Forebygging av amyotrofisk lateral sklerose: innsikt fra presymptomatiske nevrodegenerative sykdommer
Jun 25, 2023
Det er gjort betydelige fremskritt i å forstå den presymptomatiske fasen av amyotrofisk lateral sklerose. Mens mye fortsatt er ukjent, gir fremskritt innen andre nevrodegenerative sykdommer verdifull innsikt. Faktisk er det stadig tydeligere at de velkjente kliniske syndromene Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, spinal muskelatrofi og frontotemporal demens også innledes av en presymptomatisk eller prodromal periode av varierende varighet, hvor den underliggende sykdomsprosessen utfolder seg, med tilhørende kompenserende endringer og tap av iboende systemredundans. Nøkkelinnsikt fra disse sykdommene fremhever muligheter for oppdagelse i amyotrofisk lateral sklerose. Utviklingen av biomarkører som reflekterer amyloid og tau har ført til et skifte i å definere Alzheimers sykdom basert på antatt underliggende histopatologi. Parkinsons sykdom er unik blant nevrodegenerative sykdommer i antall og mangfold av ikke-genetiske biomarkører for presymptomatisk sykdom, spesielt REM søvnadferdsforstyrrelse. Huntingtons sykdom drar nytte av en evne til å forutsi sannsynlig tidspunkt for klinisk manifest sykdom basert på alder og CAG-repetisjonslengde sammen med pålitelige nevroavbildningsmarkører for atrofi. Kliniske studier av spinal muskelatrofi har fremhevet transformasjonsverdien av tidlig terapeutisk intervensjon, og studier innen frontotemporal demens illustrerer den differensielle rollen til biomarkører basert på genotype. Lignende fremskritt innen amyotrofisk lateral sklerose vil transformere vår forståelse av nøkkelhendelser i patogenesen, og dermed dramatisk akselerere fremgangen mot sykdomsforebygging. Å tyde biologien til presymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose er avhengig av et klart konseptuelt rammeverk for å definere de tidligste stadiene av sykdommen. Klinisk manifest amyotrofisk lateral sklerose kan oppstå brått, spesielt blant de som har genetiske mutasjoner assosiert med raskt progressiv amyotrofisk lateral sklerose. Imidlertid kan sykdommen også utvikle seg mer gradvis, og avsløre en prodromal periode med mild motorisk svekkelse før fenokonvertering til klinisk manifest sykdom. Tilsvarende kan kognitiv og atferdssvikt, når den er tilstede, dukke opp gradvis, og utvikle seg gjennom en prodromal periode med mild kognitiv svikt eller mild atferdssvikt før progresjon til amyotrofisk lateral sklerose. Biomarkører er kritisk viktige for å studere presymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose og avgjørende for innsatsen for å intervenere terapeutisk før klinisk manifest sykdom oppstår. Bruken av ikke-genetiske biomarkører byr imidlertid på utfordringer knyttet til rådgivning, informert samtykke, kommunikasjon av resultater og begrenset beskyttelse gitt av eksisterende lovgivning. Erfaringer fra presymptomatisk genetisk testing og rådgivning, og rettslig beskyttelse mot diskriminering basert på genetiske data, kan tjene som veiledning. Med utgangspunkt i det vi har lært – mer bredt fra andre presymptomatiske nevrodegenerative sykdommer og spesifikt fra bærere av genmutasjoner av amyotrofisk lateral sklerose – presenterer vi et veikart for tidlig intervensjon, og kanskje til og med sykdomsforebygging, for alle former for amyotrofisk lateral sklerose.
Nøkkelord: nevrodegenerasjon; amyotrofisk lateral sklerose (ALS); pre-symptomatisk; sykdomsforebygging
Effekter av Cistanche-Anti Parkinsons sykdom
Klikk her for å se Cistanche-produkter
【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Introduksjon
Nye bevis fra studiet av en rekke nevrodegenerative sykdommer har gjort det helt klart at de velkjente kliniske syndromene Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, frontotemporal demens (FTD) og amyotrofisk lateral sklerose (ALS) innledes av perioder med variabel varighet hvor den underliggende sykdomsprosessen er aktiv til tross for fravær av selv milde prodromale symptomer. Det samme kan også gjelde for alle unntatt den mest alvorlige typen spinal muskelatrofi (SMA). Virkningen av denne forståelsen har vært dyp, og avslørte en disjunksjon mellom tilstedeværelsen av sykdom på molekylært, cellulært og nettverksnivå kontra dens kliniske manifestasjoner, sistnevnte er påvirket av en rekke adaptive prosesser som tillater funksjonell toleranse til tross for underliggende patologi. Økende mulighet og evne til å studere de presymptomatiske fasene til disse sykdommene (fig. 1) har økt interessen for muligheten for at tidlig terapeutisk intervensjon – eller til og med forebygging – kan gi det beste håp for de millioner som er disponert for disse ødeleggende nevrodegenerative sykdommene.
Denne bakgrunnen fungerte som drivkraften for det første internasjonale pre-symptomatiske ALS-verkstedet (27. januar 2020, i Miami, FL; tilleggsmateriale) og som denne artikkelen er basert på. Først gjennomgår vi tilstanden til feltet samt erfaringer og lærdommer delt av deltakere som studerer de presymptomatiske fasene av ulike nevrodegenerative sykdommer og deres relevans for studiet av presymptomatisk ALS. Vi oppsummerer deretter våre anbefalinger for studiet av motoriske, kognitive og atferdsmessige manifestasjoner av tidlig ALS; den kritiske betydningen av biomarkører for denne bestrebelsen; utfordringene med genetisk rådgivning og biomarkørrådgivning; de relevante etiske, juridiske og sosiale implikasjonene; og hensyn til utforming av tidlig intervensjon eller sykdomsforebyggende kliniske studier.
Presymptomatiske nevrodegenerative sykdommer
Alzheimers sykdom
Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Alzheimers sykdom
Alzheimers sykdom er den vanligste nevrodegenerative lidelsen med voksendebut, med symptomer som vanligvis dukker opp når individer er i midten av syttiårene. Det kliniske syndromet ved Alzheimers sykdom innledes med et prodromalt stadium, inkludert under rubrikken mild kognitiv svikt (MCI), en syndrometikett som ikke nødvendigvis antyder Alzheimers sykdom som den underliggende etiologien. I sin tur kan MCI innledes av en sykdomsfase noen ganger referert til som pre-MCI1 eller preklinisk Alzheimers sykdom. Det er også økende interesse for subjektiv kognitiv nedgang som en risikotilstand før MCI.2–5 De fleste Alzheimers sykdom er sporadisk; autosomale dominante genmutasjoner, i amyloid forløperprotein (APP), presenilin-1 (PSEN1) eller presenilin-2 (PSEN2), står for 55 prosent av tilfellene. Disse mutasjonene forårsaker vanligvis tidligere sykdom (på førti- og femtitallet), og penetrans er 100 prosent. Mottakelighet for sent oppstått, sporadisk Alzheimers sykdom medieres, i det minste delvis, av apolipoprotein-E (APOE) med tre alleliske former: APOE2 (beskyttende), APOE3 (nøytral) og APOE4 (økt risiko for Alzheimers sykdom). Tallrike andre følsomhetsalleler gir en liten, men økt risiko for å utvikle Alzheimers sykdom.6 Tidligere ble 'sannsynlig Alzheimers sykdom' eller 'Alzheimers sykdom demens' diagnostisert basert på det typiske kliniske syndromet med progressive svekkelser i to eller flere spesifikke kognitive domener, inkludert hukommelse, eksekutive, språklige og visuospatiale funksjoner, noe som resulterer i svekkelse i daglig funksjon,7 med støttende nevroimaging og CSF-biomarkører når tilgjengelig. MCI på sin side blir diagnostisert basert på objektiv kognitiv svikt i minst ett aspekt av kognisjon, sammen med en rapport om nedgang fra pasienten, informanten eller klinikeren, i fravær av betydelig funksjonssvikt.8 Betydelig arbeid er gjort for å karakterisere de tidlige trekk ved mild Alzheimers sykdom inkludert MCI (og til og med pre-MCI). Progresjonsraten fra kognitivt uhemmet til MCI varierer mellom 3 prosent og 6 prosent per år,9 og progresjonsraten fra MCI til demens varierer fra 5 prosent til 20 prosent per år, med de fleste studier som antyder et område på 10–15 prosent.10 Konverteringsrater er sterkt aldersavhengige; i nærvær av Alzheimers sykdom kan biomarkører, 3- og 5-progresjonsrater være så høye som henholdsvis 35 prosent og 85 prosent.11 Tidligere var diagnosen 'definitiv Alzheimers sykdom' begrenset til de med obduksjonsbevis på nevritiske plakk og nevrofibrillære floker. Nylig har det imidlertid vært et skifte i konseptualisering av Alzheimers sykdom innenfor et ATN [amyloid (A), tau (T) og nevrodegenerasjon (N)] rammeverk, som definerer sykdom basert på A og T, og karakteriserer progresjon basert på N.12,13 Dette fremskrittet ble tilrettelagt av utviklingen av biomarkører som reflekterer den underliggende biologien til Alzheimers sykdom, opprinnelig CSF-mål av A og T, men nylig PET-ligander som tillater in vivo avbildning av både A og T. N bestemmes via MR-målinger av hjerneatrofi eller hypometabolisme på fluordeoksyglukose PET, og potensielt ved forhøyelse av CSF eller blodnevrofilament lett kjede (NFL).14 Faktisk er plasma NfL forhøyet 6,8 estimert år før symptomdebut (EYO) av familiær Alzheimers sykdom, og baner for NfL blant mutasjonsbærere avviker fra ikke-mutasjonsbærere 16 år før EYO.15 Lagt på toppen av denne underliggende biologiske klassifiseringen er iscenesettelse av kliniske trekk som, selv om de er korrelert med ATN-tilstand, er uavhengige av det biologiske rammeverket.16 ATN-rammeverket har dermed drevet et paradigmeskifte mot konseptualisering av Alzheimers sykdom som en biologisk, snarere enn en klinisk-patologisk, enhet.12 Det pågår omfattende forskning for å utvikle sykdomsmodifiserende terapier, og dette er et aktivt undersøkelsesområde, primært med fokus på A og T som terapeutisk targets.17 Med tilgjengeligheten av biomarkører for A, T og N, blir disse kliniske forsøkene stadig mer sofistikerte, ved å bruke biomarkørkriterier for inngang så vel som resultatmål. Faktisk var FDAs akselererte godkjenning av aducanumab, et monoklonalt antistoff som binder aggregerte former av amyloid-b, basert på en reduksjon av amyloid, en biomarkør for Alzheimers sykdomspatologi, med antagelsen om at det ville være "rimelig sannsynlig å forutsi" en klinisk fordel. Denne godkjenningen har skapt betydelig kontrovers siden klinisk fordel ennå ikke er påvist.18–20 Mens den første FDA-etiketten inkluderte en bred indikasjon for Alzheimers sykdom, har den siden blitt begrenset til å omfatte pasienter med MCI eller mild demens på grunn av Alzheimers sykdom, noe som gjenspeiler populasjon av kliniske forsøk. Gjenkjennelse av tidligere kliniske presentasjoner av Alzheimers sykdom (f.eks. MCI eller subjektiv kognitiv svikt) har flyttet tilbake den kliniske deteksjonsterskelen for å tillate tidligere intervensjon i kliniske studier. Med antagelsen om at tidligere terapeutisk målretting av den underliggende sykdomsprosessen er mer sannsynlig å være vellykket, har tidlig oppdagelse av kliniske trekk blitt avgjørende. Flere studier er nå i gang med deltakere som er amyloid-positive, men kognitivt uhemmede, og disse sykdomsmodifiserende studiene vil informere om potensiell forebygging av symptomatisk Alzheimers sykdom.21–23
Parkinsons sykdom
Fordeler med cistanche tubulosa-Anti Parkinsons sykdom
Parkinsons sykdom er den nest vanligste nevrodegenerative sykdommen, og rammer 1–2 prosent av befolkningen over 65 år.24 Det meste av Parkinsons sykdom er sporadisk, men en familiehistorie er til stede hos 15 prosent av pasientene. En identifiserbar genetisk årsak finnes hos 7 prosent ,25 med mutasjoner i LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA og PINK1 oftest implisert.26 Det er et slående antall og mangfold av kliniske markører og biomarkører for tidlig Parkinsons sykdom, noe som gjør den er unik blant nevrodegenerative sykdommer. Luktetap, en av de første markørene som er dokumentert for å forutsi Parkinsons sykdom, er assosiert med en 5-dobbelt relativ risiko for Parkinsons sykdom/demens med Lewy-legemer.27 Luktetap kan starte så tidlig som 20 år før klinisk Parkinsons sykdom. 28 Forstoppelse, selv om det er assosiert med en lavere relativ risiko (2,5), har kanskje en enda lengre latenstid,28–30 som tyder på at det kan være en risikofaktor for Parkinsons sykdom og en prodromal markør. Andre autonome variabler, inkludert urin- og erektil dysfunksjon, er også assosiert med Parkinsons sykdom, men med lavere relativ risiko. Laboratoriebekreftet nevrogen ortostatisk hypotensjon har en svært høy risiko, med opptil 10 prosent av de berørte pasientene som fenokonverterer per år.31 Subtil motorisk svekkelse er beskjedent assosiert med Parkinsons sykdom ved ikke-ekspertundersøkelse (relativ risiko=1.9) , med en sterkere assosiasjon hvis kliniske eksperter dokumenterer subtil par-parkinsonisme (relativ risiko=8).32 Tap av dopamintransportør på bildediagnostikk er assosiert med en 18-dobbelt relativ risiko for Parkinsons sykdom.33 Nye MR-biomarkører og vevsbaserte diagnoser (spesielt hudbiopsi og synuklein-såningsanalyser) har betydelig løfte. I motsetning til andre nevrodegenerative sykdommer, er NfL mindre sannsynlig å forutsi Parkinsons sykdom, da nivåene på det meste bare er beskjedent økte. Imidlertid kan NfL potensielt brukes i differensialdiagnosen av prodromal synukleinopati, ettersom raskere progressive nevrodegenerative sykdommer (f.eks. multippel systematrofi) har robuste økninger i NfL.34 Totalt sett er den sterkeste kjente prediktoren for Parkinsons sykdom/demens med Lewy-kropper REM søvnadferdsforstyrrelse. Langtidsstudier viser at 480 prosent av pasienter med REM-søvnadferdsforstyrrelse til slutt utvikler nevrodegenerativ synukleinopati (dvs. Parkinsons sykdom, demens med Lewy-kropper eller multippel systematrofi).35 Disse kliniske/biomarkørene definerer tilstedeværelsen av et syndrom der symptomer/ tegn på sykdom er tydelige (prodromal Parkinsons sykdom), men utilstrekkelig til å tillate diagnostisering av klinisk Parkinsons sykdom. I tillegg til denne prodromale tilstanden anerkjenner International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) en preklinisk tilstand, der nevrodegenerasjon har startet, men kliniske symptomer/tegn har ennå ikke dukket opp.36 Prekliniske stadier er foreløpig ikke definerbare, fordi de fleste biomarkører blir unormal bare på prodromale stadier. Som nevnt tidligere er det imidlertid minst 16 prospektivt etablerte kliniske markører eller biomarkører for prodromal sykdom.29 Fordi Parkinsons sykdom-relatert nevrodegenerasjon vanligvis starter utenfor de dopaminerge motoriske områdene (i luktkolben/kjernen, nedre hjernestamme og det perifere autonome systemet ), de fleste markører er ikke-motoriske. Dessuten kan prodromaltilstanden være veldig lang; gjennomsnittlig varighet er 10 år og mange pasienter viser subtile tegn 15–20 år før klinisk Parkinsons sykdom diagnostiseres.36 De fleste kliniske prodromale Parkinsons sykdomsmarkører identifiserer alle prodromale synukleinopatier, inkludert demens med Lewy-legemer og multippel systematrofi (bemerk: demens med Lewy kropper og Parkinsons sykdom regnes ikke lenger som gjensidig utelukkende tilstander av MDS-kriterier37). Forskningskriterier for prodromal Parkinsons sykdom er utviklet av MDS.29,36 Siden ingen nevrobeskyttende terapi for Parkinsons sykdom for tiden er tilgjengelig, er kriteriene hovedsakelig for forskningsformål, spesielt for å hjelpe til med å identifisere kandidater for forebyggingsforsøk av antatt nevrobeskyttende behandling. Disse kriteriene ble designet for å løse et spesielt problem, nemlig eksistensen av et bredt utvalg av slående varierte markører med svært forskjellige prediktive styrker. En Bayesiansk naiv klassifikator ble brukt for å estimere et individs prodromale sannsynlighet for Parkinsons sykdom. For det første identifiseres grunnlinjerisikoen for prodromal Parkinsons sykdom basert på alder. Deretter legges diagnostiske tester for markører for prodromal Parkinsons sykdom sekvensielt til; positive tester øker sannsynligheten for sykdom (med en styrke som avhenger av deres prediktive verdi), mens negative tester reduserer sannsynligheten. Hvis terskelen på 80 prosent sannsynlighet nås, diagnostiseres sannsynlig prodromal Parkinsons sykdom. Disse kriteriene er nå validert i flere studier som har funnet at den positive prediktive verdien er høy (dvs. når diagnosen først er stilt, er det stor sjanse for klinisk Parkinsons sykdom). Sensitiviteten avhenger imidlertid helt av markørene som vurderes; Generelt, fordi Parkinsons sykdom er relativt uvanlig, er det bare svært kraftige markører (REM-søvnadferdsforstyrrelse, dopamintransportøravbildning, etc.) som kan øke sannsynligheten for prodromal Parkinsons sykdom opp til 80 prosent terskelen.
Figur 1 Terminologier som oftest brukes ved forskjellige nevrodegenerative sykdommer. Ulike fifelt har brukt forskjellige termer for å beskrive den prodromale fasen av sykdommen som går foran klinisk åpenbar sykdom. For Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom (PD), Huntingtons sykdom (HD) og FTD, er denne perioden betegnet som henholdsvis MCI, prodromal Parkinsons sykdom, prodromal Huntingtons sykdom og prodromal FTD. I noen språkbruk omfatter prodromal FTD både MCI-kognisjon og MCI-atferd. Tilsvarende er hver av disse lidelsene også karakterisert av et enda tidligere stadium av asymptomatisk sykdom (henholdsvis pre-MCI, preklinisk Parkinsons sykdom, presymptomatisk Huntingtons sykdom og preklinisk FTD), der kliniske symptomer og tegn er fraværende, men biomarkør bevis kan være tilstede. Terminologi for SMA er mindre godt definert.
Huntingtons sykdom
Huntingtons sykdom er en fullstendig penetrerende, autosomal dominant nevrodegenerativ lidelse forårsaket av en gjentatt CAG-trinukleotidekspansjon i huntingtin-genet (HTT) på kromosom 4.38 Manifest Huntingtons sykdom karakteriseres klinisk av triaden av motoriske, kognitive og psykiatriske manifestasjoner.39 Prediktiv genetisk testing har muliggjort definisjonen av et prodromalt stadium, der subtile motoriske, kognitive og emosjonelle endringer utvikler seg før de ekstrapyramidale motoriske (og kognitive) tegnene er av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å garantere en klinisk diagnose av Huntingtons sykdom.40 –47 Prodromal Huntingtons sykdom er i sin tur innledet av en presymptomatisk periode uten tegn eller symptomer som kan tilskrives Huntingtons sykdom. Sammen utgjør de presymptomatiske og prodromale fasene pre-manifest Huntingtons sykdom. Den kliniske diagnosen manifest Huntingtons sykdom har tradisjonelt vært basert på motoriske tegn, med alvorlighetsgraden av den ekstrapyramidale bevegelsesforstyrrelsen kvantifisert ved hjelp av Unified HD Rating Scale,48 som gir en "total motorisk score" (område 0–124). Studiet av pre-manifesterte CAG-gjentatte ekspansjonsbærere og individer med en familiehistorie med Huntingtons sykdom har derimot basert seg på en «diagnostisk konfidens»-skala, med motoriske abnormiteter vurdert som 0=normale (ingen motoriske abnormiteter) ; 1=ikke-spesifikke motoriske abnormiteter; 2=motoriske abnormiteter som kan være tegn på Huntingtons sykdom (50–89 prosent konfidens); 3=motoriske abnormiteter som er sannsynlige tegn på Huntingtons sykdom (90–98 prosent konfidens); og 4=motoriske abnormiteter som er utvetydige tegn på Huntingtons sykdom (599 prosent konfidens).49 Nylig foreslo en Task Force fra MDS at kognitive endringer legges til som viktige komponenter i diagnostiseringen av Huntingtons sykdom, noe som effektivt oppgraderer noen tidligere 'pre-symptomatiske' individer til prodromal, og noen 'prodromale' individer til å manifestere sykdom.49 Alderen når manifest Huntingtons sykdom sannsynligvis vil oppstå kan forutsies ved bruk av CAG-repetisjonslengden. En nyttig variabel for å studere naturhistorie er CAG Age Product (CAP) poengsum, beregnet som alder (CAG – L), der alder er gjeldende alder, CAG er gjentakelseslengden, og L er en konstant nær terskelen til CAG lengde for utbruddet av Huntingtons sykdom. Verdien som er valgt for L varierer blant forskere, men er generelt nær 30. Som det fremgår av formelen, jo større CAG-lengde, desto høyere CAP-score uansett alder. CAP-skåren kan betraktes som et mål på kumulativ eksponering for effekten av den utvidede CAG-repetisjonen.39,50,51 Jo høyere CAP-skåren er, jo nærmere i tid er individet fenokonvertering til klinisk manifestert Huntingtons sykdom.52 Genetisk modifikatorer bidrar også til variansen i debutalder og progresjonshastighet.53 Med bemerkelsesverdig konsistens i enkelt-54- og multisenterstudier som PREDICT-HD55 og TRACK-HD,56 viser strukturell MR at atrofi av striatum og andre hjerneregioner begynner minst 15 år før fremveksten av klinisk manifest Huntingtons sykdom, med en CAP-score på 200. Den progressive atrofien i disse regionene er bemerkelsesverdig jevn, og når 40–50 prosent ved tidspunktet for motorisk utbrudd. Størrelsen på striatum i pre-manifestperioden kan forutsi tiden til motorisk start selv etter å ha tatt hensyn til CAG-repetisjonslengden.57 CSF og blodbiomarkører har også vist seg slående effektive i å spore naturhistorie og respons på terapeutika ved Huntingtons sykdom. Mutant HTT (mHTT), avledet fra døende nevroner 58 og tilstede ved femtomolare konsentrasjoner i CSF, kan måles med høy sensitivitet og nøyaktighet.58–60 Det er forhøyet ved Huntingtons sykdom, både i pre-manifest og manifest stadium, er assosiert med klinisk nedgang, og korrelerer med markører for nevronal degenerasjon. Kvantifisering av CSF mHTT har også gitt essensielle bevis på målengasjement i den første utprøvingen av en HTT-senkende terapi.61 NfL er også økt ved Huntingtons sykdom CSF,62–64, men har en annen bane; og CSF-nivåer ser ut til å ha en kraftigere prediktiv effekt på fremtidig sykdomsstatus.65 Bemerkelsesverdig nok øker NfL-nivåene i blodet med progresjon, inkludert hos pre-manifesterte individer over 10 år fra forutsagt debut, og er også assosiert med klinisk progresjon, hjerneatrofi og fremveksten av klinisk sykdom.62 Nylig ble det demonstrert at endringer av spesifikke peptidnevromodulatorer i CSF kan gi de første markørene for involvering av striatale medium spiny neuroner som fortrinnsvis er involvert i tidlig Huntingtons sykdom, og dermed ytterligere lette studier av naturhistorie og ev. eksperimentell terapeutikk.66,67 Antisense-oligonukleotidbaserte tilnærminger er utviklet for å målrette HTT-mRNA via både ikke-allelspesifikke (Tominersen/Roche) og mutante allelspesifikke (Wave Life Sciences) tilnærminger. Lovende fase 1/2a-resultater61 førte til en fase 3-studie (GENERASJON HD1), men denne ble dessverre stoppet på grunn av forverrede kliniske utfall i de behandlede gruppene, noe som reiste spørsmålet om de dårlige resultatene skyldtes knockdown av villtype HTT eller av. -måleffekter. To andre antisense-oligonukleotidforsøk fra Wave har også blitt stoppet, selv om en tredje, som bruker en annen ryggrad, fortsetter, i likhet med flere andre terapeutiske strategier. Til tross for disse tilbakeslagene er det økende interesse for muligheten for tidlig intervensjonsstudier i den premanifesterte befolkningen.
Superman urter cistanche-Anti Parkinsons sykdom
Spinal muskelatrofi
SMA er en autosomal recessiv nevromuskulær sykdom karakterisert ved progressiv degenerasjon av motoriske nevroner i fremre horn av ryggmargen og hjernestammen, noe som resulterer i muskelsvakhet og atrofi.68 I klassisk SMA, homozygote delesjoner eller sammensatte heterozygote mutasjoner i SMN1-genet på kromosom 5q13 forhindre produksjon av full-lengde funksjonell overlevelse av motorneuron-protein (SMN), nødvendig for motorneuron-overlevelse og funksjon.69 Sykdomsutbrudd og progresjonshastighet er grovt sett omvendt korrelert med antall kopier av SMN2-genet, et paralogt gen som produserer 10 prosent funksjonelt protein/kopi.70 SMA manifesterer seg som et kontinuum av fenotypisk alvorlighetsgrad som har blitt historisk klassifisert, basert på alder ved symptomdebut og høyeste funksjonsoppnåelse, med fem undertyper som strekker seg fra den mest alvorlige fenotypen med prenatal debut (type 0) til den mildeste fenotypen med voksendebut (type 4). De fleste individer med SMA type 1, som representerer omtrent 50–60 prosent av hendelsestilfellene, har en symptomfri periode etter fødselen,71 etterfulgt av en brå reduksjon i motorisk funksjon, som til slutt utvikler seg til generell hypotoni og kvadriparese over flere uker.72 SMA kan karakteriseres av en periode med milde prodromale symptomer før klinisk bestemt sykdom.73,74 Denne 'paucisymptomatiske' fasen, karakterisert ved mild hypotoni, avstumpede infantile motoriske responser, redusert til fraværende dype senereflekser eller redusert sammensatt muskelaksjonspotensial (CMAP) kan bli identifisert hos noen pasienter av nevrologen før noen grov abnormitet er registrert av foreldre eller til og med primærlege. Selv om det ikke er konsensus rundt en formell definisjon av klinisk utbrudd av sykdom (dvs. fenokonvertering) av SMA blant SMN1 delesjonsbærere, kan klinisk utbrudd operasjonelt beskrives som alderen der de første klare tegn på svakhet (forsinket motorisk utvikling, tap av motorisk funksjon, etc.) rapporteres/identifiseres av foreldre eller leger.75 Forsøk med presymptomatiske SMA-pasienter har krevd fravær av definitive kliniske tegn eller symptomer hos en baby med homozygot delesjon av SMN1, og 2 eller 3 kopier av SMN2 . Kvalifisering i to av disse forsøkene krevde imidlertid også en minimal ulnar CMAP. Selv om det ikke er en definitiv prognostisk biomarkør isolert sett, kan SMN2-kopinummeret informere forventet alder for debut og fenotypisk alvorlighetsgrad. Denne biomarkøren og den velkarakteriserte penetransen og naturhistorien til SMA muliggjorde initiering av kliniske studier på pre-symptomatiske spedbarn med homozygote SMN1-delesjoner som ble identifisert ved nyfødtscreening eller positiv familiehistorie.76–78 Dessuten, data fra nusinersen-studiene i pre-symptomatiske pasienter har vist den potensielle nytten av det fosforylerte neurofilament tungkjede (pNfH) nivået som en prognostisk biomarkør; hos presymptomatiske spedbarn i NURTURE-studien, var baseline plasma- og CSF pNfH-nivåer betydelig forhøyet, spesielt hos de med to kopier av SMN2, som er spådd å ha en mer alvorlig fenotype.76,79 Med nyere fremskritt innen terapeutiske tilnærminger for behandling av SMA, har betydningen av tidlig intervensjon blitt tydelig. Innenfor den symptomatiske populasjonen har de sterkeste prediktorene for behandlingsrespons vært alder ved behandlingsstart og sykdomsvarighet.72,80,81 Intervensjonsstudier hos presymptomatiske individer har vist effekt langt utover det som er observert fra samme behandling ved postsymptomatiske pasienter. individer.76,80,82,83 Disse dataene kan informere andre nevrodegenerative sykdommer der en presymptomatisk eller prodromal fase kan identifiseres for å utløse tidlig intervensjon.
Frontotemporal demens
Frontotemporal lobar degenerasjon (FTLD) er den overordnede betegnelsen for en gruppe lidelser preget av CNS-akkumulering av toksiske proteinaggregater, oftest sammensatt av enten mikrotubuli-assosiert protein tau (forkortet tau) eller transaktiv respons DNA-bindende protein på 43kD (TDP{ {3}}, kodet av TARDBP).84,85 De kliniske, patologiske og genetiske aspektene ved FTLD, og den tilhørende nomenklaturen, er komplekse. De sporadiske FTLD-syndromene (s-FTLD) inkluderer atferdsvarianten FTD (bvFTD), FTD pluss ALS (FTD-ALS), den semantiske varianten av primær progressiv afasi (svPPA), den ikke-flytende/agrammatiske varianten av PPA (PPA) , kortikobasalt syndrom (CBS) og det klassiske progressive supranukleære paresesyndromet (PSP-RS), også kalt Richardsons syndrom.86 De kliniske syndromene til bvFTD, svPPA og nfPPA blir ofte referert til med samlebegrepet 'FTD' . Dessuten forårsaker mutasjoner i gener som koder for mikrotubule-assosiert protein tau (MAPT), progranulin (GRN) eller kromosom 9 åpen leseramme 72 (C9orf72) 86,87 en dominant arvelig form for familiær FTLD (f-FTLD) .86,87 Disse mutasjonene (finnes hos 420 prosent av alle FTLD-pasienter) utgjør 450 prosent av f-FTLD,86,87 og gir en unik mulighet til å studere de presymptomatiske og prodromale stadiene av sykdom blant upåvirkede mutasjonsbærere. Debutalder varierer betydelig i f-FTLD, fra 30–80 år selv innenfor samme familie, og det finnes ingen pålitelige algoritmer for å forutsi debutalder, bortsett fra blant MAPT-mutasjonsbærere.86,87 Slike modeller vil være avgjørende for å veilede deltakervalg for kliniske studier ved å bruke symptomdebut som et resultat. Mens tilstedeværelsen av en åpenlys FTLD-fenotype kan defineres basert på etablerte kriterier, er 88,89 å definere den første symptomene ved f-FTLD betydelig vanskeligere. Dette gjelder spesielt for bvFTD, den vanligste fenotypen, der en i utgangspunktet subtil endring i atferd, personlighet eller komport er vanlig. Det er utfordrende å bestemme hvilke symptomer som er manifestasjoner av en nevrodegenerativ prosess (i stedet for en del av det normale spekteret eller en primær psykiatrisk lidelse). Videre, tap av innsikt, et iboende aspekt ved bvFTD, kompliserer avhengighet av pasientens egenrapportering og nødvendiggjør informasjon fra en kunnskapsrik informant. På samme måte er en endring i språkfunksjonen – spesielt vanskeligheter med å finne ord – en vanlig klage blant individer generelt og øker ofte med alderen; forskjeller som initierer anomi på grunn av utviklende primær progressiv afasi fra aldersrelatert anomi kan være vanskelig. Og mens hukommelsessvikt er relativt uvanlig ved tidlig sporadisk bvFTD, er det mer vanlig ved familiær bvFTD. Disse problemene understreker behovet for et bredt definert prodromalt stadium for utvikling av f-FTLD, noe som har ført til at noen har brukt Alzheimers sykdomskonseptet MCI90 på f-FTLD,91,92 med begrepene MCI-kognitiv og MCI-atferd brukt av noen i FTLD-samfunnet for å beskrive perioden med usikkerhet der kognitive og atferdsmessige manifestasjoner som representerer en avvik fra det normale er tilstede, men ennå ikke av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å berettige betegnelse på demens. Det er viktig at hver term (MCI-kognitiv og MCI-atferd) krever at kliniske manifestasjoner representerer en endring fra en premorbid tilstand og tidligere funksjonsnivå. Konseptet med MCI-atferd (eller ganske enkelt mild atferdssvikt, MBI93) har blitt bygget på grunnlaget for de internasjonale konsensuskriteriene for bvFTD og er målrettet løst definert.91 Spesifikt, mens mulig bvFTD krever tre eller flere unormale atferder (disinhibition; apati). /treghet; tap av sympati/empati; utholdende, stereotyp eller tvangsmessig/ritualistisk atferd; hyperoralitet og kostholdsendringer), MCI-atferd krever bare enten tilstedeværelsen av en av disse atferdene eller fremveksten av vrangforestillinger eller hallusinasjoner eller annen merkelig atferd. Derfor er denne definisjonen av MCI-atferd ment å være sensitiv, men ikke nødvendigvis spesifikk for utviklende FTLD. Operativt sett har fremveksten av MCI-atferd blitt bestemt basert på en endring (vurdering4 0) i atferds-/personlighets-/komportdomenet til Clinical Dementia Rating Dementia Staging Instrument pluss National Alzheimer Coordinating Center (NACC) FTLD Module Behavior og språkdomener, som vanligvis forkortes til CDRVR pluss NACC FTLD (ytterligere detaljer er gitt i tilleggsmaterialet). Dette er fortsatt et fremvoksende felt uten konsensus om terminologi for å beskrive prodromal FTLD. Det er økende bevis for nytten av biomarkører i FTLD, spesielt basert på data fra GENFI94 og ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD ('ALLFTD') kohorter.86,91 Merk at den symptomatiske utbruddet av sykdommen er definert. forskjellig i disse to kohortstudiene: mens GENFI anser det for å være tidspunktet for diagnose av åpen FTLD (f.eks. diagnose av bvFTD, PPA eller lignende fenotype), anser ALLFTD at det er tidspunktet for CDRVR pluss NACC FTLD-score 40 og/eller diagnosen MCI eller et åpenlyst FTLD-syndrom. Plasma og CSF NfL, og fosforylerte tau-isoformer i plasma, er de mest lovende væskebiomarkørene som er rapportert til dags dato. NfL er forhøyet i s-FTLD og de fleste av f-FTLD-syndromene95; viktigere, longitudinelle målinger fra GENFI viste at økende nivåer av NfL kunne identifisere MAPT-, GRN- og C9orf72-mutasjonsbærere som nærmer seg symptomdebut.96 En fersk tverrsnittsanalyse fra ALLFTD viste at plasmapTau181-nivåer ble økt i presymptomatiske (FTLD-CDR) score=0) MAPT-mutasjonsbærere med AD-lignende blandet 3R/4R tau-patologi sammenlignet med kontroller.95 Blant de mange MR-målene som er evaluert i tverrsnitts- og longitudinelle studier i FTLD, har 96,97–103 volumetrisk MR vist det mest lovende når det gjelder å karakterisere endringer under den presymptomatiske fasen av f-FTLD (FTLD-CDR-score=0), med topografien av endringer avhengig av det muterte genet.94,98,99,101 Innledende entusiasme for bruk av tau PET-ligander har imidlertid falmet siden ingen så langt er tilstrekkelig sensitive eller spesifikke for FTLD-assosierte tau-fibriller; 104 nåværende tau PET-sporstoffer ser ikke ut til å skille tau versus TDP- 43 proteinopatier. Tilsvarende anses ikke disse PET-sporstoffene som nyttige i s-FTLD assosiert med tau-patologi (f.eks. PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) eller i f-FTLD assosiert med MAPT-mutasjoner (bortsett fra i sjeldne tilfeller).105
Kinesisk urt cistanche-Anti Parkinsons sykdom
Leksjoner for amyotrofisk lateral sklerose
ALS er en lidelse som hovedsakelig karakteriseres av degenerasjon av øvre og nedre motoriske nevroner, samt frontotemporale systemer i varierende grad. Mens årsaken til sykdommen forblir stort sett ukjent, har 10–20 prosent en klar genetisk etiologi. En intronisk C9orf72 heksanukleotid gjentatt ekspansjon og missense mutasjoner i SOD1 er de vanligste genetiske årsakene, med en rekke andre gener av og til involvert. Asymptomatiske bærere av mutasjoner i disse genene utgjør den eneste populasjonen som er kjent for å ha høy risiko for ALS, og hvor en studie av presymptomatisk sykdom realistisk kan vurderes. Biomarkører er kritisk viktige for å studere presymptomatisk sykdom. For Alzheimers sykdom fanger biofluid- og avbildningsbiomarkører den underliggende biologien til amyloid- og tau-patologi. For Huntingtons sykdom, reflekterer biofluid- og avbildningsbiomarkører delvis sykdomsbiologi (f.eks. CSF mHTT) og reflekterer delvis den resulterende nevrodegenerasjonen (f.eks. nevrofilamentfrigjøring og striatal atrofi). Ved ALS gjenspeiler tilgjengelige biomarkører i overveldende grad nevrodegenerasjon (f.eks. nevrofilament, p75ECD) eller nevroinflammasjon (f.eks. kitinaser), som ganske enkelt kan representere en reaksjon på nevrodegenerasjon. Nukleær clearance og cytoplasmatisk aggregering av TDP- 43 er imidlertid det nevropatologiske kjennetegnet for all ALS (bortsett fra 3 prosent av tilfellene assosiert med SOD1- og FUS-mutasjoner). Biomarkører som reflekterer denne kjernebiologien er et presserende behov. Disse ville tillate et skifte bort fra konseptualisering av ALS som et klinisk syndrom og styrke studiet av ALS som en eller flere biologiske enheter, på samme måte som identifisering av CSF og PET-avbildningsmarkører for amyloid og tau tillot for Alzheimers sykdom. I sin tur kan disse biomarkørene brukes til å registrere undergrupper av pasienter i forskjellige kliniske studier der undersøkelsesmidlet retter seg mot den relevante underliggende biologien. Slike biomarkører vil også lette kliniske studier som tar sikte på å forhindre fremveksten av klinisk sykdom, i likhet med hvordan amyloid- og tau-biomarkører brukes innen Alzheimers sykdom. Studiet av presymptomatisk sykdom for enhver nevrodegenerativ lidelse drar enorm nytte av kunnskap om penetrans så vel som evnen til å forutsi tidspunktet for når klinisk manifest sykdom sannsynligvis vil dukke opp. Huntingtons sykdom-samfunnet er mest avansert i denne forbindelse, med CAP-score som gir informasjon om hvor nær noen er til planokonveksjonen. Tilsvarende, i SMA, kan SMN2-kopinummeret og erfaringen til berørte søsken (når tilgjengelig) være nyttig for å forutsi tidspunktet for symptomdebut og sykdomsforløp.76 Derimot gjør ikke alder ved debut av foreldre (eller andre familiemedlemmer) det pålitelig forutsi FTD-debutalder (unntatt blant MAPT-mutasjonsbærere)87 eller ALS; heller ikke C9orf72 gjenta ekspansjonslengden.106 Oppdagelse av biomarkører som forutsier alder for debut i ALS og FTD kan transformere studiet av det presymptomatiske stadiet av disse sykdommene. Presymptomatisk Parkinsons sykdom kan gi den største innsikten i det presymptomatiske stadiet av sporadisk ALS. Foreløpig, fordi forekomsten av både ALS og Parkinsons sykdom er lav (selv om forekomsten av Parkinsons sykdom er betydelig høyere), deler begge felt den samme utfordringen som presymptomatisk og prodermal sykdom bare kan studeres hos de med betydelig forhøyet risiko for sykdom; men ALS mangler Parkinsons sykdom-feltets fordel med forskjellige og svært prediktive markører. Mens det i ALS foreløpig ikke er noen klinisk prodromal markør som etterligner tilnærmingen til Parkinsons sykdom, kan analoge sannsynlighetsestimering matematiske modeller vurderes hvis/når markører i ALS oppdages; disse kan for eksempel brukes til å identifisere, studere og til og med behandle personer med risiko for sporadisk ALS. Videre ligner bærere av ALS-assosierte genetiske mutasjoner individer med prodromale synukleinopatier ved at de er i fare for enten motorisk eller kognitivt dominerende degenerasjon. ALS-forebyggingsforsøk i genmutasjonsbærere ekstramotoriske syndromer. I SMA har presymptomatiske studier fortsatt til tross for fraværet av en enhetlig akseptert definisjon av presymptomatisk sykdom. Kvalifikasjonskriterier og definisjoner som indikerer symptomdebut har derfor variert på tvers av studiene. Disse forskjellene forvirrer tolkning av tverrstudier og begrenser oversettbarhet til klinisk praksis, og fremhever viktigheten av å etablere disse sykdomstilstandsdefinisjonene før man utfører lignende forsøk med bærere av ALS-assosierte genmutasjoner. Av alle de nevrodegenerative lidelsene som er diskutert før, har ALS og FTD mest til felles gitt deres overlappende genetiske risiko, patologi og kliniske manifestasjoner. I tillegg er de med FTD i fare for å utvikle ALS, og omvendt. Strategier for å studere og definere prodromale kognitive/atferdssyndromer hos individer med genetisk risiko for FTD har derfor direkte implikasjoner for ALS, spesielt for genetiske faktorer som disponerer for begge sykdommene. Det er også sannsynlig at fremskritt i å avdekke biomarkører for presymptomatisk FTD, spesielt C9orf72-mutasjonsbærere, vil være umiddelbart relevant for ALS.
Presymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose
Det eksisterende konseptuelle rammeverket for ALS gjenkjenner to faser av sykdommen: presymptomatisk og symptomatisk.107 Den symptomatiske fasen representerer det kliniske syndromet til ALS som lett gjenkjennes basert på progressiv svakhet med øvre og nedre motoriske nevrontegn i samme kroppsregion. 108 Og som beskrevet neste, har vi funnet at den presymptomatiske fasen omfatter et pre-manifestert (eller klinisk stille) stadium og, i det minste hos noen individer, et prodromalt stadium preget av milde motoriske, kognitive eller atferdsmessige abnormiteter (fig. 2) ). Viktigere, vi trekker et skille mellom den underliggende sykdommen versus det som er observerbart og kan defineres operasjonelt.
Motoriske manifestasjoner
Minimale vurderinger er nødvendig når man studerer presymptomatisk amyotrofisk lateral sklerose
For å være trygg på at en ALS-genmutasjonsbærer ikke har en klinisk manifest sykdom, trenger man bevis for fravær av motornevrondysfunksjon (eller bevis på at kun mindre abnormiteter som ikke utgjør klinisk manifest sykdom, er tilstede). Dette krever en nøye anamnese, kombinert med en detaljert nevromuskulær undersøkelse av en ALS-ekspert og en omfattende EMG (prøvetaking av minst tre til fire muskler innervert av forskjellige perifere nerver og nerverøtter bilateralt i cervical og lumbosacral regioner; minst en bulbar muskel; og de thoracale paraspinalmusklene på fire nivåer).109,110
Pre-manifest sykdom
Det pre-manifesterte (klinisk stille) stadiet begynner ved sykdomsdebut, som foreløpig er udefinerbart. Vi stoler derfor på biomarkøravvik (f.eks. økt nevrotråd over et akseptert normalområde) som bevis på at sykdommen allerede har begynt. I tillegg krever betegnelsen pre-manifest bevis for fravær av relevante motoriske symptomer, undersøkelsesfunn som indikerer motorneurondysfunksjon eller pågående denerveringsendringer på EMG. Et viktig forbehold er at mindre kliniske eller EMG-endringer på grunn av en annen årsak (f.eks. karpaltunnelsyndrom, cervikal/lumbal ryggradssykdom) kan tillates, med klinisk vurdering (inkluderer resultater fra relevante undersøkelser, om nødvendig) som er avgjørende for å tilskrive disse til forvirre. Mens milde kroniske reinnervasjonsendringer ofte oppstår og sannsynligvis kan tilskrives en annen underliggende lidelse, er pågående denerveringsendringer sjeldne. Således, hvis den kliniske vurderingen er at mindre observerte abnormiteter skyldes noe annet enn ALS, kan en ALS-genmutasjonsbærer fortsatt anses som pre-manifest.
Figur 2 Konseptuelt rammeverk for å studere presymptomatisk ALS. Naturhistorien til ALS, som en biologisk enhet, inkluderer et pre-manifest (dvs. klinisk stille) stadium som vanligvis ikke er observerbart bortsett fra når sykdomsrelaterte biomarkøravvik oppdages. Disse biomarkøravvikene, hvis de er til stede, tjener som den første (og eneste) indikasjonen på at sykdomsprosessen har begynt. Det pre-manifesterte stadiet kan etterfølges av et prodromalt stadium som er preget av mild motorisk, kognitiv eller atferdssvikt (henholdsvis MMI, MCI eller MBI); det prodromale stadiet vil mest sannsynlig bli observert hos personer med langsommere utvikling av sykdom. I sin tur gir dette prodromale kliniske stadiet plass til klinisk manifest ALS. Begrepet deretter overgang beskriver overgangen fra pre-manifestet til prodromalstadiet, og begrepet fenokonvertering beskriver overgangen til klinisk manifest ALS. Den skraverte gradienten gjenspeiler det faktum at disse periodene eksisterer langs et kontinuum. Merk at figuren ikke er tegnet i skala, da den relative varigheten av hver periode stort sett er ukjent og kan variere mellom individer.
Prodromal mild motorisk svikt
Klinisk manifest ALS innledes, i det minste hos noen pasienter, av et prodromalt stadium som er preget av uspesifikke symptomer (f.eks. muskelkramper, redusert treningstoleranse), tegn (f.eks. fascikulasjon, isolert tap av ankelreflekser, diffus hyperrefleksi) eller EMG abnormiteter (f.eks. positive skarpe bølger i en enkelt lemmuskel eller thorax paraspinalmuskulatur) i fravær av progressiv muskelsvakhet. Viktigere, for å oppfylle kriteriene for en pro-dermal sykdom, bør disse funnene – som representerer et avvik fra spekteret av sunn fysiologi – være utilstrekkelige til å tillate en erfaren nevrolog å erklære den utvetydige fremveksten av klinisk manifest ALS og bør ikke åpenbart kunne tilskrives til en annen årsak. I analogi med de anerkjente kliniske syndromene til MCI og MBI i andre nevrodegenerative sykdommer, har vi foreslått begrepet mild motorisk svekkelse (MMI) for å beskrive denne prodromale perioden. Det er verdt å merke seg at prodromale manifestasjoner fortsatt anses som 'presymptomatiske' siden de er utilstrekkelige til å tillate en avgjørelse om at klinisk manifest sykdom har oppstått. Vi foreslår begrepet deretter overgang for å beskrive det første utseendet av mild svekkelse og skiftet fra pre-manifestet til prodromalstadiet av den presymptomatiske sykdommen. Begrunnelsen for dette begrepet er mangfoldig: det skiller fremveksten av MMI fra klare kliniske bevis på ALS; fanger den essensielle observasjonen at MMI har en åpenbar fenotype; og legemliggjør forestillingen om at individet går inn i en overgangsfase (f.eks. MMI). Som diskutert neste gang, er dette samme rammeverket også aktuelt for de tidlige endringene i kognisjon/atferd i prodromal FTD og ALS. Tidspunktet for utbruddet av disse prodromale manifestasjonene kan være vanskelig å definere, enten fordi de er lumske eller fordi de observeres post hoc av undersøkeren i stedet for rapportert i sanntid av forsøkspersonen. Som sådan er det operasjonelt ofte bare mulig å erklære at overgangen har skjedd enn å definere når den skjedde.
Fenokonvertering til amyotrofisk lateral sklerose
Fenokonvertering, overgangen mellom presymptomatiske og symptomatiske faser av sykdommen, kan komme fra prodromalstadiet eller, i fravær av prodrom, direkte fra premanifestet tilstand. Operasjonelt sett er fenokonvertering definert av fremveksten av symptomer eller objektive motoriske (kliniske eller EMG) tegn som en utdannet evaluator med rimelighet vil tolke som utvetydige bevis på klinisk manifest ALS. Plutselig innsettende fokal svakhet, som oppstår på bakgrunn av normalitet, kan lett identifiseres som bevis på fenokonvertering, spesielt med påfølgende bekreftelse av motorneurondysfunksjon basert på kliniske og EMG-undersøkelser like etter symptomdebut. I slike tilfeller kan det ikke være noen tilsynelatende prodromal periode med MMI, og tidspunktet for fenokonvertering kan bestemmes pålitelig. Derimot, når ikke-spesifikke symptomer dukker opp gradvis, og kliniske funn eller EMG-funn oppstår over tid, kan bestemmelsen av fenokonvertering være basert på totalen av bevis som er akkumulert til dags dato. Under slike omstendigheter er det ofte bare mulig å erklære at fenokonversjon har funnet sted enn å definere når den skjedde (med tilhørende implikasjoner for bruken av fenokonversjon som en klinisk utprøving tiltet fra usikkerheten som eksisterer når milde motoriske funn er en manifestasjon av noen co- -eksisterende/forvirrende sykdom.
Tabell 1 Nevropsykologisk vurdering for MCI ved presymptomatisk ALS
Kognitive/atferdsmessige manifestasjoner før fenokonvertering til amyotrofisk lateral sklerose
Frontotemporal spektrum dysfunksjon ved amyotrofisk lateral sklerose
Bærere av visse genetiske mutasjoner (f.eks. C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) kan utvikle ALS, FTD eller begge deler. De som fenomener går over til klinisk manifest FTD går sannsynligvis gjennom et pre-manifest stadium så vel som et prodromalt stadium der det er kognisjonsforstyrrelser (inkludert språk) eller atferd som representerer en avvik fra det normale, men som er av utilstrekkelig alvorlighetsgrad til å rettferdiggjøre en diagnose av FTD. Selv om det eksisterer kriterier som beskriver kognitiv og atferdssvikt hos de med ALS (ALSci/ALSbi), 111 150 mangler det for tiden en metode for å karakterisere disse nevropsykologiske egenskapene hos genmutasjonsbærere uten ALS. Med lån fra Alzheimers sykdomslitteratur foreslår vi at begrepet MCI også beskriver de tidlige kognitive endringene som kan gå foran FTD, og understreker at mens disse underskuddene forekommer hyppigst i leder- og språkdomenene, kan andre domener også bli påvirket og bør adresseres gjennom formell testing. I analogi med MCI anbefaler vi begrepet MBI for å gjenspeile fremveksten av atferd (f.eks. apati, disinhibition) som reflekterer en avvik fra det normale, men som ikke garanterer en diagnose av FTD. I begge tilfeller representerer forstyrrelser en klar endring fra tidligere funksjonsnivå. Personer som oppfyller kriteriene for MCI og MBI vil motta begge klassifiseringene. Selv om det er konseptuelt enkelt, er det utfordrende å definere MCI og MBI i sammenheng med presymptomatisk ALS. Her gir vi brede anbefalinger for å gjøre disse vurderingene og for å fastslå fremveksten av MCI eller MBI. Det er verdt å merke seg forskjellen mellom ALSci/ALSbi og MCI/MBI: deres betegnelser gjelder henholdsvis de som har og de som ikke har utviklet klinisk manifest ALS.
Prodromal mild kognitiv svikt
Vårt konseptuelle rammeverk for å karakterisere MCI skiller seg noe fra det som brukes av FTD-fellesskapet, som i stor grad er avhengig av den kliniske vurderingen av en atferdsnevrolog, kombinert med subjektive informantrapporter og resultater av nevropsykologisk testing. I motsetning til dette, i studiet av presymptomatisk ALS, stoler vi på formell objektiv nevropsykologisk vurdering, utført eller overvåket av en kvalifisert nevropsykolog, som det viktigste middelet for å vurdere kognisjon. Denne tilnærmingen er basert på den praktiske betraktningen at ALS-nevrologer kan føle seg mindre komfortable enn kognitive/atferdsmessige nevrologer når de stoler på kliniske vurderinger av MCI. I tillegg, mens subjektive kognitive plager kan manifestere seg i prodromalstadiet, kan slike symptomer også være uspesifikke og av usikker betydning. Dessuten kan subjektive kognitive plager være fraværende til tross for klinisk signifikant kognitiv nedgang på grunn av begrenset bevissthet. Vi har derfor valgt å klassifisere de med kun subjektive kognitive symptomer som "usikre", og de med mangler ved nevropsykologisk testing (hvis de representerer en endring fra premorbid funksjon) eller hvor det oppdages en klinisk meningsfull nedgang i nevropsykologisk testing (selv i fravær av svekkelse) blant de med høy premorbid funksjon, som MCI.
Formell nevropsykologisk vurdering bør inkludere omfattende testing som: (i) vurderer alle viktige kognitive domener (utøvende, språk, hukommelse og visuospatiale); (ii) inkluderer et tilstrekkelig antall tester per domene, avhengig av domenets kompleksitet; og (iii) bruker standardiserte mål med passende alder, utdanning, kjønn og rase/etnisitet-justerte normative data når det er mulig. Vår tilnærming (tabell 1) til en slik vurdering er i samsvar med disse prinsippene og bygger på erfaring fra Pre-Symptomatic Familial ALS (Pre-fALS)-studien.133 Vi anbefaler å inkludere (men ikke bare stole på) en standardisert kort multi-do main vurdering som Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS)136–138 eller lignende batteri139–141 som er følsom for svekkelse i ALS og FTD og som det eksisterer etablerte normer for, har alternative versjoner og publiserte pålitelige endringsindekser for å muliggjøre fortsatt longitudinell vurdering selv etter fenokonvertering til ALS eller FTD. Bevis på at det nåværende nivået av kognitiv funksjon representerer en nedgang fra et tidligere nivå er avgjørende. Dette kan bestemmes basert på hvilken som helst av de tre beregningene. Den første er en demonstrasjon av longitudinell nedgang ved seriell nevropsykologisk vurdering. Dette krever valg av tester som en klinisk meningsfull endring kan defineres for (f.eks. en pålitelig endringsindeks,142 standardisert regresjonsbasert formel143 eller standardavviksindeks144) vurdering av praksiseffekter, som kan maskere nedgang; og gjenkjennelse og kontroll av forstyrrende faktorer. Alternativt kan en nedgang fra et estimat av tidligere kognitiv funksjon, vurdert ved baseline, ved bruk av standardiserte tester (f.eks. North American Adult Reading Test145 eller Test of Premorbid Functioning146,147) eller demografisk-baserte metoder (f.eks. Barona Index148) brukes. Der det er tilgjengelig, kan forskjeller mellom estimert premorbid IQ og ytelse på nevropsykologiske tester undersøkes ved bruk av etablerte prediksjonsligninger. Alternativt kan begge skårene standardiseres med en forskjell på to standardavvik som representerer en klar meningsfull nedgang.149 Til slutt, i fravær av objektive mål for nedgang, kan man stole på bevis på endring basert på andre informasjonskilder (f.eks. deltakerintervju, selv- eller informantrapportert kognitiv nedgang, eller tiltak som CDRVR pluss NACC FTLD). Informasjon fra disse kildene er imidlertid utfordrende å operasjonalisere ettersom tolkning krever klinisk vurdering for å bestemme virkningen av forvirrende faktorer (f.eks. dårlig innsikt i testpersonen, usikker informantpålitelighet), og dette i sin tur er vanskelig å standardisere på tvers av bedømmere og forskning. sentre. Vi foreslår at MCI i sammenheng med ALS-mutasjonsbærere kan defineres basert på bevis på svekkelse med meningsfull nedgang på minst to tester som vurderer to eller flere forskjellige kognitive prosesser, eller et enkelt mål på bokstavflyt på grunn av dets følsomhet for å oppdage kognitiv svikt i ALS150 (fig. 3). De med høy premorbid funksjon kan klassifiseres basert på de samme kriteriene selv i fravær av svekkelse. Prodromal mild atferdssvikt Den viktigste metoden for å vurdere atferd er et intervju med en pålitelig informant (f.eks. ECAS-atferdsintervju,136 Frontal Behavioural Inventory151) Siden slike vurderinger spesifikt undersøker endringer i atferd sammenlignet med et tidligere tidspunkt, er det enklere å dokumentere "endring" enn for erkjennelse. Hvis et intervju ikke er mulig, kan informanten gi informasjon om atferdsendringer ved å bruke et validert selvutfylt skjema (f.eks. Cambridge Behaviour Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Andre støttende metoder for datainnsamling eller informasjonskilder kan brukes, inkludert deltakeres selvrapportering av endringer i atferd, og merker at mangel på innsikt er vanlig. Observatørrapporter om atferd under kliniske/forskningsmøter kan også brukes, og merker det begrensede omfanget og sensitiviteten til slike observasjoner, samt manglende evne til å avgjøre om observert atferd representerer en endring. Atferd av interesse inkluderer apati, desinhibering, tap av sympati/empati, ritualistisk/kompulsiv atferd (utholdenhet) og hyperoralitet, men ikke depresjon og angst.91 Ettersom vurdering av atferdssvikt typisk er avhengig av subjektive mål, kreves det mer vekt på klinisk skjønn (f.eks. for å bestemme ansvaret til en informant eller påvirkning av forvirrende variabler), og dette kan best oppnås gjennom et formelt tverrfaglig konsensusmøte. I mangel av publisert litteratur for å informere om den relative nytten av disse forskjellige tilnærmingene til å samle informasjon om atferdssvikt, foreslår vi å definere MBI basert på bevis på endringer i en eller flere atferd på et standardisert intervju eller et validert selvutfylt spørreskjema, utfylt av en pålitelig informant eller deltakeren (fig. 3).
Cistanche ekstrakt pulver
Skille "mild" fra "usikker"
Ved å anerkjenne MCI og MBI som prodromale tilstander som kanskje ikke alltid utvikler seg til FTD, er det viktig å skille mild svekkelse fra usikre tilfeller. Usikkerhet kan oppstå når: (i) det er uklart om svekkelse representerer en endring fra et tidligere funksjonsnivå (f.eks. kognitiv vurdering ved kun en enkelt kognitiv test (unntatt bokstavflyt) eller (iii) det er uklart om observerte mangler eller atferd kan tilskrives forvirrende faktorer (f.eks. depresjon). For MCI kan det også oppstå usikkerhet når bevis på kognitiv svikt kun hentes fra subjektive og/eller informantrapporter. For MBI kan det oppstå usikkerhet når atferd representerer et "ekstremt" eksempel på en langvarig personlighetsstil eller et enkelt tilfelle av unormal atferd som kan tilskrives et spesifikt sett av omstendigheter. Tilfeller med ingen eller minimale bevis på svekkelse eller nedgang anses som normale.
Andre hensyn
Presymptomatiske biomarkører for amyotrofisk lateral sklerose
Siden presymptomatisk ALS per definisjon er preget av fravær eller mangel på kliniske manifestasjoner (henholdsvis pre-manifest og prodromalstadier), er biomarkører essensielle verktøy for å studere denne fasen av sykdommen. Den første fremveksten av biomarkøravvik, for eksempel, kan tjene til å karakterisere at presymptomatisk sykdom har begynt, og longitudinelle endringer i disse biomarkørene kan tjene som kritisk viktige prediktorer for når den klinisk manifeste sykdommen kan dukke opp. Hos individer med genetisk risiko for ALS har nevrofilamenter dukket opp (så langt) som de mest lovende biomarkørene for forestående fenokonvertering til klinisk manifest ALS, basert på: (i) enkeltheten som nevrotrådene kan måles med i serum/plasma; (ii) teknisk modenhet av tilgjengelige analyser med høy sensitivitet og presymptomatiske endringer i konsentrasjon før fremveksten av kliniske manifestasjoner av sykdommen.155 156 Basert på de tilgjengelige assayene, ser NfL ut til å være overlegen pNfH: Blant genmutasjonsbærere som går videre til klinisk manifest sykdom, er NfL (men ikke alltid pNfH) nivåer forhøyet over en normativ terskel før fenokonvertering.155,156
Figur 3 Beslutningstre for klassifisering av MCI og MBI ved presymptomatisk ALS. En tilnærming for å bestemme tilstedeværelsen av MCI og MBI, basert på resultatene av formell nevropsykologisk testing og et intervju med en pålitelig informant. Dette beslutningstreet understreker behovet for å dokumentere endringer i kognisjon og atferd og inkorporerer en hierarkisk tilnærming til å veie data fra forskjellige kilder. Disse retningslinjene skiller også mild svikt fra tilfeller der det er usikkerhet om kognitiv eller atferdssvikt.
Amyotrofisk lateral skleroseforebyggingsforsøk
En klinisk studie som tester om et eksperimentelt terapeutisk middel forhindrer (eller forsinker) fremveksten av klinisk manifest ALS, kan bruke en endring i biomarkør som det primære resultatmålet. I fravær av validerte surrogatmarkører, må det mest hensiktsmessige primære utfallsmålet være klinisk (f.eks. fenolkonvertering), analysert enten som tid-til-fenokonvertering eller frekvensen av forekomst av fenokonvertering innen en definert periode. Uavhengig av det primære utfallsmålet, på grunn av den generelle lave årlige fenokonverteringsraten selv blant ALS-genmutasjonsbærere, vil det være nødvendig å berike forsøkskohorten. Siden kraften til en studie med fenokonvertering som en sentral komponent i det primære resultatet avhenger av antall hendelser, bør kvalifikasjonskriterier berike individer som mest sannsynlig vil konvertere i løpet av oppfølgingsperioden. Noen kvalifikasjonskriterier å vurdere inkluderer genotype, nevrofilamentkonsentrasjon og alder. Berikelsesstrategier kan selvfølgelig komplisere tolkningen og generaliserbarheten av forsøksresultater til segmenter av befolkningen som ble ekskludert fra forsøket. For eksempel er antakelser om fenokonversjonsrater og det tidsmessige forløpet av økning i serum NfL sannsynligvis forskjellig mellom de med SOD1-mutasjoner assosiert med raskt versus sakte progredierende sykdom.156 Siden sykdomsforebyggende forsøk er utfordrende å implementere, bør adaptive elementer av studiedesign vurderes. Eksempler inkluderer sømløse fase II/III og gruppesekvensielle design som tillater å droppe en behandlingsarm under utprøvingen hvis det sannsynligvis er meningsløst, og revurdering av prøvestørrelse basert på midlertidige data. Slike design krever omfattende planlegging og organisering for å overvinne logistiske og prosedyremessige utfordringer. Gitt utfordringen med å identifisere et tilstrekkelig antall personer med presymptomatisk ALS, spesielt hvis studien har et berikelsesdesign som kun registrerer en undergruppe av denne populasjonen, kan det være nyttig å inkludere informasjon fra naturhistoriske studier for å supplere den randomiserte placebogruppen. ved å bruke en Bayesiansk eller frekventistisk tilnærming, selv om dette ikke er uten sitt eget sett med utfordringer.157–159 Dette kan redusere kravene til prøvestørrelse, men vil kreve nøye dokumenterte naturhistoriske data fra personer som vil oppfylle kvalifikasjonskriteriene for forsøket.127 I tillegg , gir det brede geografiske området som studiedeltakerne sannsynligvis vil bli fordelt et insentiv til å innlemme eksterne vurderinger, i den grad disse kan gjøres strengt. Denne tilnærmingen er spesielt viktig i sammenheng med den nåværende{10}} globale helsekrisen covid. Heldigvis samles serum og plasma enkelt opp i hjemmet gjennom en ekstern flebotomitjeneste, og analytter som NfL er robuste overfor pre-analytiske faktorer som kan bli påvirket av fjerninnsamling.
Genetisk og biomarkørrådgivning
Publiserte anbefalinger for genetisk testing og rådgivning for presymptomatisk ALS er basert på erfaring fra PrefALS-studien.128 I tillegg til personer som allerede er kjent for å bære på en ALS-genmutasjon, registrerer Pre-fALS-studien deltakere i avslørings- og taushetspliktgrupper, basert på deltakerens valg om de vil lære resultater av genetisk testing, med rådgiving før beslutningen som tilbys til de med usikre preferanser. Derimot vil en sykdomsforebyggende prøve nesten helt sikkert bare registrere individer med en bekreftet og avslørt genetisk mutasjon. Rådgivning før avgjørelse under prøvescreening vil hjelpe potensielle deltakere med å bestemme om de skal velge avsløring og fortsette med rådgiving før test. Dette ekstra veiledningstrinnet kan være spesielt viktig gitt potensialet for press (f.eks. fra familiemedlemmer) til å delta i en rettssak. Rådgivning bør omfatte en diskusjon av juridiske hensyn i sammenheng med hvordan genetiske resultater vil bli håndtert i journalen, samt regionale sikkerhetstiltak som kan eksistere for å beskytte slik informasjon. Innenfor USA varierer individuelle staters lover med hensyn til den juridiske beskyttelsen som tilbys, inkludert personvern- og antidiskrimineringslovgivning. I tillegg bør studier utført utenfor USA vurdere de juridiske og etiske normene som er spesifikke for det geografiske området. Innsikt fra genetisk rådgivning kan også informere om beste praksis for offentliggjøring av biomarkørresultater, spesielt hvis biomarkøren brukes til å avgjøre prøvekvalifisering. Å kommunisere risiko basert på biomarkørresultater, slik som plasmanevrotrådnivåer, er gradvis mer kompleks enn å dele genetiske testresultater gitt: (i) den (nåværende) større usikkerheten om de kliniske implikasjonene av disse biomarkørdataene; og (ii) at, i motsetning til genetiske resultater, som stort sett er statiske (et individ enten bærer eller ikke bærer en patogen mutasjon, selv om man erkjenner at en variant av usikker betydning kan "oppgraderes" til patogen etter hvert som mer informasjon dukker opp), biomarkørresultater vil sannsynligvis endre seg over tid. Biomarkørrådgivning kan derfor være nødvendig å gjenta, spesielt når nye resultater dukker opp. I likhet med beste praksis innen genetisk rådgivning, bør samtykke være fullstendig informert og fri for tvang, og det kan hende det må tas opp igjen før avsløring av nye biomarkørdata. Fordelene, ulempene og implikasjonene ved å lære resultatene bør forklares fullstendig og forsterkes skriftlig. Psykososial beredskap til å gjennomgå genetisk testing og motta resultater må vurderes tilstrekkelig, og infrastruktur er nødvendig for å støtte og håndtere den potensielle psykososiale effekten av å lære biomarkørresultater (normale eller unormale).
Tabell 2 Beskyttelse gitt av Genetic Information Nondiscrimination Act, Affordable Care Act og Americans with Disabilities Act i USA
Etiske, juridiske og sosiale hensyn
Vi har tidligere fremhevet viktigheten av en rekke etiske, juridiske og sosiale problemer som oppstår ved å studere en populasjon med genetisk risiko for ALS: evaluering av psykososial beredskap til å gjennomgå genetisk testing; de personlige og familiemessige implikasjonene av å lære genetisk status; de potensielle konsekvensene for sysselsetting, helse og uføreforsikring; viktigheten av et strengt skille mellom forskning og medisinske journaler for å minimere potensialet for diskriminering og en forpliktelse til å kommunisere en diagnose av ALS hvis det oppstår klinisk manifest sykdom, og dermed respektere deltakernes rett til å vite og tillate oppstart av tidlig behandling eller deltakelse i terapeutiske studier.128,129,133 Historisk sett ble individer med forhøyet genetisk risiko for ALS antatt å enten ha eller ikke ha klinisk manifest ALS. Anerkjennelsen av prodromal sykdom (MMI) som et mellomliggende klinisk syndrom byr imidlertid på nye etiske utfordringer – spesifikt hva man skal kommunisere når MMI blir diagnostisert og hvordan man skal formidle denne informasjonen, samtidig som man balanserer individets autonomi og deres behov for å ta optimale helsebeslutninger på den ene siden, med potensial til å utløse stress, angst, depresjon og mulige selvmordstanker på den andre siden. I sammenheng med en forskningsstudie bør det informerte samtykket eksplisitt angi om fremveksten av MMI eller fenokonvertering til ALS vil bli kommunisert. Dessuten, i både forskning og kliniske omgivelser, bør denne kommunikasjonen alltid gjøres i sammenheng med rådgivning som inkluderer en diskusjon av både usikkerheten rundt implikasjonen av en MMI-diagnose og sannsynligheten for fenokonvertering. Anerkjennelsen av MMI som en klinisk enhet og fremveksten av ikke-genetiske biomarkører for presymptomatisk ALS og andre nevrodegenerative lidelser utgjør unike utfordringer som er relevante for potensiell sysselsettings- og forsikringsdiskriminering. Disse risikoene økes der prodromalstatus eller biomarkørresultater er dokumentert i journalen eller kommunisert til studiedeltakere, som med vilje eller utilsiktet kan avsløre denne informasjonen til arbeidsgivere eller forsikringsselskaper. I USA gir føderale lover noe, men utilstrekkelig, beskyttelse (dvs. Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA),130 Americans with Disabilities Act, og Affordable Care Act]. Effektiviteten av beskyttelse mot diskriminering basert på biomarkørstatus avhenger av definisjoner av sykdom og funksjonssvikt (tabell 2) For eksempel gir GINA beskyttelse i sammenheng med genetisk risiko for sykdom, men bare så lenge sykdommen ennå ikke har manifestert seg.131 GINA definerer ikke "sykdomsmanifestasjon", og gir rom for tolkning om ikke-genetiske biomarkørbevis på sykdom eller en prodromal tilstand som MMI. På samme måte forbyr Americans with Disabilities Act diskriminerende ansettelsesavgjørelser basert på funksjonshemming [42 USCA §12112(a)]. Selv om det kan være argumenter for at en prodromal tilstand eller prekliniske markører for nevrodegenerative lidelser bør eksplisitt merkes som en funksjonshemming i henhold til Americans with Disabilities Act, den konservative tilnærmingen vil være å anta at beskyttelsen under Americans with Disabilities Act for øyeblikket ikke gjelder prodromal sykdom eller biomarkørstatus. Til slutt beskytter Affordable Care Act urettferdig forsikringspraksis for helseforsikring basert på "pre-eksisterende forhold", men ikke for livs- og langtidsforsikring. Derfor, hvis livs- eller langtidsforsikringsforsikringsselskaper blir informert om en persons prodromal- eller biomarkørstatus – enten gjennom forespørsler om medisinske journaler eller avsløring av individet – kan de få tillatelse til å bruke informasjonen som grunnlag for å avslå en forsikringssøknad eller for belastning uoverkommelig høye premier. Bruk av taushetsbevis i forskningsstudier kan holde prodromal sykdom, samt genetisk og biomarkørinformasjon utenfor journalen. Det er imidlertid uklart fra et juridisk perspektiv om noen som har fått vite om sin prodromale, genetiske eller biomarkørstatus utelukkende gjennom forskningsdeltakelse som benytter et sertifikat om konfidensialitet, har et krav om å avsløre slik informasjon til en garantist. Den juridiske usikkerheten på dette området gjenspeiles sannsynligvis også utenfor USA. Det er derfor viktig at forskere og klinikere vurderer de potensielle fordelene og risikoene forbundet med avsløring og etablerer praksis som gjelder konsekvent innenfor en studie eller klinisk setting. I tillegg er de potensielle diskriminerende risikoene en kritisk komponent i genetisk testing og biomarkørtesting og bør diskuteres før testing tilbys. Ettersom forskningsfremskritt forbedrer vår evne til å identifisere de som er i fare for åpenbar sykdom før fremveksten av klinisk manifest sykdom, vil forskere og klinikere møte et økende antall etiske utfordringer i sammenheng med samtykkeprosedyrer, dokumentere resultater i forskning og medisinske journaler, og avsløre. resultater til enkeltpersoner. Ytterligere arbeid er nødvendig for å inkludere, i prosessen med informert samtykke, en diskusjon om de potensielle sosiale og juridiske konsekvensene i forkant av testing. I tillegg er det nødvendig med forskning og utdanning for å forberede klinikere og forskere på hvordan de kan avsløre resultater og kommunisere risiko til pasienter og forskningsdeltakere.132
Konklusjon
Veien til ALS-forebygging begynte med den grundige studien av presymptomatisk sykdom hos individer med genetisk risiko for ALS.107,128,129,133,155,156 Den nye naturhistorien og biomarkørdata har vært avgjørende for utformingen og implementeringen av den første presymptomatiske ALS-studien.134 Fokus for denne studien på asymptomatiske bærere av svært penetrerende SOD1-mutasjoner assosiert med raskt progredierende sykdom skyldes to nøkkelfaktorer. For det første er fenokonvertering til klinisk manifest ALS vanligvis brå, og vi har observert det største antallet fenokonverteringshendelser i denne undergruppen av Pre-fALS-kohorten. For det andre er forståelsen av det tidsmessige forløpet av blodbaserte NfL-nivåer under den presymptomatiske fasen av sykdommen, og den prediktive verdien av en økning i NfL for forestående fenokonvertering, mest avansert i denne undergruppen. I tillegg er intratekalt administrert SOD1-antisense-oligonukleotid klart for undersøkelse i denne populasjonen gitt nye bevis for dets sikkerhet og potensielle effekt i den symptomatiske SOD1-populasjonen.135 I tillegg til å fremme forståelsen av presymptomatisk ALS og fenokonvertering blant denne undergruppen av SOD1 mutasjonsbærere, har vi også belyst det presymptomatiske stadiet av sykdommen blant andre mutasjonsbærere. Spesielt observerte vi tilstedeværelsen av en prodromal periode med mild motorisk, kognitiv eller atferdssvikt som går foran fenokonvertering til klinisk manifest sykdom. Mens den mer gradvise utviklingen av sykdommen i disse populasjonene utgjør utfordringer for operasjonell definering av konverteringen, er anerkjennelse av dette prodromalstadiet avgjørende for å forme og foredle vår tenkning om hvordan presymptomatisk sykdom utvikler seg til klinisk manifest sykdom – noe som, viktigst av alt, vil informere fremtidig tidlig terapeutisk intervensjon (og sykdomsforebygging). Mens studiet av genmutasjonsbærere gir den mest nærliggende muligheten til å potensielt forhindre den kliniske utbruddet av genetisk ALS, er det langsiktige målet å forhindre alle former for ALS. For å styrke studiet av presymptomatisk sykdom i populasjoner med risiko for å utvikle sporadisk ALS, må vi imidlertid først identifisere ikke-genetiske risikofaktorer og utvide repertoaret av tilgjengelige biomarkører. Selv om studiet av nevrofilamenter i mutasjonsbærere har gitt et første glimt av pre-asymptomatisk ALS og sannsynligvis vil være informativ for den ikke-genetiske formen av sykdommen, vil ytterligere biomarkørfunn, inkludert de som reflekterer underliggende TDP-43-patologi eller markører som reflekterer bredere kompenserende mekanismer, vil være nøkkelen. Dessuten kan oppdagelsen av prodromale kliniske markører som forutsier fremtidig fremvekst av klinisk ALS, i likhet med fremskritt gjort i Parkinsons sykdom, være transformativt for å lette studiet av presymptomatisk sporadisk ALS og forebygging av dens kliniske utbrudd. Utfordringene fremover er betydelige. Vi kan imidlertid gå en vei videre ved å bygge videre på det vi har lært gjennom studiet av andre nevrodegenerative sykdommer, så vel som studiet av individer med genetisk risiko for ALS. Dette tror vi er veikartet til tidlig intervensjon for – kanskje til og med forebygging av – alle former for ALS.
