Personspesifikke bidrag fra hjernepatologier til progressiv parkinsonisme hos eldre voksne

Abstrakt

Bakgrunn: Blandede hjernepatologier er den vanligste årsaken til progressiv parkinsonisme hos eldre voksne. Vi testet hypotesen om at virkningen av individuelle patologier assosiert med progressiv parkinsonisme er forskjellig blant eldre voksne. Metoder: Data var fra 1089 avdøde som hadde gjennomgått årlig klinisk testing og obduksjon. Parkinsonisme var basert på en modifisert United Parkinson's Disease Rating Scale. Lineære modeller med blandede effekter ble brukt for å undersøke kombinasjonene av 9 patologier relatert til progressiv parkinsonisme. Deretter estimerte vi de personspesifikke bidragene til hver patologi for progressiv parkinsonisme. Resultater: Gjennomsnittsdeltakeren viste 3 patologier. Parkinsons sykdom (PD) og 4 cerebrovaskulære patologier (mikroinfarkter, aterosklerose, arteriolosklerose og cerebral amyloid angiopati [CAA]), men ikke Alzheimers sykdom, TDP-43, hippocampus sklerose og mikroinfarkter, var uavhengig av hverandre assosiert med parkisme. Disse patologiene utgjorde 13 prosent av den ekstra variansen til progressiv parkinsonisme. Trettien forskjellige kombinasjoner av disse 5 patologiene ble observert å være assosiert med observert progressiv parkinsonisme. I gjennomsnitt sto PD og CAA for henholdsvis 66 prosent og 65 prosent av personspesifikk progresjon av parkinsonisme, mens makroinfarkter, aterosklerose og arteriolosklerose stod for 41 prosent –48 prosent. Konklusjon: Det er mye større heterogenitet i komorbiditeten og den relative virkningen av individuelle hjernepatologier som påvirker progressiv parkinsonisme enn tidligere anerkjent, og dette kan delvis forklare dens fenotypiske heterogenitet hos eldre voksne.

Effekter av Cistanche-Anti Parkinsons sykdom

Klikk her for å se Cistanche-produkter

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nøkkelord: Aldring, Hjernepatologi, Kognitiv svikt, Parkinsonisme

Blandede hjernepatologier som akkumuleres i eldre hjerner er ofte assosiert med progressiv parkinsonisme, og en større belastning av disse patologiene ligger til grunn for en raskere grad av progressiv parkinsonisme (1–5). Imidlertid er den personspesifikke effekten av individuelle patologier på progressiv parkinsonisme ukjent. I en nylig studie brukte vi en ny analytisk tilnærming for å kvantifisere den personspesifikke effekten av individuelle patologier som bidrar til kognitiv nedgang (6). Denne sistnevnte studien fokuserte utelukkende på kognitiv tilbakegang og undersøkte ikke progressiv parkinsonisme (6). Denne studien testet hypotesen om at den personspesifikke effekten av individuelle patologier assosiert med frekvensen av progressiv par-parkinsonisme er forskjellig blant eldre voksne. For å teste denne hypotesen brukte vi kliniske og postmortem data fra 1089 avdøde som hadde deltatt i 3 samfunnsbaserte kohortstudier og samtykket til obduksjon ved dødstidspunktet for å bestemme den personspesifikke effekten av spesifikke patologier på frekvensen av progressiv parkinsonisme i hver enkelt (7,8).

Metode

Deltakerne kom fra 3 pågående fellesskapsbaserte longitudinelle kohortstudier av forskjellige deltakere, Religious Orders Study (ROS), Rush Memory and Aging Project (MAP) og Minority Aging Research Study (MARS) (7,8). Deltakerne ble registrert uten kjent demens og gikk med på årlige kliniske evalueringer og autopus. ROS- og MAP-deltakerne var overveiende kaukasiske amerikanere og MARS-deltakerne var alle afroamerikanere. Viktigere er at alle 3 studiene deler en stor felles kjerne av testbatterier og ensartet strukturert klinisk testing og hjerneobduksjon som letter kombinert analyse slik vi har gjort i tidligere studier (1). Dataene som brukes i denne studien kommer fra flere pågående kohortstudier. De fleste av individene (1024/1087, 94 prosent ) i denne studien ble inkludert i en tidligere publikasjon som utelukkende fokuserte på kognitiv tilbakegang (6). I motsetning til denne tidligere studien, analyserte den nåværende studien tilleggsdata for å bestemme personspesifikke bidrag fra hjernepatologier til progressiv parkinsonisme, lagt til data fra flere eldre minoriteter, og inkluderer indekser for Parkinsons sykdom (PD) patologi. På tidspunktet for disse analysene var 4084 eldre voksne blitt rekruttert til disse studiene. Av disse døde 1430 og gjennomgikk hjerneobduksjon og hadde 2 eller flere gyldige vurderinger av parkinsonisme før døden for analyse av frekvensen av progressiv parkinsonisme. Parkinsonisme er en heterogen gruppe lidelser som rammer eldre voksne. Siden progresjonen av parkinsonisme er forskjellig hos eldre voksne med og uten en klinisk diagnose av PD og deres patologiske grunnlag er forskjellig, som gjort i tidligere studier av parkinsonisme, ekskluderte vi 52 voksne med en klinisk diagnose av PD (1). Av de 1378 gjenværende tilfellene hadde 1089 fullstendige data for alle 9 indeksene for hjernepatologier analysert i denne studien (MAP, n=587; ROS, n=483 og MARS, n=19) . Deres kliniske og postmortem karakteristika er oppsummert i tabell 1.

Vurdering av Parkinsonisme

Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Parkinsons sykdom

Under årlig testing vurderte sykepleiere Parkinson gangart, rigiditet, bradykinesi og skjelving årlig ved å bruke 26 elementer fra en modifisert United Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS). Disse tiltakene har høy interbedømmer-reliabilitet og korttidsstabilitet blant sykepleiere og sammenlignes med spesialist i bevegelsesforstyrrelser (9–11).

Tabell 1. Kliniske og patologiske mål for analytisk kohort (N=1089)

Global Parkinson-score

Et kontinuerlig mål på parkinsonisme er nyttig for å undersøke assosiasjonene mellom postmortem-indekser og progresjonen av parkinsonisme. En poengsum for hvert av de 4 Parkinsontegnene ble basert på summen av poengsummene for hvert av elementene vurdert med UPDRS. Skårene for de 4 Parkinson-tegnene ble beregnet som gjennomsnitt for å gi en kontinuerlig global Parkinson-skåre som tidligere beskrevet (1).

Kategori for klinisk parkinsonisme

Et kategorisk mål på parkinsonisme er nødvendig for å estimere tilfeller av tilfeldig parkinsonisme. En tidligere validert Parkinsonisme-kategori ble konstruert basert på antallet av de 4 Parkinson-tegnene tilstede med UPDRS-vurdering. Et parkinsontegn var tilstede hvis 2 eller flere av dets elementer ble vurdert som en mild eller mer alvorlig abnormitet. Klinisk parkinsonisme var tilstede dersom minst 2 av de 4 parkinsontegnene var tilstede (11).

Klinisk diagnose av PD

En klinisk diagnose av PD var basert på tilgjengelige journaler og egenrapportert historie som tidligere rapportert (1).

Kinesisk urt cistanche-Anti Parkinsons sykdom

Demografiske kovariater

Fødselsdato og kjønn ble samlet inn gjennom et deltakerintervju. Alder i år ble beregnet fra selvrapportert fødselsdato og dødsdato. Vurdering av hjernepatologier Fjerning av hjernen, seksjonering av vev og konservering, og en ensartet grov og mikroskopisk undersøkelse med kvantifisering av postmortem-indekser fulgte en standardprotokoll. For disse analysene dikotomiserte vi hver av de 9 patologiene som ble målt (12). Degenerative patologier Parkinsons sykdom Patologi Nigralt nevronalt tap ble vurdert i seksjoner fra substantia nigra ved bruk av en semi-kvantitativ skala (0–3). Lewy-kroppssykdomspatologi ble vurdert i syv hjerneregioner ved å bruke et monoklonalt fosforylert antistoff (Zymed; 1:50) mot -synuklein og ble behandlet som tilstede eller fraværende i disse analysene. PD-patologi er definert som moderat til alvorlig nigralt nevronalt tap og tilstedeværelse av Lewy-legemer som tidligere publisert (1). Alzheimers patologi Alzheimers sykdomspatologi (dvs. nevrittiske plakk, diffuse plakk og nevrofibrillære floker) ble visualisert ved hjelp av en modifisert Bielschowsky sølvfarge på seksjoner fra 5 hjerneregioner, og en diagnose av patologisk AD ble bestemt i henhold til modifiserte anbefalinger fra National Institute on Aging (NIA)–Reagan-kriterier (dvs. middels eller høy sannsynlighet) (13). Transaktiv respons DNA-bindende protein 43 Tilstedeværelsen av transaktiv respons DNA-bindende protein 43 (TDP-43) cytoplasmatiske inklusjoner ble bestemt ved bruk av antistoffer mot fosforylert TDP-43 (pS409/410; 1:100); TDP-43-distribusjon ble gruppert i 3 stadier (stadium 1, lokalisert til amygdala; stadium 2, ekstensjon til hippocampus eller entorhinal cortex; stadium 3, utvidelse til neocortex) og TDP-43 ble ansett som tilstede hvis positiv for trinn 2 eller 3 (14).

Hippocampus sklerose

Tilstedeværelsen av hippocampus sklerose ble evaluert ensidig i et koronalt snitt og gradert som fraværende eller tilstede basert på alvorlig nevrontap og gliose i CA1 og/eller subiculum (15).

Cerebrovaskulære sykdommer patologier

Makroskopiske hjerneinfarkter

Vi gjennomgikk 1-cm plater og synlige hjerneinfarkter med blotte øyne ble bekreftet mikroskopisk, som tidligere rapportert. Makroinfarkter ble behandlet som tilstede eller fraværende for disse analysene. Mikroinfarkter Kroniske mikroinfarkter ble identifisert mikroskopisk ved bruk av H&E-farger av 9 hjerneregioner som tidligere beskrevet. Mikroinfarkter ble behandlet som tilstede eller fraværende for disse analysene. Aterosklerose Cerebral moderat-alvorlig aterosklerose ble vurdert ved grov undersøkelse av de fremre, midtre og bakre cerebrale arteriene og deres proksimale grener ved sirkelen til Willis. Arteriolosklerose Vi evaluerte karene i de fremre basalgangliene ved å bruke H&E-farget seksjon for å bestemme moderat-alvorlig cerebral arteriolosklerose (16). Cerebral amyloid angiopati Immunhistokjemi ble brukt for å påvise moderat-alvorlig amyloidavsetning i meningeale og parenkymale kar i 5 neokortikale regioner (17).

Statistiske analyser

Frekvensen av hver av de aldersrelaterte nevropatologiene er rapportert. Som vi har gjort i tidligere publikasjoner, brukte vi kvadratrottransformasjonen for den globale Parkinsonisme-skåren. Ved å bruke årlige globale parkinsonisme-skårer som det kontinuerlige longitudinelle utfallet, brukte vi lineære blandede modeller for å undersøke assosiasjonene til de nevropatologiske indeksene med progressiv parkinsonisme over mange år før døden. Disse modellene kontrollerte for alder og kjønn. Den primære modellen ble spesifisert som følger, og indikerte den observerte Parkinsonisme-skåren for deltaker I ved tidspunkt j ved yij og tilstedeværelsen av nevropatologisk indeks k for deltaker I av Xik, der i=1 … N, j=1 … mi, og k=1 … K. Poengsummen yij ble estimert med 0 pluss K k=1 Xik k pluss 0tij pluss K k =1 Xik ktij pluss i0 pluss i1tij. Begrepet tij refererer til tiden i år før døden. Den justerte gjennomsnittlige raten av progressiv parkinsonisme ble estimert av 0 og assosiasjonen mellom kth nevropatologi og progressiv parkinsonisme ble estimert med k. Spesielt tillot modellspesifikasjonen oss å undersøke den relative innvirkningen av spesifikke nevropatologier på Parkinsonisme mens vi tok hensyn til hver persons kombinasjon av nevropatologier (dvs. på et personspesifikt nivå). Spesifikt, for deltaker I, ble den totale progresjonen av parkinsonisme over hele studieperioden assosiert med deltakerens spesifikke kombinasjon av K-nevropatologiene estimert av K k=1 Xik ktimi; deretter ble andelen progressiv parkinsonisme på grunn av en spesiell patologi k beregnet som Xik k/K k=1 Xik k. Fordelingen av personspesifikke proporsjoner av progresjon av parkinsonisme som står for av hver nevropatologi ble grafisk undersøkt og sammendragsstatistikk ble brukt for å kvantifisere den relative innvirkningen av hver nevropatologi på parkinsonisme. Statistiske analyser ble utført ved bruk av SAS/STAT-programvare, versjon 9.4 for Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Modellene ble kontrollert for alder og kjønn. Statistisk signifikans ble bestemt på nivået 0,05.

Superman urter cistanche-Anti Parkinsons sykdom

Resultater

Kliniske og postmortem kjennetegn ved den analytiske kohorten

Det var 1089 voksne inkludert i disse analysene, og deres kliniske karakteristika nær døden er oppsummert i tabell 1. I løpet av mer enn 8,5 år med oppfølging (gjennomsnittlig 8,7, SD=4,82 år) , viste mer enn 50 prosent tegn på parkinsonisme ved sin siste kliniske vurdering, som i gjennomsnitt var 1,6 år før døden. Vi dikotomiserte PD-patologi og de andre 8 patologiene målt for å telle hvor mange patologier som ble observert hos hvert individ. Alzheimers sykdom var den mest observerte patologien, med 65 prosent av alle deltakerne som viste tegn på patologisk AD basert på NIA Reagan-kriterier. Cerebrovaskulære patologier og TDP-43 påvirket hver omtrent 1/3 av deltakerne. Hippocampus sklerose og PD var uvanlig som påvirket 10 prosent eller mindre av deltakerne (tabell 1). Bortsett fra AD, var tilstedeværelsen av degenerative patologier mindre vanlig enn cerebrovaskulær sykdom (CVD) (tabell 1). En eller flere patologier ble observert hos nesten alle personer (91,9 prosent). Alzheimers sykdom alene forekom i bare 9 prosent av tilfellene. Omtrent 79 prosent hadde 2 eller flere, 55 prosent 3 eller flere, 28 prosent hadde 4 eller flere, og 11 prosent hadde 5 eller flere patologier. Gjennomsnittlig individ hadde 3 patologier (median 3; Q1–Q3, 2,0).

Sammenslutning av hjernepatologier med progressiv parkinsonisme

Vi undersøkte frekvensen av progresjon av Parkinsonisme ved å bruke en lineær modell med blandede effekter som inkluderte termer for tid, alder og kjønn og deres interaksjon med tid. I gjennomsnitt økte parkinsonisme med 0.13/år (estimat=0.127, SE 0.005, p <.001), som tilsvarer en persons gjennomsnittlige parkinsonisme som avtar med ca. 9 prosent av et SD/år. Frekvensen av progressiv parkinsonisme varierte ikke etter kjønn eller rase (resultater ikke vist). Vi la deretter til termer for 9 hjernepatologier og deres interaksjon med tid. Parkinsons sykdom, mikroinfarkter, aterosklerose, arteriolosklerose og cerebral amyloid angiopati var uavhengig assosiert med frekvensen av progressiv parkinsonisme, men ikke AD, TDP-43, hippocampus sklerose og mikroinfarkter (tabell 2, Parkinsonisme 1). Sammenhengen mellom patologier og frekvensen av progressiv parkinsonisme varierte ikke etter kjønn eller rase (resultater ikke vist). Vi gjentok modellen med blandet effekt inkludert termer for de 5 patologiene som uavhengig var assosiert med progressiv parkinsonisme (tabell 2, Parkinsonisme 2). Vi estimerte forbedringen i modelltilpasningen, det vil si den ekstra prosentandelen av variansen av progressiv parkinsonisme som sto for etter å ha lagt til termer for demografiske kovariater og indekser for de 5 patologiene i forhold til en referansemodell uten noen kovariater. Hele modellen viste betydelig forbedring i modelltilpasningen slik at variansen som sto for økte med 21 prosent. Spesielt utgjorde indekser for hjernepatologi 13 prosent, PD-patologi stod for 2 prosent og CVD-patologier 11 prosent.

Personspesifikke bidrag fra patologier til progressiv parkinsonisme

Det personspesifikke bidraget til hver patologi var basert på styrken av dens assosiasjon til progressiv parkinsonisme (tabell 2, Parkinsonisme 2) så vel som de forskjellige kombinasjonene av disse patologiene målt hos hver person. Siden hjernepatologier ofte oppstår samtidig, observerte vi 31 unike kombinasjoner av patologier uavhengig assosiert med progressiv parkinsonisme i denne kohorten (figur 1). En eller flere av CVD-patologiene var de vanligste patologiene assosiert med progressiv parkinsonisme (n=830, 76,2 prosent). Parkinsons sykdomspatologi var uvanlig (n=88, 8,1 prosent). Parkinsons sykdomspatologi var den eneste patologien hos 14 individer (1,3 prosent), men forekom oftere sammen med en eller flere hjerte-kar-sykdom-patologier (n=74, 6,8 prosent). For hver person bestemte vi andelen av progressiv parkinsonisme som var regnskapsført av hver av de 5 patologiene assosiert med progressiv parkinsonisme. Disse dataene er oppsummert i tabell 3 og illustrert for hver patologi i figur 2. Mens PD-patologi var sjelden, utgjorde den når den var til stede for mer enn 60 prosent av progressiv parkinsonisme. Cerebral amyloid angiopati som var 4 ganger hyppigere enn PD hadde en lignende innvirkning på progressiv parkinsonisme. Men som det kan sees fra området for hver av disse patologiene (tabell 3; figur 2), varierte det faktiske bidraget til hver patologi mye på grunn av de mange kombinasjonene av blandede patologier (figur 1).

Cistanche erfaring-Anti Parkinsons sykdom

Diskusjon

Den nåværende studien testet hypotesen om at den personspesifikke virkningen av individuelle hjernepatologier assosiert med progressiv parkinsonisme er forskjellig blant eldre voksne (6). Den personspesifikke påvirkningen av en distinkt hjernepatologi avhenger av styrken til dens assosiasjon med progressiv parkinsonisme og dens proporsjonale påvirkning hos et enkelt individ, som vil variere med antall tilstedeværende komorbide patologier. Først bestemte vi styrken til assosiasjonene til hjernepatologier uavhengig assosiert med progressiv parkinsonisme. Parkinsons sykdomspatologi og flere indekser av CVD-patologier var uavhengig assosiert med progressiv parkinsonisme og sto for ytterligere 13 prosent av variansen. Andre indekser for hjernepatologi inkludert AD, TDP-43, hippocampus sklerose og mikroinfarkter var ikke assosiert med progressiv parkinsonisme. Hjernepatologier oppstår ofte samtidig, og vi observerte 31 unike kombinasjoner av de 5 patologiene uavhengig assosiert med progressiv parkinsonisme. Følgelig varierte den personspesifikke virkningen av hver av de 5 patologiene mye blant forskjellige eldre voksne på grunn av det store antallet komorbide kombinasjoner av blandede patologier som oppstod. Disse funnene tyder på at det er mye større heterogenitet i komorbiditeten og den relative virkningen av individuelle hjernepatologier assosiert med progressiv parkinsonisme enn tidligere anerkjent, og dette kan delvis forklare dens fenotypiske heterogenitet hos eldre voksne. Cerebrovaskulære sykdomspatologier alene eller i kombinasjon var de vanligste patologiene relatert til progressiv parkinsonisme som ble observert hos mer enn 75 prosent av individene. På den annen side var PD-patologi uvanlig (8 prosent) og ble vanligvis funnet sammen med CVD-patologier (6,7 prosent). Så flertallet av individer med CVD-patologier hadde ingen bevis for PD-patologi. Mens PD-patologi var sjelden, utgjorde virkningen hos individer som den var til stede for mer enn 60 prosent av progressiv parkinsonisme. Likevel, som illustrert i figur 2, varierte andelen av PD-patologiens innvirkning på en individuell deltaker mye. Denne variasjonen i virkningen av PD og de andre CVD-patologiene stammer fra et stort antall kombinasjoner av komorbide patologier relatert til progressiv parkinsonisme vist i figur 1. Disse resultatene viser den store variasjonen av den personspesifikke virkningen av individuelle patologier assosiert med progressiv parkinsonisme. blant eldre voksne kan delvis forklare den kliniske heterogeniteten til parkinsonisme. Disse dataene antyder en større heterogenitet i komorbide hjernepatologier som akkumuleres i eldre hjerner og deres resulterende innvirkning på progressiv parkinsonisme enn antydet av tidligere studier (1). Dessuten antyder disse dataene at CVD-patologier sannsynligvis vil ha en mye større innvirkning på progresjonen av parkinsonisme hos eldre voksne uten en klinisk diagnose av PD enn PD-patologi. Disse postmortem-dataene kan ha viktige implikasjoner for aldringsforskning, da de fremhever at parkinsonisme hos eldre voksne er en heterogen lidelse og antyder at parkinsonisme hos eldre voksne som en forløper til akkumulering av PD-patologi er uvanlig. Siden det ikke finnes noen nåværende behandling for PD-patologi og siden parkinsonisme oftest er relatert til akkumulering av CVD-patologier, kan parkinsonisme hos eldre voksne være mottakelig for aggressiv behandling av vaskulære risikofaktorer og sykdommer. Dette fremhever behovet for CVD-risikoscore som kan stratifisere individer med risiko for spesifikke CVD-patologier, det vil si mikroinfarkter versus mikrovaskulære patologier, og det samtidige behovet for målrettede behandlinger med økt spesifisitet for de varierte CVD-patologiene som akkumuleres i eldre hjerner. En nærmere inspeksjon av resultatene våre trekker oppmerksomheten mot et annet viktig funn om variansen av motorisk svekkelse sent i livet som skyldes indekser for hjernepatologier. Som rapportert for andre motoriske fenotyper, utgjorde indekser av hjernepatologier i denne studien en minoritet (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Tabell 2. Assosiasjoner av hjernepatologier med årlig rate av progressiv parkinsonisme og kognitiv nedgang

Figur 1. Kombinasjoner av vanlige hjernepatologier uavhengig assosiert med progressiv parkinsonisme. Denne figuren viser byrden av blandede patologier uavhengig assosiert med progressiv parkinsonisme i den aldrende hjernen. Stolpediagrammet i nedre venstre hjørne viser frekvensene til individuelle hjernepatologiindekser samlet inn i denne studien. Sammenkoblede svarte prikker på x-aksen indikerer den spesifikke kombinasjonen av hjernepatologi hos 5 eller flere individer. Histogrammer i hovedpanelet viser frekvensene til hjernepatologiindeksene for personer med og uten parkinsonisme nær døden (parkinsonisme tilstede [blå] versus parkinsonisme fraværende [svart]), sortert etter deres frekvens. Høyden på hver stolpe tilsvarer antall personer med hver kombinasjon. PD=PD-patologi; CAA=cerebral amyloid angiopati. Som illustrert i figuren, forekommer hjernepatologiindekser ofte samtidig. Cerebrovaskulære sykdomspatologier alene eller i kombinasjon var de vanligste patologiene relatert til progressiv parkinsonisme. Det var uvanlig at PD-patologi oppsto alene, og det ble oftest funnet sammen med en eller flere cerebrovaskulære sykdomspatologier.

Tabell 3. Personspesifikke bidrag fra individuelle hjernepatologier til frekvensen av progressiv parkinsonisme og kognitiv tilbakegang

Figur 2. Personspesifikke proporsjoner av progressiv parkinsonisme assosiert med spesifikke hjernepatologier. Histogram som viser frekvensen (x-aksen) og personspesifikk andel av progressiv parkinsonisme (x-aksen) som utgjøres av hver av de 5 patologiene relatert til progressiv parkinsonisme. PD=PD-patologi; CAA=cerebral amyloid angiopati.

Referanser

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Progressiv parkinsonisme hos eldre voksne er relatert til byrden av blandede hjernepatologier. Nevrologi. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, et al. Varierte effekter av aldersrelaterte nevropatologier på banen til kognitiv nedgang i slutten av livet. Hjerne. 2017;140:804–812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Temporalt forløp av nevrodegenerative effekter på kognisjon i alderdom. Nevropsykologi. 2016;30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, et al. APOE og cerebral amyloid angiopati hos eldre personer som bor i samfunnet. Nevrobiol aldring. 2015;36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, et al. Mye av kognitiv nedgang i slutten av livet skyldes ikke vanlige nevrodegenerative patologier. Ann Neurol. 2013;74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Personspesifikt bidrag fra nevropatologier til kognitivt tap i alderdommen. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Religiøse ordener Studerer og Rush Memory and Aging Project. J Alzheimers Dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. The Minority Aging Research Study: Pågående innsats for å få hjernedonasjon hos afroamerikanere uten demens. Curr Alzheimer Res. 2012;9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Dimensjonalitet av parkinsoniske tegn ved aldring og Alzheimers sykdom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Metriske egenskaper for sykepleieres vurdering av Parkinson-tegn med en modifisert Unified Parkinsons Disease Rating Scale. Nevrologi. 1997;49:1580-1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonisme hos eldre voksne og dens assosiasjon med ugunstige helseutfall og nevropatologi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Oversikt og funn fra Rush Memory and Aging Project. Curr Alzheimer Res. 2012;9:646–663. doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Forholdet mellom nevropatologi og kognisjon hos personer uten kognitiv svikt. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43-patologi og hukommelsessvikt hos eldre uten patologiske diagnoser av AD eller FTLD. Nevrologi. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.0000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, et al. Hippocampus sklerose og TDP-43 patologi ved aldring og Alzheimers sykdom. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Cerebrovaskulær sykdomspatologi og Parkinson-tegn i alderdom. Slag. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Cerebral amyloid angiopati patologi og kognitive domener hos eldre personer. Ann Neurol. 2011;69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, et al. Hjernepatologi er relatert til total daglig fysisk aktivitet hos eldre voksne. Nevrologi. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Post mortem hjernepatologi er relatert til sviktende respirasjonsfunksjon hos eldre voksne som bor i samfunnet. Front Aging Neurosci. 2015;7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Hjernepatologi bidrar til samtidige endringer i fysisk skrøpelighet og kognisjon i alderdommen. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, et al. Spinal arteriolosklerose er vanlig hos eldre voksne og assosiert med parkinsonisme. Slag. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, et al. Spinal Lewy-kroppspatologi hos eldre voksne uten en antemortem diagnose av Parkinsons sykdom. Hjernepatol. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, et al. Kognisjon kan koble kortikale IGFBP5-nivåer med motorisk funksjon hos eldre voksne. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, et al. Målrettet hjerneproteomikk avdekker flere veier til Alzheimers demens. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, et al. Et molekylært nettverk av den aldrende menneskelige hjernen gir innsikt i patologien og kognitiv nedgang ved Alzheimers sykdom. Nat Neurosci. 2018;21:811–819. doi: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Fysisk aktivitet, vanlige hjernepatologier og kognisjon hos eldre voksne som bor i samfunnet. Nevrologi. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.