Beskyttende egenskaper ved GLP-1 og assosierte peptidhormoner ved nevrodegenerative lidelser, del 3

12|KLINISKE FORSØK PÅ ALZHEIMERS SYKDOM OG PARKINSONS SYKDOMSPASIENTER

Siden det finnes flere GLP-1-reseptoragonister på markedet for å behandle diabetes mellitus type 2, er det relativt enkelt å teste disse legemidlene i klinikken hos pasienter med Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.

Diabetes er en kronisk Krankheit, som er negativ på grunn av usikkerhet. Viele Menschen wissen jedoch nicht, dass Diabetes auch unser Gedächtnis beeintrachtigen kann. Untersuchungen zufolge leiden Menschen mit Diabetes häufig unter Symptomen von Gedächtnisverlust.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass Diabetes für den Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Im Gegenteil: Wenn wir rechtzeitig geeignete Vorsorgemaßnahmen ergreifen, wird Diabetes nicht zu einem gedächtnisbeschränkenden Hindernis. Beispielsweise kan die Aufrechterhaltung eines guten Blutzuckerspiegels dazu beitragen, den Gedächtnisverlust zu verlangsamen. Gleichzeitig können wir auch unsere Gehirnfunksjon protect, indem wir einen gesunden Lebensstil und Essgewohnheiten praktizieren und beibehalten.

Es ist wichtig, dass wir uns daran erinnern, dass wir, selbst wenn bei uns Diabetes diagnostiziert wird, unser Selbstvertrauen und unseren Lebensmut nicht verlieren sollten. Wir können immer noch Veränderungen vornehmen, um unseren Körper und unser Gehirn gesund zu halten. Gehen wir also mit einer positive Einstellung an Diabetes heran, übernehmen wir die Kontrolle über unsere Gesundheit und führen wir weiterhin ein gesundes, glückliches und erfülltes Leben. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kan das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhungum des der Accholinsspiegelfaktor. Diese Substanzen sind für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig . Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt were may, that das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhälts, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

Klikk på Know for å forbedre korttidshukommelsen

Basert på de oppmuntrende resultatene fra prekliniske studier, har kliniske studier blitt utført eller er på vei for å undersøke de nevroprotektive effektene av exendin-4, liraglutid, liraglutid eller andre GLP-1-mimetika hos pasienter med Parkinsons sykdom eller Alzheimers sykdom. .Første resultater fra kliniske studier viser at de prekliniske resultatene overføres til klinikken.

13|PARKINSONS SYKDOM

En pilotforsøk som testet exendin-4 (exenatid, Byetta, Bydureon) i pasienter med Parkinsons sykdom var blitt utført. Denne kliniske utprøvingen testet exenatid i en åpen studie hos 45 ikke-diabetikere.

Gjennomsnittlig tid siden diagnosen var 10 år, noe som betyr at Parkinsons sykdom allerede hadde utviklet seg. Exendin-4 ble administrert i 12 måneder og pasientene ble testet på nytt 2 måneder etter at studien var stoppet. Legemiddelbehandlede pasienter viste en forbedring på 2,7 poeng på Movement Disorder Society (MDS)-UPDRS testbatteri for motorisk aktivitet, mens kontrollpasienter gikk ned 2,2 poeng.

I tillegg ble pasienter vurdert i Mattis DRS-2 kognitiv testbatteri, ettersom pasienter med Parkinsons sykdom i sent stadium også utvikler kognitive svekkelser. Det var en klar forbedring i eksendin-4-gruppen, mens kontrollgruppen forverret seg raskt (Aviles-Olmos et al., 2013). Etter at forsøket var ferdig, ble pasientene testet igjen 12 måneder senere.

Legemiddelgruppen hadde ikke forverret seg i motoriske ferdighetstester eller kognitiv vurdering siden begynnelsen av forsøket for 24 måneder siden, mens kontrollgruppen hadde forverret seg kontinuerlig som forventet for pasienter med Parkinsons sykdom. Dette viser at exendin-4-effekten ikke var så kortvarig som den er med LDOPA-behandling, men stoppet sykdomsprogresjon, spesielt inkognitive tiltak (Aviles-Olmos et al., 2014).

Pilotstudien inkluderte imidlertid ikke en placebokontrollgruppe, og stilte spørsmål ved gyldigheten av resultatene. Derfor ble det utført en oppfølgingsfase II dobbeltblind, placebokontrollert studie. Disse pasientene hadde ikke progresjon i Parkinsons sykdom og perioden etter diagnosen var rundt 6 år. I MDS-UPDRS del 3 testbatteriet forbedret legemiddelgruppen seg etter 48 uker sammenlignet med placebogruppen.

Tolv uker etter at studien var stoppet, ble pasientene testet på nytt, og forskjellen mellom gruppene var fortsatt statistisk signifikant. Resultatet bekreftet den første pilotstudien. Den viste sykdomsmodifisering ved exendin-4-behandling, ettersom forbedringer fortsatt var synlige selv når stoffet ikke lenger var tilstede i kroppen.

Tester av cerebrospinalvæskeprøver (CSF) viste at stoffet kan komme inn i hjernen og at når folk ble testet på nytt etter at forsøket var ferdig, var det ikke noe stoff igjen i CSF (Athauda et al., 2017). For å undersøke den underliggende virkningsmekanismen ble eksosomer analysert fra blodplasma. Disse eksosomer stammer fra hjernen.

Innholdet i eksosomene viste at medikamentbehandling normaliserte insulinsignalering i nevroner, som forutsagt fra prekliniske studier. Når man analyserte nivåene av den insulinreseptoraktiverte sekundærbudskapskaskaden ved å måle fosforylert IRS-1, Akt og mTOR, ble det vist at insulindesensibilisering ble mye redusert av stoffet (Athauda et al., 2019).

Dette er et bevis på at GLP-1-mimetika kan normalisere insulinsignalering i hjernen og modifisere sykdomsprogresjon. Flere andre kliniske studier pågår for tiden, som tester medikamentene lixisenatid (identifikator for kliniske studier NCT03439943), liraglutid(NCT02953665), liraglutide (NCT2953665), liraglutide (NCT203665) , og den PEGylerte versjonen av exendin-4 (NLY01) hos pasienter med Parkinsons sykdom (NCT04154072).

Ytterligere kliniske studier er under planlegging. Gruppen som testet exendin-4 i en pilotstudie og en fase II-studie vil testexendin-4 i en større fase II-studie, som tester 200 pasienter over 2 år og utvider utvalget av biomarkører som skal måles (NCT04232969). Selskapet Peptron utviklet en ny formulering for administrering av exendin-4 og planlegger en klinisk utprøving som tester produktet deres (NCT04269642).

Studien vil rekruttere 99 pasienter og vil fortsette i 60 uker. Utvalget av forskjellige studier i Parkinsons sykdom viser at strategien med å aktivere GLP-1-reseptoren i hjernen har utviklet seg til et fullverdig forsknings- og legemiddelutviklingsområde.

14|ALZHEIMERS SYKDOM

En pilotstudie som testet effekten av liraglutid var utført hos pasienter med Alzheimers sykdom. Denne dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte studien inkluderte minnetester 18FDG-PET hjerneavbildning og PIB-PET-avbildning for å estimere amyloid plakkbelastning (Egefjordet al., 2012).

Det lave antallet på 38 pasienter i denne studien betydde at studien var understyrket for kognisjonstestene, som krever mye høyere tall for å nå den statistiske kraften for å vise en medikamentell effekt.

I tillegg varte medikamentell behandling bare i 6 måneder, noe som er for kort til at placebokontrollgruppen forverres tilstrekkelig til at en medikamentell effekt på sykdomsprogresjon blir synlig. Det var imidlertid en klar medikamenteffekt i 18FDG-PET hjerneskanning. Mens placebokontrollgruppen viste opptil 20 % redusert18FDG-PET-aktivitet, viste medikamentgruppen et stabilt 18FDG-PET-signal over tid, med noen hjerneregioner som til og med viste høyere signaler.

Dette viser at glukoseutnyttelse og neuronal aktivitet i cortex ikke ble dårligere i medikamentgruppen (Gejl et al., 2016). Dette resultatet er det man kan forvente av et medikament som re-sensibiliserer insulinsignalering i hjernen.

En annen dobbeltblind placebokontrollert pilotstudie som tester liraglutid hos kognitivt svekkede pasienter, viste medikamenteffekt i fMRI hjerneskanninger etter 1 års behandling. Hjerneaktivitet og sammenhengen mellom ulike aktive hjerneområder ble redusert hos placebobehandlede individer, men ikke hos de medikamentbehandlede pasientene, noe som tyder på at stoffet forhindret sykdomsprogresjon (Watson et al., 2019).

En placebokontrollert dobbeltblind fase II klinisk studie har blitt utført som tester liraglutid hos over 200 pasienter med MCI/Alzheimers sykdom i 1 år (ELAD-studie). Den analyserte effektene på kognisjon (ADAScog- og ADASexec-tester), 18FDG-PET-aktivitet, hjernevolumendringer målt ved MR-hjerneskanninger, innholdet av eksosomer som stammer fra hjernen og mikroRNA høstet fra blodplasma (Femminella et al., 2019).

De første resultatene ble publisert på CTAD-konferansen i 2020. Det ble funnet at liraglutid reduserer kognitiv svekkelse i ADASexec-tester (P < 0,001) og at volumet av tinninglappen i hjernen krympet mindre enn i placebogruppen (P < 0,001) og total kortikal grå substans. volumet krympet også mye mindre (P=0,002), noe som indikerer at nevronalt tap har blitt redusert av stoffet.

Andre biokjemiske markørresultater er ikke publisert ennå (Edisonet al., 2020). Resultatet er et proof of concept for bruk av GLP-1mimetika for å behandle Alzheimers sykdom og viser at liraglutid er nevrobeskyttende i hjernen og kan redusere sykdomsprogresjon. I tillegg kunngjorde selskapet Novo Nordisk i desember 2020 at en fase III klinisk Det vil bli utført forsøk på pasienter med Alzheimers sykdom, som tester deres GLP-1 analogsemaglutid i oral formulering (Rybelsus), som for tiden er på markedet for å behandle type 2 diabetes mellitus.

Forsøket vil rekruttere 3700 pasienter og medikamentell behandling vil pågå i 2 år.

15|GLUKOSEAVHENGENDE INSULINOTROPISK POLYPEPTID/GASTRISHINBERENDE POLYPEPTID (GIP)

GIP er 'søster' inkretinhormonet til GLP-1 og deres fysiologiske roller er nært beslektet (se figur 1) (Baggio & Drucker, 2007;Finan et al., 2016). Det er et 42-aminosyrelangt peptidhormon som uttrykkes i en rekke celler, inkludert nevroner (Nyberget al., 2007). GIP-reseptoren er en syv membranomspennende Gprotein-koblet reseptor av glukagon-type-familien som øker cAMP-nivåer når den aktiveres (Park et al., 2013).

GIP-reseptoruttrykk er blitt observert på store nevroner som pyramidale nevroner i cortex og hippocampus, granulatneuroner i dentate gyrus, Purkinje-celler i lillehjernen og basale hjerneområder (Kaplan & Vigna, 1994; Nyberg et al., 2005; Usdinet al. , 1993).16|GIP-ANALOGER ER BESKYTTENDE DYREMODELLER FOR ALZHEIMERS SYKDOM Vi har testet protease-resistente langtidsvirkende GIP-analoger i APP/PS1-musemodellen for Alzheimers sykdom. D-Ala2GIP-beskyttet læring og minne i 12-måned gamle APP/PS1-mus.

Synapsetap ble redusert og synaptisk plastisitet i hippocampus ble beskyttet i elektrofysiologiske studier, mens saltvannsbehandlede mus viste omfattende tap av synapser og svekket synaptisk plastisitet.

Amyloid plakkbelastningen ble også redusert av GIP-analogen. Aktiveringen av mikroglia og astrocytter i den kroniske betennelsesresponsen i hjernen ble redusert ved medikamentell behandling, i likhet med oksidativt stress og DNA-skader (Duffy & Holscher, 2013; Faivre & Holscher, 2013b). Hos 19-måned gamle APP/PS1-mus var D-Ala2GIP fortsatt i stand til å redusere synaptisk tap og betennelse i APP/PS1-mus og til og med i villtypekontrolldyr.

Videre kan stoffet forbedre synaptisk plastisitet i hippocampus til gamle APP/PS1 og villtype mus, noe som tyder på at tapet av synapser kan reverseres av stoffet (Faivre & Holscher, 2013a). I tillegg ble oksidativt stress og DNA-skader også redusert (Duffy & Holscher, 2013).

Direkte infusjon av naturlig GIP i hjernen ble funnet å være effektiv for å forhindre hukommelsessvikt indusert av i.cv-injeksjon av amyloid (Figueiredo et al., 2010). Disse og andre resultater viser at GIP-reseptoragonister har lignende beskyttende egenskaper som GLP-1-reseptoragonister, og at forbedring av GIP-signalering i hjernen også kan være beskyttende mot Alzheimers sykdom (Ji, Xue, Li, et al., 2016).

17|GIP-ANALOGER VISER EUROBESKYTTENDE EFFEKTER I DYREMODELLER AV PARKINSONS SYKDOM

Fordi GLP-1 og GIP-analoger viste gode effekter i Alzheimers sykdomsmodeller og GLP-1-reseptoragonister også viste beskyttende effekter ved Parkinsons sykdom, testet vi langtidsvirkende GIPanaloger i dyremodeller av Parkinsons sykdom.

D-Ala2-GIP-gluPAL viste gode nevrobeskyttende effekter i MPTP-musemodellen for Parkinsons sykdom. Motorisk koordinasjon og grepsstyrke ble normalisert av stoffet, i likhet med tyrosinhydroksylaseuttrykk indopaminneuroner i SN. Synapsetall ble også beskyttet mot MPTP-toksisitet. MPTP-behandling induserte en kronisk betennelsesrespons aktivert mikroglia og astrocytter og økte nivåer av pro-inflammatoriske cytokiner i hjernen.

Medikamentell behandling reduserte betennelsesresponsen og normaliserte cAMP/PKA/CREB second messenger-signalering i SN, noe som indikerer at vekstfaktorsignalering hadde blitt gjenopprettet (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016). Etter kronisk MPTP-behandling var en modell av Parkinsons sykdom som anses å være mer realistisk, D-Ala2-GIP-glu-PAL, i stand til å forbedre motorisk aktivitet, beskytte dopaminnevroner og i tillegg redusere de økte synukleinnivåene i hjerne.

MPTP-behandling fører til mye økt ekspresjon av dette proteinet. Videre reduserte medikamentell behandling den kroniske betennelsesresponsen i hjernen, senket oksidativt stress og lipidperoksidasjon og økte nivåene av BDNF (Li et al., 2017). BDNF kan beskytte synapser i en rekke nevrodegenerative lidelser (Allen et al., 2013; Blurton-Jones et al., 2009; Nagahara & Tuszynski, 2011).

Andre forskningsgrupper fant svært like effekter av D-Ala2-GIP i denne musemodellen av Parkinsons sykdom. Igjen ble motorisk aktivitet og dopaminnevroner beskyttet mot MPTP-toksisitet. Medikamenteffekten ble blokkert av GIP-reseptor partiell antagonist (Pro3)GIP. D-Ala2GIP reduserte dessuten nivåene av oksidativt stress i hjernen.

D-Ala2-GIP var i stand til å normalisere opaminnivåer i striatum (Verma et al., 2017). En annen dyremodell for Parkinsons sykdom er 6-OHDA-lesjonsrottemodellen. Kontinuerlig infusjon av GIP med en osmotisk minipumpe reduserte 6-OHDA-toksisiteten og motoriske svekkelser ble brakt tilbake til normale nivåer (Yu et al., 2018). Disse funnene viser at GIP har lignende nevrobeskyttende egenskaper som GLP-1 og er et lovende forskningsområde for utvikling av nye behandlinger for Parkinsons sykdom (Ji, Xue, Li, et al., 2016; Verma et al., 2018; Zhang & Holscher, 2020).

18|ROMAN DUAL GLP-1/GIP-RESEPTORAGONISTER SOM KAN KRYSE BLOD-HJERNE-BARRIEREN

Siden GIP og GLP-1 begge har beskyttende effekter og fungerer sammen på et cellesignalnivå og fysiologiske nivåer på en synergistisk måte, har nye GLP-1- og GIP-reseptoragonister blitt utviklet som medikamentell behandling for type 2-diabetes mellitus (Finan et al., 2013). GIP- og GLP-1-reseptorer uttrykkes på de samme cellene og, når de er aktivert, kan de danne reseptordimerer som viser forbedret second messenger-signalering eller til og med aktivere forskjellige andre messenger-kaskader (se figur 1) (Finan et al., 2016; Wellman & Abizaid, 2015).

Studier på dyr med type 2 diabetes mellitus har vist en ekstra fordel med GIP-analoger når de legges til GLP-1-analoger for å kontrollere blodsukkernivået (Gault et al., 2011). Flere nye doble agonister har blitt testet i kliniske studier hos pasienter med type 2 diabetes mellitus, og noen viser bedre effekter sammenlignet med enkle GLP-1-reseptoragonister (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017, 2018).

Vi har tidligere testet fem forskjellige GLP-1/GIP doble agonister som vi har kalt DA1–DA5 (Hölscher, 2018, 2020a). DA1-JC (NNC0090-2746) er adual agonist som har blitt acetylert med en C16-fettsyre for å øke den biologiske halveringstiden i blodet (Finan et al., 2013; Frias et al., 2017 ).

DA2 er det samme peptidet som har blitt PEGylert med en 40-kDa PEGylering lagt til for å øke den biologiske halveringstiden (Finan et al., 2013). DA3-CH er et peptid uten noen modifikasjoner (Panagaki et al., 2018). I tillegg har vi utviklet to doble agonistpeptider med en CPP-modifikasjon for å forbedre blod-hjernebarriere (BBB) ​​penetrasjon (DA4-JC og DA5-CH)(Hölscher, 2018, 2020a).

19|VIKTIGHETEN AV BBB-BEHANDLER CNS-SYKDOMMER

De nevrobeskyttende effektene av disse peptidmedikamentene korrelerer direkte med deres evne til å krysse BBB. Grunnlaget for den nevrobeskyttende aktiviteten til disse legemidlene er at de aktiverer GLP-1- og GIP-reseptorer på nevroner og glia i CNS. Vi testet evnen til disse stoffene til å krysse BBB ved å bruke fluorescerende-merkede peptider i gnagere.

Når man sammenligner alle de fem doble agonistene, var DA4-JC og DA5-CH de mest effektive, etterfulgt av DA3-CH, DA1-JC og DA2, den PEGylerte versjonen , krysset nesten ikke BBB i det hele tatt. Lipiderte peptider som liraglutid og DA1-JC viste lavere penetrasjon, mens exendin-4 viste bedre BBB-penetrering som var på nivået av DA3-CH, det umodifiserte dualagonistpeptidet (Li et al., 2020; Zhang et al., 2020).

En fersk studie som testet 125I radiomerkede peptider bekreftet disse resultatene og viste at lipiderte peptider som liraglutid, liraglutid og DA1-JC bare krysset BBB i begrensede mengder, akkurat som det PEGylerte DA2-peptidet. DA3-CH viste bedre BBB-penetrasjon, men DA4-JC med en poly-Lys-modifikasjon krysset BBB på det høyeste nivået (Salameh et al., 2020).

Legemidlers evne til å beskytte mus mot effekten av MPTP var direkte korrelert med deres evne til å krysse BBB. I en direkte sammenligning var DA4-JCog DA5-CH overlegne DA3-CH og DA1-JC, som i sin tur var overlegne liraglutid (Feng et al., 2018; Zhanget al., 2020). Dessverre er det få studier som måler nivåer av slike stoffer i CSF hos mennesker for å estimere BBB-penetrasjoner.

I fase II-studien av Bydureon (exendin-4), viste CSF-analyse at stoffet lett kommer inn i hjernen (Athauda et al., 2017), noe som bekrefter gnagerstudiene. I en studie som målte liraglutidnivåer i CSF av diabetespasienter, ble det kun funnet lave nivåer, noe som samsvarer med funnene i gnagerstudier (Christensen et al., 2015). Flere studier vil være nødvendig for å være i stand til å komme med sikre utsagn om hvor mye peptidmedikamenter kan krysse BBB.

For more information:1950477648nn@gmail.com