Prime-boost, dobbeltdose influensavaksineimmunitet i KOLS: En pilotobservasjonsstudie

Abstrakt

Bakgrunn

KOLS-pasienter er mer utsatt for virale luftveisinfeksjoner og deres følgetilstander og har i seg selv svakere immunrespons på vaksinasjoner mot influensa og andre patogener. Primeboost, dobbeltdose-immunisering har blitt foreslått som en generell strategi for å overvinne svak humoral respons på vaksiner, slik som sesonginfluensavaksinasjon, i mottakelige populasjoner med svak immunitet. Imidlertid har denne strategien, som også kan gi grunnleggende innsikt i naturen til svekket immunitet, ikke blitt formelt studert i KOLS.

Et normalt immunsystem kan effektivt beskytte kroppen mot sykdom, så KOLS-pasienter må opprettholde tilstrekkelig immunitet. Noen studier har vist at endringer i lungefunksjon hos pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom fører til en nedgang i lungevevsmetabolismen, noe som resulterer i et stort antall frie radikaler og oksidativt stress, som forårsaker forstyrrelser og degenerasjon av immunsystemet, noe som resulterer i en nedgang i immunfunksjonen.

Men la oss ikke glemme at immunsystemet kan forbedre immuniteten på en rekke måter. For eksempel kan moderat trening forbedre kroppens immunfunksjon, et fornuftig kosthold og hvile kan forbedre kroppens motstand, sikre tilstrekkelig søvntid kan også bidra til å styrke kroppens immunitet og så videre.

I tillegg er det flere mulige behandlinger som personer med KOLS kan holde immuniteten i god form. For eksempel kan inhalerte bronkodilatatorer og inhalerte steroider redusere betennelse og forbedre lungefunksjonen, og dermed forbedre immuniteten til pasienter; når det gjelder smitteforebygging, er tidlig vaksinasjon og personlig hygiene også svært viktig.

Kort sagt, forholdet mellom KOLS og immunitet er uadskillelig. Bare gjennom aktiv og effektiv behandling og livsstilsforbedring kan vi effektivt forbedre pasientenes immunitet, redusere den negative fysiske og psykologiske påvirkningen av KOLS på mennesker, og tillate oss å leve et sunnere liv. Fra dette synspunktet må vi forbedre immuniteten vår. Cistanche kan forbedre immuniteten betydelig, fordi Cistanche er rik på en rekke antioksidantstoffer, som vitamin C, vitamin C, karotenoider, etc. Disse ingrediensene kan rense frie radikaler og redusere oksidativt stress. Stimulere og forbedre motstanden til immunsystemet.

Klikk cistanche tubulosa fordeler

Metoder

Vi gjennomførte en åpen studie av sesonginfluensavaksinasjon hos 33 vaksineerfarne KOLS-pasienter rekruttert fra etablerte kohorter (gjennomsnittsalder 70 (95 prosent KI 66,9–73,2) år; gjennomsnittlig tvungen ekspirasjonsvolum i 1 s/tvungen vitalkapasitetsforhold 53,4 prosent (95 prosent KI 48,0–58,8 prosent )). Pasientene mottok to sekvensielle standarddoser av 2018-kvadrivalent influensavaksine (15 ug hemagglutinin per stamme) i en prime-boost-plan med 28 dagers mellomrom. Vi målte stammespesifikke antistofftitere, et akseptert surrogat med sannsynlig effekt, og induksjon av stammespesifikke B-celleresponser etter prime- og boost-immuniseringene.

Resultater

Mens priming-immunisering induserte den forventede økningen i stammespesifikke antistofftitere, var en andre boosterdose slående ineffektiv til å øke antistofftitere ytterligere. Tilsvarende induserte priming immunisering stammespesifikke B-celler, men en andre boosterdose forbedret ikke B-celleresponsen ytterligere. Dårlige antistoffresponser var assosiert med mannlig kjønn og kumulativ sigaretteksponering.

Konklusjoner

Prime-boost, dobbeltdose-immunisering forbedrer ikke influensavaksine-immunogenisiteten ytterligere hos tidligere vaksinerte KOLS-pasienter. Disse funnene understreker behovet for å utforme mer effektive vaksinestrategier for KOLS-pasienter mot influensa.

Introduksjon

Prime-boost, dobbeltdose-vaksinasjon anses generelt som en effektiv strategi for å gi beskyttende immunitet i mottakelige populasjoner, spesielt eldre og de med disponerende komorbiditeter som kronisk lungesykdom, der vaksiner er mindre effektive [1]. Imidlertid er det fortsatt undervurdert at KOLS-pasienter er mer utsatt for luftveisvirus i seg selv, og har iboende svakere immunrespons på vaksinasjoner mot influensa og andre patogener [2] enn sine jevnaldrende; akselerert "immunaldring/alderlighet" kan bidra til dette fenomenet [3]. Dette kan spesielt disponere KOLS-pasienter for akutte influensainfeksjoner, påfølgende bakteriell lungebetennelse og livstruende tromboemboliske hendelser i året etter bedring [4, 5].

Hos eldre kan immunosenescensen som svekker immuniteten mot influensavaksinasjon delvis overvinnes med høyere doser og adjuvante vaksiner [6, 7]. Tilsvarende kan homologe prime-boost-vaksinasjonsprotokoller, der andre doser av samme vaksine skilles med 3–4 uker, styrke humorale immunresponser [1, 8, 9]. Mye mindre er forstått om vaksineresponser ved KOLS [10, 11]. Antistofftiter brukes konvensjonelt som et surrogatendepunkt i inaktiverte influensavaksinestudier [12], spesielt fordi humoral snarere enn cellulær immunitet fremkalles for det meste av denne teknologien [13, 14]. Av disse antistoffene er de mot hemagglutinin (HA) oftest brukt etter konvensjon for å måle respons, selv om de mot neuraminidase også kan gi beskyttelse [15, 16].

Vi har tidligere rapportert at humoral immunitet og serokonversjonsrater ble markert svekket hos KOLS-pasienter til 2010 trivalent inaktivert influensavaksine mot pandemien (H1N1) 2009-stammen (A/California/7/2009), en H3N2-stamme (A/Perth/16) /2009) og en B-stamme (B/Brisbane/60/2008) [11]. Slike inaktiverte vaksiner fremkaller effektivt humorale antistoffresponser, men klarer vanligvis ikke å fremkalle effektiv CD8 pluss T-celle-immunitet. En nylig Cochrane Review identifiserte bare én dobbeltblindet randomisert kontrollert studie på dobling av vaksinedose ved KOLS [17]. I den studien, som ble utført i en overveiende vaksine-naiv populasjon, ble en trivalent vaksine brukt ved dobbel standarddose funnet å være 76 prosent effektiv for å forhindre influensainfeksjoner [18]. Effektiviteten av høyere doser, prime-boost-immuniseringer hos vaksineerfarne KOLS-pasienter som får årlige anbefalte vaksinasjoner, er imidlertid ikke rapportert.

I 2018 ble de australske KOLS-retningslinjene [19] endret for å anbefale dobling av influensavaksinasjonsdose hos KOLS-pasienter. Denne endringen i retningslinjene gjorde oss i stand til å studere effektiviteten av å doble standarddosen av influensavaksine ved bruk av en prime-boost-immuniseringsplan hos KOLS-pasienter i Melbourne og Brisbane som allerede var screenet og registrert i det pågående Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC) -finansierte kohortstudier om vaksineimmunitet. Vi vurderte antistofftitere og stammespesifikke B-celleresponser. I motsetning til tidligere rapporter, observerte vi en slående mangel på effektivitet av denne immuniseringsprotokollen for ytterligere å øke antistofftitrene hos de fleste KOLS-pasienter. Vår studie antyder at prime-boost-strategien neppe vil være effektiv, noe som reduserer mot å gjennomføre større randomiserte studier på denne strategien, og understreker behovet for å spesifikt studere vaksineeffektivitet ved KOLS for å utvikle mer effektive strategier.

Metoder

Studiepopulasjon

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 år med en gjeldende klinisk diagnose mild til svært alvorlig KOLS, og post-bronkodilatator tvungen ekspiratorisk volum på 1 s (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 grader, overfølsomhet for eggproteiner og bruk av oral prednisolon eller tilsvarende ⩾10 mg·dag−1, eller bruk av annen immunsuppressiv terapi. Pasientkarakteristika er vist i tabell 1. Pasientene ble også spurt om de noen gang har hatt legediagnostisert astma, og en andel av pasientene var derfor sannsynlig å ha overlapping mellom KOLS og astma, noe som er svært vanlig i samfunnet generelt.

Studere design

Rekruttering skjedde før influensasesongen på den sørlige halvkule, og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver enkelt person før oppstart. Detaljert klinisk vurdering, blodinnsamling og spirometri ble utført på dag 0, før intramuskulær administrering av en enkeltdose av standard 2018 inaktivert, kvadrivalent, split-virion influensavaksine (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Paris, Frankrike) (immunisering) protokoll og prøvesamling vist i tilleggsfigur S1). 2018-vaksinen besto av 15 ug HA hver av A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm{10}}lignende virus, A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-lignende virus, B /Phuket/3073/2013-likt virus og B/Brisbane/60/2008-likt virus. Deltakerne kom tilbake på dag 28 etter vaksine for et nytt besøk, hvor blodprøver ble tatt før administrering av en andre vaksinedose. De første pasientdataene ble samlet inn 9. april 2018 og den siste prøven ble samlet inn 29. august 2018.

Deltakerne deltok på ytterligere to klinikkbesøk på dag 56 og 84 for å gi blodprøver. Blodprøver ble behandlet på innsamlingsdagen; perifere blod mononukleære celler (PBMCs) og sera ble lagret ved -80 grader.

Årlig vaksinasjon mot influensa, som er subsidiert og allment tilgjengelig, anbefales for alle KOLS-pasienter i Australia, men ikke påbudt. Som en oversikt, omfattet de kvadrivalente vaksinene som var tilgjengelige før vår studie i 2016 A/California/7/2009 (H1N1)-lignende virus, A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-lignende virus (H3N2 er generelt det den mest alvorlige formen for influensa A), B/Brisbane/60/2008-lignende virus og B/Phuket/3073/2013-lignende virus, og omfattet i 2017 A/California/7/2009 (H1N1) -som et virus, B/Brisbane/60/2008-lignende virus, B/Phuket/3073/2013-lignende virus og A/Michigan/45/2015 (H1N1)-lignende virus.

Denne studien ble utført av Declaration of Helsinki-prinsippene og NHMRC Code of Practice og er registrert ved Australian New Zealand Clinical Trials Registry med identifikasjonsnummer ACTRN12620000954921. Etisk godkjenning ble gitt av den lokale etiske komiteen for hvert nettsted: University of Queensland Human Ethics Research Office (klareringsnummer: 2011000502), Metro South Health Human Research Committee (HREC/09/QPAH/297) og Royal Melbourne Hospital/Melbourne Health (HREC MH 2019:086).

Immunogenisitet

Hemagglutinasjonshemmingsanalyse (HIA) ble utført på reseptor-ødeleggende enzymbehandlede sera, mot komponenter av hver vaksinestamme ved bruk av mikrotiterteknikker ved World Health Organization Collaborating Center for Reference and Research on Influenza (Victorian Infectious Disease Reference Laboratory, Melbourne, Australia) [20]. Kort fortalt ble seriedobbelt fortynninger i PBS (1:10 til 1:1280) inkubert med 4 hemagglutinerende enheter av det vaksinestammespesifikke influensaantigenet og 1 prosent kalkunerytrocytter (H1N1 og B-stammer) eller 1 prosent marsvinerytrocytter i tilstedeværelsen av oseltamivir (H3N2). Stammespesifikke HA-antistofftitere ble beregnet som den resiproke av den høyeste fortynningen av sera som hemmet hemagglutinasjon. Titre under deteksjonsgrensene (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Stammespesifikk B-cellerespons

PBMC-er ble isolert ved bruk av tetthetsgradientsentrifugering og lagret ved -80 grader inntil nødvendig. For å bestemme mengden og fenotypen av B-celler som ble fremkalt, ble influensaspesifikke B-celler identifisert ved bruk av rekombinante HA-prober og vurdert ved flowcytometri som beskrevet andre steder [20]. Prober ble utviklet for to 2018 influensavaksinestammer fra den sørlige halvkule: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm{10}}lignende virus og B/Phuket/3073/2013-lignende virus. På grunn av mangel på tilgjengelighet av sonder for A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-lignende virus og B/Brisbane/60/2008-lignende virusstammer, B-celledata for disse stammer ble ikke vurdert. For å fenotype stamme-spesifikke minne B-celler, ble CD19 pluss IgD-B-celler identifisert med rekombinante HA-prober, og CD27 og CD21 overflatemarkørekspresjon bestemt ved flowcytometri for å skille mellom klassiske minne B-celler (CD27 pluss CD21 pluss ), aktiverte minne B-celler (CD27 pluss CD21−), naive B-celler (CD27−CD21 pluss ) og atypiske minne B-celler (CD27−CD21−, også referert til som "anergiske" eller "utmattede") populasjoner. Gatestrategien og antistoffene som brukes er beskrevet i henholdsvis tilleggsfigur S3 og tilleggstabell S1. Vi har tidligere observert i vår KOLS-kohort at inaktiverte vaksiner ikke fremkaller CD8 T-celleresponser, så disse ble ikke målt i denne studien.

Statistisk analyse

41 deltakere ble rekruttert. Syv deltakere ga ikke blodprøver for alle 4 dagene, og én ga ikke fullstendig demografisk informasjon og ble ekskludert fra statistisk analyse. For de resterende 33 studiedeltakerne ble beskrivende statistikk beregnet separat for hver vaksinestamme. Antistoff HIA-titere ble oppsummert som geometriske gjennomsnittstitre med 95 prosent konfidensintervall. Antistofftitere ble log-transformert og signifikante forskjeller for hvert tidspunkt sammenlignet med grunnlinjen bestemt ved gjentatte målinger ANOVA. Endringer i gjennomsnittlige prosenter og fenotype av stammespesifikke B-celler ble vurdert med Wilcoxons matchet-par signerte rang-test. Korrelasjoner mellom dag 28 HIA-titer og kliniske karakteristika, og dag 28 HIA-titer og stammespesifikke B-celler og titer, ble vurdert ved å bruke Spearmans korrelasjonskoeffisient (rs) for ikke-Gaussiske fordelinger. Med evnen til å serokonvertere som avhengig variabel, ble generaliserte lineære modeller (GLM) brukt for å identifisere faktorer uavhengig assosiert med antistoffrespons og eventuelle interaksjoner mellom slike faktorer. Beskrivende statistiske analyser ble beregnet med Prism versjon 8.4.2 (464) (GraphPad, San Diego, CA, USA). GLM og kliniske korrelasjoner ble beregnet ved å bruke R versjon 3.5.2 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østerrike). En p-verdi på<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Resultater

Studiedeltakere

Karakteristika for de 33 studiedeltakerne er beskrevet i tabell 1. De fleste var i alderen 60- og 70-årene og hadde moderat til alvorlig KOLS (gjennomsnittlig FEV1 52,8 prosent (95 prosent KI 45,8–59,8 prosent) spådd) . 66 prosent av deltakerne var menn og litt over 30 prosent var nåværende røykere. De fleste deltakerne hadde blitt vaksinert i løpet av de siste 2 årene; bare fire deltakere var influensavaksine-naive (tabell 1).

En andre vaksinasjonsdose på dag 28 forbedrer ikke stammespesifikke antistofftitere

Vaksinasjon med 2018-sesongens kvadrivalente influensavaksine (15 ug HA per stamme) resulterte i den forutsigbare økningen i gjennomsnittlige serumtitre av A/H1N1-spesifikke antistoffer på dag 28 (figur 1), selv om serokonversjonsratene var<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Lignende responsmønstre ble observert med de andre vaksinestammene (A/H3N2, B/Phuket og B/Brisbane): den andre vaksinedosen på dag 28 induserte ingen ytterligere økning i gjennomsnittlige antistofftitere på dag 56 eller dag 84 og gjorde ikke forhindre en nedgang i gjennomsnittlige antistofftitere på dag 84 (figur 1). GLM-analyse indikerte at kvinner hadde større sannsynlighet for å serokonvertere enn menn, selv om dette bare var signifikant for A/H1N1-stammen (p=0.0278) (tabell 2). Trinnvis GLM-analyse ved bruk av gjeldende røykestatus, pakkeår og FEV1/FVC-forhold indikerte at pakkeår hadde større innflytelse på evnen til å serokonvertere enn nåværende røykestatus eller FEV1/FVC-forhold. Den negative assosiasjonen mellom pakkeår og serokonversjon var statistisk signifikant for A/H1N1-stammen i univariat analyse (p=0.049); den var imidlertid ikke signifikant når den ble justert for gjeldende røykestatus og FEV1/FVC-forhold (tabell 2). Ytterligere detaljer om serokonverteringsrater for hver stamme er gitt i tilleggstabell S2.

En andre vaksinasjonsdose på dag 28 forbedrer ikke induksjonen av stammespesifikke B-celler og endrer ikke fenotypen til sirkulerende B-celler

Vi spurte deretter om en andre sekvensiell vaksinasjon endret induksjonen av vaksinestammespesifikke B-celler. Dette innebar bruk av validerte prober som gjenkjenner type A (A/H1N1) og type B (B/Phuket) antigener [21–23]. Vaksinasjon førte til en økning i både A/H1N1- og B/Phuket-spesifikke B-celler på dag 28 (figur 2). En andre vaksinasjon på dag 28 induserte imidlertid ingen ytterligere B/Phuket-spesifikke B-celler og var ikke i stand til å opprettholde de A/H1N1-spesifikke B-cellene indusert av den første vaksinasjonen (figur 2). Det var sterke assosiasjoner mellom spesifikke antistofftitere, og proporsjonene av A/H1N1-spesifikke B-celler og B/Phuket-spesifikke B-celler er vist i tilleggsfigur S4.

Tilsvarende, mens førstevaksinasjon på dag 0 induserte en økning i aktiverte minne-B-celler og en samtidig reduksjon i prosentandelen av A/H1N1-spesifikke klassiske minne-B-celler på dag 28, en andre vaksinasjon på dag 28 induserte ingen ytterligere effekter på prosentandelen av noen av populasjonene på dag 56 (figur 3). Vaksinasjon hadde minimale effekter på de relativt lave prosentene av naive og atypiske minne B-cellepopulasjoner (tilleggsfigur S5).

Diskusjon

I denne studien evaluerte vi resultatet av å levere dobbel dose av sesongmessig influensavaksine til KOLS-pasienter ved å bruke en prime-boost-immuniseringsplan for å avgjøre om dette kan øke immunogenisiteten. Priming immunisering induserte en betydelig økning i stammespesifikke antistofftitere på tvers av alle fire vaksinestammer. Imidlertid avslører resultatene våre en slående mangel på effektivitet av den andre "boost"-armen til denne strategien, som ikke var i stand til å øke antistofftitere eller B-celleresponser ytterligere. Disse resultatene står i markant kontrast til en tidligere rapport hos influensavaksine-naive KOLS-pasienter; den studien brukte imidlertid ikke en prime-boost-vaksinasjonsplan [18].

Til tross for svikt i forsterkningen for å øke immuniteten, er det viktig å merke seg at vi, i likhet med andre, observerte en positiv humoral respons på priming-vaksinasjonen hos mange pasienter. Gitt KOLS-pasienters mottakelighet for influensa, lungebetennelse etter infeksjon og dens følgetilstander, støtter resultatene våre fortsatt bruk av influensavaksinasjon i denne populasjonen. Studien vår ble ikke designet for å forstå om en prime-boost, dobbeldosestrategi forhindrer influensainfeksjon, da slike studier krever svært store kohorter av tusenvis av pasienter over en lengre periode.

I vår studie observerte vi at flertallet av pasientene hadde en viss økning i antistofftiter og opptil 36 prosent nådde den 4-dobling som konvensjonelt anses som serokonversjon. Merk at flere av antigenene til stede i 2018-vaksinen også var til stede i 2016- og 2017-vaksinene (som beskrevet tidligere), og dette kan ha påvirket 2018-responsen på disse antigenene, f.eks. ved å gi en høyere baseline og derfor en mindre endring i titer. Disse antistoffresponsene ble speilet av økninger i vaksinestammespesifikke B-celler. Immunologisk er det kjent at inaktiverte influensavaksiner aktiverer både B-celler og T-follikulære hjelpeceller (TFH) for å indusere antistoff-utskillende celler og øke serumantistofftitere [21].

KOUTSAKOS et al. [21] studie i en generell populasjon av friske voksne viste at inaktiverte influensavaksinasjoner induserer tre hoved B-celleresponser som omfatter en forbigående CXCR5−CXCR3 pluss antistoffutskillende B-cellepopulasjon, CD21hiCD27 pluss minne B-celler og CD21loCD27 pluss B-celler . Aktivering av sirkulerende TFH-celler ble vist å korrelere med utviklingen av både CD21lo og CD21hi minne B-celler [21]. I vår studie, mens trenden ikke var markert eller statistisk signifikant, viste mange pasienter en liten reduksjon i antistofftiter etter boosten. Tidligere studier har observert en negativ korrelasjon mellom tidligere antistoffnivåer og påfølgende B-celleresponser. Hvorvidt gjentatt immunisering mot samme epitop fører til klinisk viktige reduksjoner i humoral immunitet, og i så fall hvilken(e) mekanisme(r) som kan forårsake dette, er områder av aktuelle kontroverser.

For bedre å forstå korrelatene til dårlige humorale responser, analyserte vi flere potensielle determinater ved å bruke en GLM statistisk tilnærming. Hannene serokonverterte mindre lett i forhold til hunnene. Interessant nok var dagens røyking ikke uavhengig assosiert med serokonversjon, selv om den samlede pakkeårshistorien var negativt korrelert. Aktiv røyking, eller til og med eksponering for passiv sigarettrøyk, har gjentatte ganger vist seg å øke mottakelighet for influensa og andre virus, og dette antas å reflektere slimhinneimmunundertrykkelse. Det er imidlertid sannsynlig at lang eksponering for røyk gjenspeilet i pakkeårshistorien skader immunsystemet i den grad at aktiv røyking ikke lenger fremstår som en risikofaktor [24]. Alder, en veletablert determinant for svake vaksineresponser, var ikke signifikant assosiert med serokonversjon, mest sannsynlig fordi alle våre pasienter var eldre og i et smalt aldersområde. Det er kjent at TFH-celleresponser er nødvendige for å konsolidere høyaffinitetsantistoffproduksjon og at disse avtar med alderen [25], selv om det ikke er kjent om KOLS spesifikt svekker dette rommet.

Vår studie har flere begrensninger. Nøkkelen blant disse er at vår studie, av etiske årsaker, var begrenset til et åpent design og at det ikke er mulig å måle faktisk beskyttelse mot influensainfeksjon for studier av denne størrelsen og varigheten. Beskyttelsesstudier krever svært store kohorter med tusenvis av fag og lang varighet. Vi målte ikke antistoffer ved luftveisslimhinneoverflatene, og vi kunne heller ikke vurdere den anatomiske fordelingen av minneceller som i post-mortem-studier har vist en forkjærlighet for å omfordele fra blod til lungevev. Selv om det kan tenkes at KOLS-pasienter kan vise gunstige endringer i antistofftitere i disse avdelingene, men ikke i sirkulasjonen, virker dette usannsynlig. Selv hos friske mennesker gir inaktiverte influensavaksiner relativt svake og vanligvis forbigående økninger i slimhinneantistoffer [26].

Alle pasientene i vår studie møtte Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) kriterier for diagnostisering av KOLS; Imidlertid rapporterte en andel av pasientene en tidligere diagnose av astma, som har en høy populasjonsprevalens i Australia, og noen hadde sannsynligvis i det minste noen trekk ved astma-KOLS-overlapping, vanlig i "virkelige" kohorter. Vår studie var ikke tilstrekkelig kraftfull til å avgjøre om responsen på dobbeltdose-influensavaksinen var forskjellig hos pasienter med ren KOLS sammenlignet med de med både KOLS og astma. Dette er en begrensning av vår studie og krever videre undersøkelse i større studier. Det er imidlertid bemerkelsesverdig at vår nylige mye større studie av enkeltdose-influensavaksinasjon fant at verken KOLS eller astma var assosiert med serokonversjon og serobeskyttelse [27].

Vi vil også eksplisitt si at resultatene våre ikke kan generaliseres til adenoviral- eller RNA-vaksineteknologier som brukes mot alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2. Inaktiverte influensavaksiner gir for eksempel ingen eller ubetydelig antivirale T-celleresponser.

Til tross for disse begrensningene, viser vår studie at en prime-boost, dobbel dose immuniseringsplan ikke er effektiv for å øke humoral immunitet ved KOLS. Gitt at KOLS-pasienter er en stor og svært sårbar populasjon, viser studiene våre behovet for å spesifikt studere denne populasjonen og, enda viktigere, å utvikle mye mer effektive influensavaksineringsstrategier i denne gruppen.

Herkomst: Innsendt artikkel, fagfellevurdert.

Denne studien er registrert ved Australian New Zealand Clinical Trials Registry med identifikasjonsnummer ACTRN12620000954921. Individuelle deltakerdata som ligger til grunn for resultatene rapportert i denne artikkelen, etter avidentifikasjon (tekst, tabeller, figurer og vedlegg), og studieprotokollen, statistisk analyseplan og analytisk kode vil være tilgjengelig fra 3 måneder og slutter 5 år etter artikkelen publisering, til forskere som gir et metodisk forsvarlig forslag, for å nå målene i det godkjente forslaget. Forslag skal rettes til Gary Anderson (gpa@unimelb.edu.au). For å få tilgang må dataanmodere signere en datatilgangsavtale.

Forfatterbidrag: Alle forfattere oppfylte International Committee of Medical Journal Editors kriterier for forfatterskap. Nærmere bestemt har de alle: gitt betydelige bidrag til forestillingen eller utformingen av verket; eller innhenting, analyse eller tolkning av data for arbeidet; utarbeidet verket eller revidert det kritisk for viktig intellektuelt innhold; og ga sin endelige godkjenning av versjonen som skal publiseres; og godtar å være ansvarlig for alle aspekter av arbeidet for å sikre at spørsmål knyttet til nøyaktigheten eller integriteten til noen del av arbeidet blir undersøkt og løst på riktig måte.

Interessekonflikt:

Alle forfattere erklærer ingen interessekonflikt.

Støtteerklæring:

Studien ble finansiert av National Health and Medical Research Council of Australia (stipendnummer APP1081433). Finansieringsinformasjon for denne artikkelen er deponert hos Crossref Funder Registry.

Referanser

1 Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2-vaksiner: statusrapport. Immunitet 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Hsu A, Starkey MR, Hanish I, et al. Målretting mot PI3K-p110 undertrykker influensavirusinfeksjon ved kronisk obstruktiv lungesykdom. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W, et al. Unormal lungealdring ved kronisk obstruktiv lungesykdom og idiopatisk lungefibrose. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P, et al. Sesongmessig influensavaksinasjon hos pasienter med KOLS: en systematisk litteraturgjennomgang. BMC Pulm Med 2017; 17:79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Influensavaksinasjon for pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom: forståelse av immunogenisitet, effekt og effektivitet. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E, et al. Høydose trivalent influensavaksine sammenlignet med standarddosevaksine hos eldre voksne: sikkerhet, immunogenisitet og relativ effekt i sesongen 2009–2010. Vaksine 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Sammenlignende effektivitet av høydose versus standarddose influensavaksiner hos innbyggere i USA i alderen 65 år og eldre fra 2012 til 2013 ved bruk av Medicare-data: en retrospektiv kohortanalyse. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. En mRNA-vaksine mot SARS-CoV-2 – foreløpig rapport. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931.

9 Lin JT, Zhang JS, Su N, et al. Sikkerhet og immunogenisitet fra en fase I-studie av inaktivert koronavirusvaksine med alvorlig akutt respiratorisk syndrom. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK, et al. Immunitet mot influensa hos eldre voksne med kronisk obstruktiv lungesykdom. J Infect Dis 2004; 190: 11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V, et al. Kliniske faktorer assosiert med den humorale immunresponsen på influensavaksinasjon ved kronisk obstruktiv lungesykdom. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 US Food and Drug Administration. Veiledning for industrien. Kliniske data er nødvendig for å støtte lisenser for pandemiske influensavaksiner. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Dato sist tilgang: 21. august 2022.

13 Potter C, Oxford J. Determinanter for immunitet mot influensainfeksjon hos mennesker. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. Immunologisk vurdering av influensavaksiner og immunkorrelater av beskyttelse. Expert Rev Vaccines 2013; 12: 519–536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH, et al. Luftveis glatte muskeldynamikk: en vanlig bane for luftveisobstruksjon ved astma. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com