren, noe som reduserer netto GFR og oksygentilførsel til nyrene146. Den observerte assosiasjonen mellom mekanisk ventilasjon eller bruk av vasopressorer med risikoen for AKI antyder videre at hemodynamiske faktorer bidrar til COVID-19 AKI5,147,148.
Nefrotoksiner.Som med alle pasienter med risiko for AKI, bør legemiddelforvaltning med hensyn til potensielle nefrotoksiske legemidler være avgjørende. COVID-19 AKI er i denne forbindelse ikke forskjellig fra AKI fra andre årsaker. Spesielt kan administrering av antibiotika som vankomycin og aminoglykosider, spesielt i forbindelse med kritisk sykdom, ha en viktig rolle i etiologien149,150. Administrering av nefrotoksiner (for eksempel vankomycin, kolistin og aminoglykosider) har også vært assosiert med økt risiko for AKI hos pasienter med COVID-19 (ref.151).
Det eksisterer flere usikkerhetsmomenter med hensyn til sikkerheten til antivirale midler som brukes til å behandle COVID-19 hos pasienter med AKI. Remdesivir er en nukleotidanalog som hemmer viral RNA-avhengig RNA-polymerase og skilles hovedsakelig ut via nyrene. Selv om bevis på dets effekt er rapportert av noen, ikke alle studier, kan gjentilførsel ha nefrotoksiske effekter gjennom induksjon av mitokondriell skade i nyretubuli-epitelceller. Denne nyretoksisiteten oppstår mest sannsynlig etter langvarig eksponering eller ved høye doser. En randomisert kontrollert studie med 1 062 pasienter rapporterte en kortere restitusjonstid fra covid-19-symptomer ved bruk av remdesivir – en fordel hovedsakelig observert blant pasienter behandlet tidlig etter symptomdebut og ikke hos kritisk syke pasienter152. En nedgang i eGFR ble observert hos 14 prosent av pasientene i placebogruppen og 10 prosent i den behandlede gruppen; imidlertid pasienter med eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">
Ekstrakorporeal membranoksygenering. I to europeiske multisenterkohorter av pasienter med COVID-19 ble det funnet at 22 prosent og 46 prosent av pasientene på ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO) krevde KRT158,159. Potensielle mekanismer som ECMO kan bidra til AKI inkluderer venøs overbelastning, høyere risiko for sekundære infeksjoner, hemolyse, større blødninger og betennelse. I en kohort av pasienter med COVID-19 som krever ECMO, oppsto større blødninger hos 42 prosent av pasientene, hemolyse hos 13 prosent, kanyleinfeksjon hos 23 prosent og respiratorassosiert lungebetennelse hos 87 prosent 159.
Likheter med ikke-COVID-19 AKI
Av interesse er i hvilken grad sepsis-assosiert AKI og COVID-19 AKI deler likheter. Sepsis-assosiert AKI er preget av et fall i GFR, mens renal blodstrøm kan være lavere eller høyere enn normale rater160. Faktorer som bidrar til sepsisassosiert AKI inkluderer regional betennelse, mikrovaskulære endringer og hemodynamiske endringer (inkludert glomerulær shunting, aktivering av tubuloglomerulær feedback og økt interstitielt og dermed intratubulært trykk)161,162. Filtrerte skadeassosierte molekylære mønstre og patogenassosierte molekylære mønstre anses å være utløsere av interstitiell betennelse gjennom aktivering av TLR2 og TLR4 på børstekanten til proksimale tubuli-epitelceller163,164. I tillegg er glomerulær infiltrasjon av leukocytter og intraglomerulær trombedannelse en indikasjon på endotelskade, og fører i dyremodeller til økt filtrasjonsbarrierepermeabilitet og albuminuri165,166. Inflammatoriske cytokiner fremmer også frigjøringen av ultrastore von Willebrand-faktormultimerer fra endotelceller og hemmer spaltningen og clearance av disse protrombotiske midlene av metalloproteinasen ADAMTS13 (ref.166). Denne mekanismen, kombinert med endotelskade og utskillelse av glykokalyx av inflammatoriske mediatorer, kan øke følsomheten til glomerulære og peritubulære kapillærer for mikrotrombidannelse og okklusjon, og forlenge eksponeringen av tubuli-epitelceller for betennelse og hypoksi. Merk at histologi av post-mortem nyreprøver fra pasienter med sepsis-assosiert AKI viser generelt ganske beskjeden tubulær og glomerulær skade til tross for den dype svekkelsen av nyrefunksjonen165,167,168. Den relative dissosiasjonen mellom vevsskade og omfattende endret nyrefunksjon samsvarer med funnene i COVID-19 AKI. Den største forskjellen mellom COVID-19 AKI og andre typer sepsis, inkludert viral sepsis169, ser derfor ut til å være det inkonsekvente funnet av viruspartikler i epitelceller kombinert med mer fremtredende vaskulære endringer i COVID-19 AKI. Imidlertid er det potensielle bidraget fra viral infeksjon og vaskulære endringer til nyredysfunksjon ennå ikke fullt ut forstått.
ARDS er en komplikasjon av alvorlig covid-19. og systemisk frigjøring av pro-inflammatoriske mediatorer, som plasminogenaktivatorhemmer-1, IL-6 og løselige TNF-reseptorer, har vært assosiert med utviklingen av AKI hos pasienter med ikke-COVID{{5 }} ARDS170,171 og lignende prosesser er sannsynligvis assosiert med utviklingen av AKI hos pasienter med COVID-19. I tillegg, og som nevnt tidligere, kan andre faktorer som er assosiert med ARDS, inkludert hypoksemi, som kan øke renal vaskulær motstand172, og forhøyet sentralvenetrykk145, som følge av høyresidig hjertesvikt, høyt intratorakalt trykk eller pulmonale vaskulære tromber, føre til til økt interstitielt og tubulært hydrostatisk trykk i den innkapslede nyren, kompromitterer nyreperfusjon og GFR.
Implikasjoner for forskning og terapi
En sykdomsmodell som sentrerer rundt regional betennelse, immuntrombose, vaskulær patologi og potensiell direkte viral nyretoksisitet har viktige implikasjoner for det pågående søket etter terapeutika173 (ramme 2).
Ikke-nyrespesifikke strategier
Flere ikke-nyrespesifikke tiltak forventes å påvirke nyreresultatene, spesielt i sammenheng med organkrysstale. Selv om tidlig liberal intubasjon og mekanisk ventilasjon hadde blitt tatt til orde i de tidlige stadiene av pandemien, brukes nå vanligvis en mer restriktiv tilnærming. Begrensning av indikasjoner for invasiv ventilasjon og derfor begrenset respiratorindusert lungeskade og konsekvensene av høye nivåer av positivt endeekspiratorisk trykk kan ha bidratt til den reduserte frekvensen av AKI i løpet av pandemien23,174. Å oversette innsikt fra ikke-COVID ARDS til covid-relatert ARDS, inkludert strategier for å unngå overdreven væskemangel og væskeoverbelastning, vil sannsynligvis også gi nyrebeskyttelse ved COVID-19.
Som diskutert tidligere, kan regional betennelse ha en viktig rolle i patogenesen til korvid-19. I tråd med dette forslaget identifiserte en prospektiv metaanalyse utført av en WHO-arbeidsgruppe en sammenheng mellom bruk av glukokortikoid og nedre 28-dag
dødelighet hos kritisk syke pasienter med COVID{{0}} (ref.175). Den senere publiserte RECOVERY-studien viste at bruk av deksametason resulterte i lavere 28-dagers dødelighet hos pasienter med COVID-19 som trengte ventilasjon eller oksygen176. Blant pasienter som ikke trengte KRT ved randomisering, var det mindre sannsynlig at de som fikk deksametason enn de i kontrollgruppen fikk KRT (4,4 prosent versus 7,5 prosent, RR 0.61; 95 prosent KI 0 .48–0.76) som antyder en beskyttende effekt av deksametason på nyrene. Tocilizumab er et rekombinant humanisert anti-IL-6-reseptor monoklonalt antistoff som hemmer bindingen av-6 og dets reseptorer og dermed blokkerer IL-6-signalering og assosiert betennelse177. Foreløpige resultater fra RECOVERY-studien tyder på at administrering av tocilizumab til sykehuspasienter med covid-19, hypoksi og tegn på betennelse forbedret overlevelsen og sjansene for utskrivning fra sykehus etter 28 dager. Videre viser den foreløpige rapporten en betydelig reduksjon i kravet til KRT, noe som antyder de gunstige effektene av tocilizumab på å forebygge AKI og/eller fremme nyregjenoppretting178.
Interferonbehandling er en av de mest lovende tilnærmingene for å forbedre virusclearance i de tidlige stadiene av COVID-19. Men selv om små intervensjonsstudier har rapportert oppmuntrende resultater med interferonterapi, er det nødvendig med mer robuste studier179.180. Det er verdt å merke seg, og som nevnt tidligere, er det påbudt med forsiktighet i populasjoner med risiko for kollapsende glomerulopati gitt rollen til interferon i podocyttskade32. Bruken av rekonvalesent plasmaterapi så langt støttes ikke av tilgjengelig dokumentasjon. Potensielle sikkerhetsproblemer har også dukket opp på grunn av tilstedeværelsen av sirkulerende autoantistoffer mot type I-interferoner som kan være tilstede i plasma og assosiert med verre utfall181. Den høye forekomsten av mikrotrombotiske og makrotrombotiske hendelser og påvisning av mikrovaskulære tromber hos noen pasienter med COVID-19 krever en bedre forståelse av antikoagulasjonsstrategier i denne settingen; Den potensielle effekten av disse strategiene på COVID AKI er imidlertid ukjent.
Som nevnt tidligere, er CSS ikke observert hos de fleste pasienter med COVID-19, og histologiske funn indikerer en kompleks inflammatorisk respons, noe som gjør at fjerning av ekstrakorporeal cytokin er usannsynlig å være bedre enn antiinflammatoriske legemidler når det gjelder å forbedre nyreresultatene i de aller fleste pasienter. Andelen AKI som krever KRT blant pasienter med alvorlig COVID-19 varierer mellom 5 prosent og 21 prosent – en forekomst som ligner på den som er observert ved andre kritiske sykdommer16. Selv om ingen studie spesifikt har undersøkt virkningen av KRT-timing i COVID-19, har forsøk med ikke-COVID kritisk sykdom vist at liberal bruk av KRT ikke forbedrer overlevelsen, men er assosiert med økt risiko for uønskede effekter og bruk av ressurser182,183. Konservativ bruk av KRT er også svært relevant i rammen av en pandemi der kritiske ressurser som dialysefasiliteter kan begrenses.
Spesifikke strategier for COVID-19 AKI
Spesifikke strategier for behandling eller forebygging av COVID AKI mangler for tiden. Når det gjelder andre kritiske sykdommer, er forståelsen av patofysiologien til COVID AKI begrenset av vanskeligheter med å få tilgang til nyrevev og vurdere nyrehemodynamikk hos mennesker. Forsøk på å modellere COVID-19 hos dyr har vært utfordrende, hovedsakelig på grunn av interartsegenskaper. For eksempel er ikke SARS-CoV-2 i stand til å effektivt bruke mus eller rotte ACE2 for virusinntrengning i cellen. Flere strategier er utviklet for å overvinne dette problemet, inkludert modifisering av virusspikeproteinet for å muliggjøre binding til mus ACE2 eller generering av genmodifiserte mus som uttrykker humant ACE2 (refs184,185). Imidlertid kan forskjeller i vevsekspresjonsnivåer av human ACE2 begrense bruken av disse genetiske modellene for å utforske virusinfeksjon i nyrevev. I tillegg klarer disse modellene ofte ikke å indusere alvorlig sykdom, inkludert manifestasjoner av ekstrapulmonal organskade, inkludert nyre. Tilsvarende ble verken nyreskade eller virusinfeksjon av nyreceller påvist i en hamstermodell av COVID-19 (ref.184). Andre arter har også blitt brukt til å modellere COVID-19, inkludert ikke-menneskelige primater, men så vidt vi vet, er nyreskader ennå ikke undersøkt i disse.
Til slutt, den spesifikke interaksjonen mellom SARS-CoV-2 og ACE2 fortjener spesifikk undersøkelse. Hvis nyreskade er forårsaket av direkte virusinntrengning i nyreceller, kan blokkering av ACE2 begrense vevsinfeksjon og påfølgende skade. I tråd med dette forslaget hemmet administrering av rekombinant human sACE2 SARS-CoV-2-infeksjon av konstruerte menneskelige blodkarorganoider og humane nyreorganoider186. Bruken er for tiden under utredning i kliniske omgivelser125,187,188.
Konklusjoner
Den akutte tubulære skaden ser ut til å være en vanlig forekomst hos pasienter med COVID-19 AKI, men er ofte mild, til tross for alvorlig endret nyrefunksjon. Endotelskade, mikrovaskulære tromber, lokal betennelse og immuncelleinfiltrasjon har blitt observert gjentatte ganger hos pasienter med COVID-19 AKI; forskjeller og likheter i patofysiologien til COVID-19 AKI og ikke-COVID-sepsisassosiert AKI gjenstår imidlertid å fastslå. En høy forekomst av tromber og intravaskulær koagulasjon kan være en slående forskjell. Gitt interaksjonene mellom lunge og nyre, er det stor sannsynlighet for at behandling og strategier som forhindrer progresjon av sykdommen og behovet for mekanisk ventilasjon vil beskytte nyrene. Regional betennelse bidrar til covid-19-assosiert organskade; i tråd med denne mekanismen for organskade, tyder tilgjengelige data på at steroider og IL-6-reseptorantagonister kan være lovende for å forhindre alvorlig AKI, selv om ytterligere arbeid er nødvendig for å bekrefte disse funnene og vurdere deres innvirkning på nyregjenoppretting. Direkte virusinfeksjon av nyreceller er observert i flere kohorter, blant annet i analyser av vevsprøver tatt flere uker etter sykdomsdebut. Imidlertid er rollen til direkte virusinfeksjon i utviklingen av AKI fortsatt kontroversiell. Det er verdt å merke seg at en svekket type I interferonrespons hos alvorlig syke pasienter med COVID-19 er rapportert og kan bidra til ineffektiv fjerning av virus fra nyreceller hos en undergruppe av pasienter. Kollapsende nefropati hos pasienter med COVID-19 ser imidlertid ut til å være assosiert med høyrisiko-APOL1-genotypen og kan involvere patogene veier knyttet til interferon-mediert podocyttskade. Til tross for avansert innsikt i prosessene som ligger til grunn for nyreskade i COVID-19, mangler imidlertid terapeutiske strategier som spesifikt retter seg mot nyrene. Human rekombinant sACE2 har vist seg å forhindre virusinfeksjon av nyreceller in vitro og kan representere en lovende spesifikk behandling for COVID-19 AKI i fremtiden.
Referanse
1. Guan, W.-J. et al. Kliniske kjennetegn ved koronavirussykdom 2019 i Kina. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).
2. Batlle, D. et al. Akutt nyreskade ved covid-19: nye bevis på distinkt patofysiologi. Syltetøy. Soc. Nephrol. 31, 1380–1383 (2020).
3. Cheng, Y. et al. Nyresykdom er assosiert med dødsfall på sykehus hos pasienter med COVID-19. Nyre Int. 97, 829–838 (2020).
4. Cheng, Y. et al. Forekomsten, risikofaktorene og prognosen for akutt nyreskade hos voksne pasienter med Coronavirus Disease 2019. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15, 1394–1402 (2020).
5. Hirsch, JS et al. Akutt nyreskade hos pasienter innlagt på sykehus med covid-19. Nyre Int. 98, 209–218 (2020).
6. Mohamed, MMB et al. Akutt nyreskade assosiert med Coronavirus Disease 2019 i urbane New Orleans. Nyre360 1, 614–622(2020).
7. Cummings, MJ et al. Epidemiologi, klinisk kurs og utfall av kritisk syke voksne med COVID-19 i New York City: en prospektiv kohortstudie. Lancet 395, 1763–1770 (2020).
8. Ng, JH et al. Utfall blant pasienter innlagt på sykehus med COVID-19 og akutt nyreskade. Er. J. Kidney Dis. 77, 204–215.e1 (2021).
9. Gupta, S. et al. AKI behandlet med nyreerstatningsterapi hos kritisk syke pasienter med COVID-19. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 161–176 (2021).
10. Carlson, N. et al. Økt sårbarhet for covid-19 ved kronisk nyresykdom. J. Intern. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).
11. Williamson, EJ et al. Faktorer assosiert med-19-covidrelatert død ved bruk av OpenSAFELY. Natur. 584, 430–436 (2020).
12. Cantaluppi, V. et al. En oppfordring til handling for å evaluere nyrefunksjonsreserve hos pasienter med COVID-19. Er. J. Physiol. Renal Physiol. 319, F792–F795 (2020).
13. Peng, S. et al. Tidlig versus sen akutt nyreskade blant pasienter med COVID-19 – en multisenterstudie fra Wuhan, Kina. Nephrol. Slå. Transpl. 35, 2095–2102 (2020).
14. Portolés, J. et al. Kronisk nyresykdom og akutt nyreskade i det spanske covid--19-utbruddet. Nephrol. Slå. Transpl. 35, 1353–1361 (2020).
15. Russo, E. et al. Nyresykdom og dødelighet av alle årsaker hos pasienter med covid-19 på sykehus i Genova, Nord-Italia. J. Nephrol. 34, 173–183 (2021).
16. Fu, EL et al. Akutt nyreskade og nyreerstatningsterapi ved COVID-19: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Clin. Nyre J. 13, 550–563 (2020).
17. Argenziano, MG et al. Karakterisering og klinisk forløp av 1000 pasienter med COVID-19 i New York: retrospektiv saksserie. BMJ 369, m1996 (2020).
18. Pei, G. et al. Nyrepåvirkning og tidlig prognose hos pasienter med COVID-19 lungebetennelse. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157–1165 (2020).
19. Chan, L. et al. AKI hos innlagte pasienter med COVID-19. Syltetøy. Soc. Nephrol. 32, 151–160 (2021).
20. Heung, M. et al. Utvinningsmønster for akutt nyreskade og påfølgende risiko for CKD: en analyse av Veterans Health Administration Data. Er. J. Kidney Dis. 67, 742–752 (2016).